Chromeron. Retinolia sitova proteiini RBP , TTR, amyloidogeenisyys

Hakusana, 6 vastausta, PubMed haku 5.5. 2016

1. Vuodelta   2013

Transthyretin suppresses the toxicity of oligomers formed by misfolded proteins in vitro.

Cascella R, Conti S, Mannini B, Li X, Buxbaum JN, Tiribilli B, Chiti F, Cecchi C.

Biochim Biophys Acta. 2013 Dec;1832(12):2302-14. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.09.011. Epub 2013 Sep 25.

Suomennosta: "Transtyretiini vaimentaa proteiinien väärinlaskostumalla muodostuneitten   oligomeerien myrkyllisyyttä koeputkessa "

Vaikka ihmisen transthyretiini (h-TTR)   liittyy systeemiseen amyloidoosiin, on havaittu myös antiamyloidogeenistä vaikutusta, joka estää Abeta-oligomeerimuodostusta koeputkessa ja eläinmallissa. Tämä tutkimus selvittää kolmea eri TTR-tyyppiä, ihmisen  tetrameeriä h-TTR, hiiren tetrameeriä mTTR ja ihmisen  proteiinista  tehtyä monomeeria M-TTR   ja niiden vaimentavaa vaikutusta oligomeeritoksisuuteen kahta amyloidogeenista peptidiä/proteiinia vastaan ( HypF-N ja Abeta42). Hiiren mTTR oli stabiilein molekyyli, h-TTR voi dissosioitua osittain laskostumattomiksi monomeereiksi ja M-TTR pysyi monomeeritilassa. 

Toksisten peptidien esimuotoja inkuboitiin tutkittujen TTR- lajien kanssa ja lisättiin sitten viljelyalustaan. 
h-TTR ja vielä enemmän M-TTR suojasi ihmisen neuroblastoma- soluja ja rotan primäärejä neuroneita   oligomeerien aiheuttamalta toksisuudelta, kun taas mTTR ei omannut mitään suojavaikutusta. 

 ...Havaittiin oligomeerien tiivis sitoutuma h-TTR- ja erityisesti M-TTR- proteiiniin. Lisäksi muodostui laaja koostuma oligomeerejä M-TTR- läsnolosta  ja vähemmän h-TTR läsnäolosta. 

Yhteenvetona TTR ( transthyretiini) omaa geneeristä kykyä neutralisoida tehokkaasti sitä oligomeeritoksisuuta, mitä tulee väärin laskostuneista proteiineista  ja paljastuu, että sellaista neutralisoitumista tapahtuu kautta transtyretiinivälitteisen proteiinioligomeerien kokoamisen   laajemmiksi lajeiksi ja se tehokkuus korreloi käänteisesti TTR-tetrameerien stabiliteettiin.

• Abstract.  Although human transthyretin (TTR) is associated with systemic amyloidoses, an anti-amyloidogenic effect that prevents Aβ fibril formation in vitro and in animal models has been observed.  Here we studied the ability of three different types of TTR, namely human tetramers (hTTR), mouse tetramers (muTTR) and an engineered monomer of the human protein (M-TTR), to suppress the toxicity of oligomers formed by two different amyloidogenic peptides/proteins (HypF-N and Aβ42). muTTR is the most stable homotetramer, hTTR can dissociate into partially unfolded monomers, whereas M-TTR maintains a monomeric state. Preformed toxic HypF-N and Aβ42 oligomers were incubated in the presence of each TTR then added to cell culture media. hTTR, and to a greater extent M-TTR, were found to protect human neuroblastoma cells and rat primary neurons against oligomer-induced toxicity, whereas muTTR had no protective effect. --     Moreover, atomic force microscopy (AFM), light scattering and turbidimetry analyses indicated that larger assemblies of oligomers are formed in the presence of M-TTR and, to a lesser extent, with hTTR. Overall, the data suggest a generic capacity of TTR to efficiently neutralize the toxicity of oligomers formed by misfolded proteins and reveal that such neutralization occurs through a mechanism of TTR-mediated assembly of protein oligomers into larger species, with an efficiency that correlates inversely with TTR tetramer stability.  KEYWORDS: 

 AD; Alzheimer's disease  
Aβ, amyloid-beta peptide;
DTT dithiothreitol; 
HypF-N, N-terminal domain of the HypF protein from Escherichia coli;
FAC  familial amyloid cardiomyopathy; 
NBM, neurobasal medium; 
PSD-95,  postsynaptic density protein 95; 
RBP,  retinol binding protein charged with retinol; 
SSA, senile systemic amyloidosis; 
ThT thioflavin T; 
T4  thyroxine;
TTR,  transthyretin
TTR protective effect
TTR-mediated oligomer clustering

Similar articles
 

2. Vuodelta  2009 

• [Transthyretin: it's miracle function and pathogenesis].
  Ando Y.Rinsho Byori. 2009 Mar;57(3):228-35. Review. Japanese. Similar articles

Suomennosta  "Transtyretiinin ihmevaikutus ja patogeneesi".

Transtyretiinin nimi kertoo sen tehtävän. Se sitoutuu retinolia sitovaan proteiiniin (RBP) ja tyroksiiniin (T4).  Sen seerumipitoisuus on 20 - 40 mg/dl. ja TTR muodostaa tetrameerejä.  Plasmapuoliintumisaika tälle proteiinille on 1.9 päivää. Transtyretiiniä syntetisoituu maksassa, verkkokalvossa (retina), haimassa (pancreas) ja suonikalvopunoksessa (plexus chorioideus). Aivoselkäydinnesteessä se on toiseksi runsain proteiini ja sitä pidetään tärkeänä Alzheimerin taudin patogeneesissä, depressiossa ja lyijymyrkytyksessä. Lisäksi  transtyretiini (TTR) on runsaasti tryptofaani-aminohappoa sisältävä proteiini ja sitä käytetään myös ravitsemustilan arvioimisproteiinina, Se toimii kuten anti-akuuttifaasiproteiini. Sen pitoisuus laskee tulehduksen aikana ja bakteeri-infektiossa.
Koska TTR on vahvasti amyloidogeeninen proteiini rakenteensa  sisältämien  runsaiden beetatuppien takia, siitä tulee myös edeltäjäproteiinia perinnöllisessä amyloidoottisessa polyneuropatiassa (FAP), 
Lisäksi TTR omaa tärkeää osaa erilaisissa keskushermoston häiriötiloissa, diabetes mellituksessa ja rasva-aineenvaihdunnassa. 

• AbstractTransthyretin (TTR) was previously called prealbumin because the band it formed on agarose gel electrophoresis at pH 8.6 was at the prealbumin position. However, it has been well documented that TTR of rodents does not show a prealbumin position on electrophoresis. Now, its name describes its function, binding to retinol binding protein (RBP) and T4. The serum concentration of the protein is 20-40 mg/dl, and TTR forms a tetramer. The plasma half life of the protein is 1.9 days.

   TTR is synthesized by the liver, retina, pancreas, and choroid plexus. In cerebro-spinal fluid (CSF), it is the second most abundant protein, and is considered as an important protein in the pathogenesis of Alzheimer's disease, depression, and lead intoxication.

   In addition, TTR is a tryptophan-rich protein, it is used as one of the nutrition assessment proteins, it acts as an anti acute phase protein, and its plasma concentration decreases during inflammation and bacterial infection. 

  Since TTR is a highly amyloidogenic protein because it contains a beta-sheet structure, it becomes a precursor protein in familial amyloidotic polyneuropathy(FAP). Moreover, TTR plays important roles in various CNS disorders, diabetes melitus, and lipid metabolism.

3. Vuodelta 2008.

• Both plasma retinol-binding protein and haptoglobin precursor allele 1 in CSF: candidate biomarkers for the progression of normal to mild cognitive impairment to Alzheimer's disease.Jung SM, Lee K, Lee JW, Namkoong H, Kim HK, Kim S, Na HR, Ha SA, Kim JR, Ko J, Kim JW.Neurosci Lett. 2008 May 9;436(2):153-7. doi: 10.1016/j.neulet.2008.03.010. Epub 2008 Mar 18. Similar articles

Suomennosta: 
 Kognition progredioituminen lievään muistihäiriöön tai Alzheimerin tautiin on saanut biomerkitsijäehdokkaaksi sekä plasman  retinolia sitovan proteiinin (RBP) että haptoglobiinin edeltäjämolekyylin alleeli-1:n.
 Tutkijat havaitsivat, että on  asteittainen retinolia sitovan proteiinin (RBP) ja haptoglobiinin edeltäjän alleeli 1:n vähentyminen tai puuttuminen  aivoselkäydinnesteestä lievässä kognitiivisessä vajeessa (MCI) ja Alzheimerin taudissa  (AD) verrattuna terveisiin samanikäisiin. Iän suhteen valituissa kontrollipareissa ilmeni hyvin runsas pitoisuus näitä mainittuja proteiineja  RBP ja haptoglobiinin edeltäjän alleeli-1:tä, 
mutta pinvastoin lievässä kognitiivisessa vajeessa ne olivat  kovasti laskeneet ja  niiden ilmenemä oli AD- ryhmissä heikko tai puuttuva ja korreloi taudin vakavuuteen ja progressioon (pahenemiseen).   
Nämä löydöt viittaavat siihen,  että aivoselkäydinnesteen  (likvor, CSF) retinolia sitovan proteiini (RBP) ja haptoglobiinin edeltäjä alleeli-1   voivat olla kandidaattimerkitsijöitä pahenemisesta, kun   lievä kognitiivinen  vaje etenee   kohti Alzheimerin tautia. 

• Abstract  Cerebrospinal fluid (CSF) may be of valuable for exploring protein markers for the diagnosis of Alzheimer's disease (AD). The prospect of early detection and treatment, to slow progression, holds hope for aging populations with increased average lifespan. The aim of the present study was to investigate candidate CSF biological markers in patients with mild cognitive impairment (MCI) and AD and compare them with age-matched normal control subjects. In this report, we applied proteomics approaches to analyze 60 CSF samples derived from patients with neurodegenerative diseases such as MCI and AD. We classified patients by three groups: normal controls without cognitive dysfunction, MCI and AD. The AD group was subdivided into three groups by clinical severity according to clinical dementia rating (CDR), a well known clinical scale for dementia.We demonstrated a gradual decrease or absent of plasma retinol-binding protein (RBP) and haptoglobin precursor allele 1 in CSF from patients with MCI and AD compared to the age-matched normal subjects. Moreover, expression levels of both RBP and haptoglobin precursor allele 1 were observed to be very high in age-matched normal subjects. 

  In contrast, the RBP and haptoglobin precursor allele 1 were much decreased in the MCI group; those expressions were more weak or absent in AD group, and correlated with disease severity and progression. These findings suggest that the CSF levels of both RBP and haptoglobin precursor allele 1 may be candidate biomarkers for the progression of normal to MCI to AD.

4.Vuodelta 2006

• Retinoid receptors, transporters, and metabolizers as therapeutic targets in late onset Alzheimer disease. Goodman AB. J Cell Physiol. 2006 Dec;209(3):598-603. Review. Similar articles

Suomennosta:   Myöhään alkavassa Alzheimerin taudissa (LOAD)  terapeuttiseksi  kohteeksi  retinoidireseptorit, retinoidin kuljettajat ja metaboloitsijat.   A-vitamiini (retinoidi) on aivojen vaatima vitamiini, joka tekee mahdolliseksi kognition, oppimisen ja muistin. Kun  aivojen retinoidien pitoisuus vähenee normaalistikin   iän lisääntyessä, retinoidien puute on suurempaa niillä, joilla alkaa myöhäisiän Alzheimerin tauti (LOAD).
Tässä työssä (2006)  tehdään katsausta  siihen asti ilmenneistä näytöistä, jotka puoltavat  näitä selontekoja ja esittää edelleen seuraavaa : Ne geenit, jotka ovat välttämättömiä retinoidien synteesissä, kuljetuksessa ikääntyvään aivoon ja ikääntyvän aivon toiminnassa,  ovat soveltuvia kohteita  LOAD-tyyppisen Alzheimerin taudin hoitoon. 
Nämä geenit pyrkivät klusteroitumaan niiden geenien kanssa, joita on jo ehdotettu LOAD-kandidaateiksi, niitä löytyy LOAD - linkkiytyneissä kromosomialueissa ja ne viittaisivat yleiskoordinoidun säädön mahdollisuuteen. Tällaista ilmiötä sanotaan kromeroniksi, CHROMERON ja se on analoginen operonimekanismille (OPERON), joka havaitaan prokaryosyyteissä. 
Mitkä olisivat ehdotetut hoitokohteet?

• Retiinihappoa (RA, retinoic acid) inaktivoivat entsyymit (CYP26),  
•  retinolia sitovat ja kuljettavat proteiinit, 
• retinolia kuljettava proteiini (RBP)4 ja
•  Transtyretiini (TTR)  ja
•  retinoidireseptorit. 

TTR on LOAD-kohdemolekyylinä jo aktiivina tutkimuskohteena. Jo aiemmin on ehdotettu kohteiksi retinoidireseptoreja ja retinoidia inaktivoivaa entsyymiä. 
Tämä on ensimmäinen raportti siitä, että RBP4 on suotuisa LOAD- hoitokohde. RBP4 on koholla  2-tyypin diabeteksessa ja liikalihavuudessa, tiloissa, jotka  ovat assosioituneet LOAD:n kohonneeseen riskiin. 
Tutkijat kertoivat hiirikokeistaan, että fenretinidi, eräs uusi synteettinen  retiinihapon (RA) analogi alensi glukoosi-intolerantilla obeesilla hiirellä RBP4-pitoisuutta.  On mahdollista käyttää fenretinidiä joko LOAD- terapiaan liitetttynä tai sitä itseään,  jos on määritettävä  varhaispreventiostrategioita. 

• Abstract  Vitamin A (retinoid) is required in the adult brain to enable cognition, learning, and memory. While brain levels of retinoid diminish over the course of normal ageing, retinoid deficit is greater in late onset Alzheimer disease (LOAD) brains than in normal-aged controls. This paper reviews recent evidence supporting these statements and further suggests that genes necessary for the synthesis, transport and function of retinoid to and within the ageing brain are appropriate targets for treatment of LOAD. These genes tend to be clustered with genes that have been proposed as candidates in LOAD, are found at chromosomal regions linked to LOAD, and suggest the possibility of an overall coordinated regulation. This phenomenon is termed Chromeron and is analogous to the operon mechanism observed in prokaryotes. Suggested treatment targets are the retinoic-acid inactivating enzymes (CYP26)s, the retinol binding and transport proteins, retinol-binding protein (RBP)4 and transthyretin (TTR), and the retinoid receptors.

•  TTR (transthyretin)  as a LOAD target is the subject of active investigation. 
• The retinoid receptors and the retinoid-inactivating enzymes have previously been proposed as targets.  
•  This is the first report to suggest that RBP4 is an amenable treatment target in LOAD. RBP4 is elevated in type-2 diabetes and obesity, conditions associated with increased risk for LOAD.  Fenretinide, a novel synthetic retinoic acid (RA) analog lowers RBP4 in glucose intolerant obese mice. The feasibility of using fenretinide either as an adjunct to present LOAD therapies, or on its own as an early prevention strategy should be determined. (c) 2006 Wiley-Liss, Inc.

5. Vuodelta 2005

• [Immunological and serological laboratory tests: transthyretin].
   Ando Y. Rinsho Byori. 2005 Jun;53(6):554-7. Review. Japanese. Similar articles

Suomennos: 
Transtyretiinin (TTR)  immunologisista ja serologisista laboratoriotesteistä  
Transtyretiinirakenteessa on runsasti beetatuppeja. TTR puoliintumisaika plasmassa on 1.9 päivää.  Se  käyttäytyy  tetrameerinä ja sitoo plasman  RBP  eli retinolia sitovaa proteiinia  ja  tyroksiinia (T4).koska TTR on tryptofaania (w), (ravinnon laadun kriittistä essentielliä aminohappoa) runsaasti sitova proteiini, sitä voi käyttää ravitsemuksen laadun kontrollina  ravitsemusterapeuttisesti. 
Kuitenkin TTR on myös anti-akuuttivaiheen proteiini ja sen pitoisuuteen vaikuttaa moni tekijä kuten tulehdus ja infektio.
(Mutatoituneet TTR- muodot  aiheuttavat  kehoon  vaikeita  rakenteellisia  elinkonsistenssiongelmia, johon  on vuosien varrella koetettu löytää  hoitavaa keinoa).  Näsitä TTR-mutaatioista syntyy edeltäjäproteiineja, joista aiheutuu tauteja, mm. FAP- ryhmän tauti). 

TTR mutaatiosta aiheutuu  edeltäjäproteiini perinnölliseen amyloidoottiseen  polyneuropatiaan (FAP).  Koska plasman TTR syntetisoituu lähinnä maksassa, on tehty maksansiirtojakin FAP-terapiassa.
TTR omaa tärkeää osuutta erilaisissa keskushermoston häiriöissä kuten AD, depressio ja lyijymyrkytys. Näiden häiriöiden patogeneesin selvittelyssä on olennaisen tärkeää pystyä mittaamaan tarkasti TTR sekä plasmasta että seerumista. 
Päivitys:   Katso tieto  22.11. 2018  lääkärilehdestä  Ny behandling av amyloidos-Skelleftesjukan; tafamidis)
 http://lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Nya-ron/2018/11/Ny-behandling-av-Skelleftesjukan/
https://link.springer.com/article/10.1007/s40120-015-0031-3

• Abstract Transthyretin (TTR) is a beta-sheet rich protein whose plasma half life is 1.9 days. It behaves as a tetramer and binds to retinol binding protein (RBP) and thyroxin in plasma. Since TTR is a tryptophan-rich-protein, the protein is used as a useful marker protein for nutrition supporting team (NST). However, TTR is also an anti-acute phase protein, and the concentration is influenced by various conditions, such as inflammation and infection, Mutated forms of TTR are the precursor protein of familial amyloidotic polyneuropathy (FAP). Since plasma TTR is predominantly synthesized by the liver, liver transplantation has been performed as an effective therapy for FAP. 
•  Recent research revealed that TTR plays important roles in various central nervous system disorders, such as Alzheimer disease, depression, and lead intoxication. To elucidate the pathogenesis of those disorders, an accurate me surement of TTR concentrations in plasma and cerebrospinal fluids is of vital importance.

6. Vuodelta 1998 

• Total serum homocysteine in senile dementia of Alzheimer type.McCaddon A, Davies G, Hudson P, Tandy S, Cattell H.
  • Int J Geriatr Psychiatry. 1998 Apr;13(4):235-9. Similar articles

Suomennosta :  Seerumin kokonaishomokysteiinit (tHcy) Alzheimerin tyyppissä  seniilidementiassa (SDAT)
Seniilidementiatyyppisessä AD.ssa (SDAT)   on päähypoteesin mukaan useammin  hieman  alempia B12- vitamiinipitoisuuksia kuin terveillä iäkkäillä ja tämä saatettaneen havaita kohonneista seerumin kokonaishomokysteiinipitoisuuksista (tHcy). Apuhypoteesina oli, että sellaiset vajeet olisivat "ravitsemuksellisesti riippumattomia" määritettynä  retinolia sitovasta proteiinista (RBP)  Tässä tutkijat tekevät prospektiivisen tapaus-kontrollitutkimuksen Walesin psykogeriatrisilta ja  kognitioltaan terveistä potilaista.
Tuloksista: SDAT-potilailla oli hyvin merkitsevästi kohonneet tHcy pitoisuudet verrattuna terveisiin. Totaali Hcy ja totaali seerumin kobalamiini osoittivat  keskenään korreloivia vaikutuksia kognitiiviseen asteikkoon.  RBP ei osoittanut eroja ryhmissä. 
Makrosytoosia ei kuitenkaan esiintynyt ja neutrofiilien hypersegmentaatio oli epätavallista hyperhomocysteinemia-potilailla.   ( Oma kommentti: Tämä tarkoittaa: Pelkkä verenkuva ei  heijasta riittävästi  tilannetta hermokudoksen puolella näin  vähäisesti  alentuneessa  B12-pitoisuudessa! Toisaalta RBP voi olla bias-merkitsijä ravitsemuksesta, koska sekin muuttuu kognitiivisissa muutoksissa myöhemmin tehdyissä havainnoissa ). 

  Yhteenveto:  SDAT- potilaat omaavat  merkitsevästi kohonneet totaalit homokysteiiniarvot (tHcy). Tämä on riippumaton RBP:n avulla määritetystä ravitsemuksellisesta statuksesta. "Klassiset" hematologiset kobalamiini- tai foolihapon puutteen muutokset ovat huonoja tHcy- ennusteita . Poikkeava kobalamiinin jakautuma kudoksiin näyttää osaltaan  vaikuttavan SDAT-kognitiiviseen huononemaan. Muiden tHcy-determinanttien suhteelliset osuudet vaativat jatkotutkimuksia. 

• Abstract. OBJECTIVE: The main hypothesis was that subtle vitamin B12 deficiencies occur more commonly in senile dementia of Alzheimer type (SDAT) that in healthy elderly individuals, and may be revealed by elevated total serum homocysteine (tHcy). A subsidiary hypothesis was that such deficiencies would be nutritionally independent as determined by retinol binding protein (RBP). DESIGN:A prospective case-controlled survey. SETTING:A Welsh urban psychogeriatric assessment centre and local general practice. PATIENTS: Thirty patients, aged 65 or over, seen consecutively in 1994 with features compatible with DSM-III-R criteria for primary degenerative dementia of Alzheimer type and 30 cognitively intact age-matched control subjects.MEASURES:Diagnosis was assessed using the CAMDEX. Cognitive scores were evaluated with the CAMCOG scale for patients and MMSE scores for control subjects. THcy was measured using high performance liquid chromatography (HPLC), and RBP assayed by a radial immuno -diffusion method.  RESULTS:Patients had a highly significant elevation of tHcy compared with control.  Multiple regression highlighted the interrelated effects of tHcy and total serum cobalamin on cognitive scores. RBP did not differ between groups. Macrocytosis was absent, and neutrophil hypersegmentation uncommon, in hyperhomocysteinaemic patients. CONCLUSIONS:SDAT patients have significantly elevated tHcy. This is independent of RBP determined nutritional status. 'Classical' haematological changes of cobalamin or folate deficiency are poor predictors of tHcy in these patients. Aberrant cobalamin tissue delivery appears to contribute to SDAT cognitive decline. Relative contributions of other tHcy determinants require further investigation.

(Käännöksiä 5.5. 2016 liittyneenä  NNR2012 A-vitamiini-käännöksiin  yhteydessä heränneeseen kysymykseen ravintoblogissa)
Päivitystä 22.11. 2018, koska  transtyretiinimutaation hoitoon on löytynyt lääkettä  tafamidis, joka stabiloisi TTR  tetrameeria ja funktiota (FAP taudissa, Skelleften tauti jota ilmenee  P-Ruotsissa ja  ruotsinsuomalaisissa  sukujuurissa Suomessa).  

Tässä on sellainen chromeron- ryhmä geenejä ja proteiineja. 

Päivitys 22.11. 2018