Locus coerulaeus, noradrenergiset neuronit, somatostatiini/ SSTR2 signalointi

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25676386

Acta Neuropathol. 2015 Apr;129(4):541-63. doi: 10.1007/s00401-015-1394-3. Epub 2015 Feb 13.

Critical role of somatostatin receptor 2 in the vulnerability of the central noradrenergic system: new aspects on Alzheimer's disease.Ádori C¹, Glück L, Barde S, Yoshitake T, Kovacs GG, Mulder J, Maglóczky Z, Havas L, Bölcskei K, Mitsios N, Uhlén M, Szolcsányi J, Kehr J, Rönnbäck A, Schwartz T, Rehfeld JF, Harkany T, Palkovits M, Schulz S, Hökfelt T Abstract

 Aivojen noradrenergisen sinisen täplän degeneroituminen  ( locus coerulaeus degeneraatio)  assosioituu

Alzheimerin tautiin ja muihin  iän mukana tuleviin neurodegeneraatioihin  ja se on mahdollinen esiinliipaisija  mielialan ja muistin dysfunktiolle.  Sinitäplän noradrenergisissä neuroneissa on erityisen paljon somatostatiinin  sitoutumiskohtia. Tämä on sikäli huomioonpantava seikka, koska neurodegeneratiivisissa patologioissa on kortikaalisen ja hypotalamisen somatostatiinin pitoisuus alentunut. Kuitenkin mahdollinen somatostatiinisignaalivajeen merkitys noradrenergisten ratojen ylläpidolle on vielä tuntematon. 

• Alzheimer's disease and other age-related neurodegenerative disorders are associated with deterioration of the noradrenergic locus coeruleus (LC), a probable trigger for mood and memory dysfunction. LC noradrenergic neurons exhibit particularly high levels of somatostatin binding sites. This is noteworthy since cortical and hypothalamic somatostatin content is reduced in neurodegenerative pathologies. Yet a possible role of a somatostatin signal deficit in the maintenance of noradrenergic projections remains unknown. 

 Tässä tutkimuksessa oli Alzheimeraivo- kohortti ja kontrollina oli geneettinen  malli SSTRvaje-aivoja  jotta voidaan   määritellä syy-yhteys  toimimattoman  somatostatiinisignaloinnin  ja noradrenergisen neurodegeneraation välillä

• Here, we deployed tissue microarrays, immunohistochemistry, quantitative morphometry and mRNA profiling in a cohort of Alzheimer's and age-matched control brains in combination with genetic models of somatostatin receptor deficiency to establish causality between defunct somatostatin signalling and noradrenergic neurodegeneration. 

Alzheimerin taudissa todettiin merkitsevästi vähentynyt somatostatiiniproteiinin ilmeneminen temporaalisessa kuorikerroksessa ja poikkeava  tyrosiinihydroxylaasi-immunoreaktiivisten  afferenttien säikeiten klusteroituminen ja esiintyöntyminen.  Sinisessä täplässä oli runsaasti ilmentyvää SSTR2 mRNA.ta,  ja sen pitoisuus väheni merkitsevästi siinä  prosessissa,  joka edelsi  vakavaa AD- patologiaa. SSTR2- transkriptien katoama sinitäplän neuroneista  vaikutti selektiiviseltä, koska tyrosiinihydroxylaasi-, dopamiini-beta-hydroxylaasi- galaniini tai galaniinireseptori3 -mRNA:t  pysyivät  muuttumattomina.

• In Alzheimer's disease, we found significantly reduced somatostatin protein expression in the temporal cortex, with aberrant clustering and bulging of tyrosine hydroxylase-immunoreactive afferents.  As such, somatostatin receptor 2 (SSTR2) mRNA was highly expressed in the human LC, with its levels significantly decreasing from Braak stages III/IV and onwards, i.e., a process preceding advanced Alzheimer's pathology. The loss of SSTR2 transcripts in the LC neurons appeared selective, since tyrosine hydroxylase, dopamine β-hydroxylase, galanin or galanin receptor 3 mRNAs remained unchanged. 

Tiedemiehillä oli sitten  hiirimalli , sstr (-/-) , (ei  vastaavav SSTR2  hiirireseptoria) 
Hiirityyppi  Sstr2(-/-) oli näiden patologisten muutosten mallina.  Niissä osoitettiin selektiivinen, globaalinen ja progressiivinen degeneraatio sentraalisissa noradrenergisissä hermorataprojektioissa. Kuitenkin sinisen täplän neuroniperikaryonit olivat intakteja myöhäiseen aikuisuuteen  Sstr(-/-) hiirillä.  Päinvastoin  ylemmän  kervikaaliganglion  noradrenergisistä neuroneista  puuttui SSR2 ja kuten odotettua  sympaatinen hermotus pään alueella ei osoitanut mitään merkkejä degeneraatiosta.

• We modeled these pathogenic changes in Sstr2(-/-) mice and, unlike in Sstr1(-/-) or Sstr4(-/-) genotypes, they showed selective, global and progressive degeneration of their central noradrenergic projections. However, neuronal perikarya in the LC were found intact until late adulthood (<8 and="" any="" as="" cervical="" contrast="" degeneration.="" did="" expected="" ganglion="" head="" i="" in="" innervation="" lacked="" mice.="" months="" nbsp="" neurons="" noradrenergic="" not="" of="" region="" show="" signs="" sstr2="" superior="" sympathetic="" the="">

Tulokset viittaavat siihen, että SSTR2-välitteinen signalointi on  olennainen, kokonaisuuteen kuuluva, keskeisten noradrenergisten hermoratojen ylläpidossa systeemisellä tasolla  ja varhainen  somatostatiinireseptori 2 (SSTR2)- funktion menetys   saattaa olla assosioitunut  noradrenergisen järjestelmän  selektiiviseen vaurioitumisaltiuteen Alzheimerin taudissa.

• Our results indicate that SSTR2-mediated signaling is integral to the maintenance of central noradrenergic projections at the system level, and that early loss of somatostatin receptor 2 function may be associated with the selective vulnerability of the noradrenergic system in Alzheimer's disease.