Leta i den här bloggen

tisdag 10 juli 2018

Vahvin excitotoksiini hermostossa on kinolinaatti

kinolinaatti (quinolinate) kuuluu tryptofaanin metaboliseen akrttaan. tryptofaani on  vain ravinnosta saatava aminohappo. Luonnollsiesti katabolia voi vapauttaa kehossa  tryptofaaneja rakenteista.
Normaalisti kinolinaatti  voi dekarboksyloitua tärkeäksi nikotiinihapoksi, josta keho valmistaa koentsyymejä NAD+, NADP .
olin tässä katsomassa NAD+  syntyteitä, lukiessani fundamentaalista sirtuiini-etikkahappo  pistettä  solussa.
Siinä muodostuu  syklisesi  PRPP  phosphoribosyylipyrofosfaattia joka sitten uudestaan rakentuu NAD+ molekyyliin. 
Forsforibosyylitransferaaseja on 3 eri entsyymiä. Yksi  (NaPRT) käyttää valmista  nikotiinihappoa  (Na)  jota on dietääristi muodostunut  ja toinen  käyttää nikotiinihappoamidimuotoa NAM,  (NAMPRT)  ja yksi käyttää kinolinaattimuotoa. QPRT, (QPRTase).
Koska tästä kinolinaatti- kohdasta on pahaa mainetta aivotoksisena pisteenä, haen  geenistä QPRT jonkin  sitaatin.  Epileptisessä aivossa  tämän entsyymin pitoisuus on alentunut.  Vaurioituneessa aivossa myös, koska tryptofaaniaineenvaihdunnan  kynureenitie aktivoituu ja kinolinaatin tuotanto nousee.

(Huom:  tässä saattaisi olla merkitystä huomioida  eksogeenisen tryptofaanin  dietääriset pitoisuudet  ja myös  valmiin  päätevitamiinin   mahdollinen  merkitys  metabolialle sekä  aineenvaihduntareitillä välttämättömien  tekij'kirjon     saanti.  B6-vitamiini on erityisesti  kynureenimetaboliassa    kinolinaatin (quinolinate)   nikotiinihapoksi muuttava  tekijä. On sanottu, että 60 mg tryptofaania tuotaa  1 mg "omaa B-vitamiinia" nikotiinihappoa- tietysti  entsyymien toimiessa-  Entä jos on jokin vaurio joka tuottaa  nikotiinihappoa edeltävää kinolinaattia liikaa?  tai  QPRT entsyymi on heikentynyt? - toksinen tekijä siaitsee silloin  tryptofaania aineenvaihduntaa  suorittavissa  soluissa.

Kynureniinini (KYN) voi tuottaa  tuottaa KYNA , neuroprotektiivista  molekyyliä Kynurenic acid.Se on komplementaarinen antagonisoi  NMDAR reseptorin Gly-kohdalle.
B6 vitamiinin puutteesa KYN  muuttuu xantureenihapoksi .
KYN oksidaatio johtaa 3-hyroksykunureeniin ja  siitä käsin tulee välivaiheita myöten  myös kinolinaatti (Quinolinate) ja normaalein entsyymein nikotiinihappoa.
Tämä viimeksi mainittu tie  kynureniinista  (stressituote)  eteenpäin  aktivoituu vauriosta.

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23475

QPRT geeni (16p11.2)
Also known as QPRTase; HEL-S-90n
Summary This gene encodes a key enzyme in catabolism of quinolinate, an intermediate in the tryptophan-nicotinamide adenine dinucleotide  (NAD) pathway. Quinolinate acts as a most potent endogenous exitotoxin to neurons. Elevation of quinolinate levels in the brain has been linked to the pathogenesis of neurodegenerative disorders such as epilepsy, Alzheimer's disease, and Huntington's disease. Alternative splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Dec 2015]
 

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

 https://www.researchgate.net/profile/Simon_Jones21/publication/257350797/figure/fig1/AS:601612707979264@1520447055044/Overview-of-the-kynurenine-pathway-of-tryptophan-metabolism-note-Key-enzymes-are.png
Overview of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism. note: Key enzymes are indicated in red. Abbreviations: IDO, Indoleamine 2,3-dioxygenase; TDO2, Tryptophan 2,3-dioxygenase; KYNU, Kynureninase; KATs, Kynurenine aminotransferases; KMO, Kynurenine 3-monooxygenase; 3HAO, 3-hydroxyanthranilic acid oxygenase; ACMSD, Aminocarboxymuconate-semialdehyde decarboxylase; QPRT, quinolinic acid phosphoribosyltransferase. 

tisdag 15 maj 2018

ESCRT III kompleksin molekyylit CHMP

 CHMP1A (Kr.16q24.3)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001076783.1
PCH8; CHMP1; PRSM1; PCOLN3; VPS46A; VPS46-1
Summary This gene encodes a member of the CHMP/Chmp family of proteins which are involved in multivesicular body sorting of proteins to the interiors of lysosomes. The initial prediction (1996)  of the protein sequence encoded by this gene suggested that the encoded protein was a metallopeptidase. The nomenclature has been updated recently to reflect the correct biological function of this encoded protein. Several transcripts encoding different isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Dec 2012]

CHMP1B (Kr. 18p11.21)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/57132
Vps46B; C10orf2; C18orf2; CHMP1.5; Vps46-2; C18-ORF2; hVps46-2
Summary  CHMP1B belongs to the chromatin-modifying protein/charged multivesicular body protein (CHMP) family. These proteins are components of ESCRT-III (endosomal sorting complex required for transport III), a complex involved in degradation of surface receptor proteins and formation of endocytic multivesicular bodies (MVBs). Some CHMPs have both nuclear and cytoplasmic/vesicular distributions, and one such CHMP, CHMP1A (MIM 164010), is required for both MVB formation and regulation of cell cycle progression (Tsang et al., 2006 [PubMed 16730941]).[supplied by OMIM, Mar 2008]
 
Science. 2015 Dec 18;350(6267):1548-51. doi: 10.1126/science.aad8305. Epub 2015 Dec 3.
Structure and membrane remodeling activity of ESCRT-III helical polymers.McCullough J1, Clippinger AK2, Talledge N3, Skowyra ML2, Saunders MG1, Naismith TV2, Colf LA1, Afonine P4, Arthur C5, Sundquist WI6, Hanson PI7, Frost A8.
Abstract
The endosomal sorting complexes required for transport (ESCRT) proteins mediate fundamental membrane remodeling events that require stabilizing negative membrane curvature. These include endosomal intralumenal vesicle formation, HIV budding, nuclear envelope closure, and cytokinetic abscission. ESCRT-III subunits perform key roles in these processes by changing conformation and polymerizing into membrane-remodeling filaments. Here, we report the 4 angstrom resolution cryogenic electron microscopy reconstruction of a one-start, double-stranded helical copolymer composed of two different human ESCRT-III subunits, charged multivesicular body protein 1B (CHMP1B) and increased sodium tolerance 1 (IST1). The inner strand comprises "open" CHMP1B subunits that interlock in an elaborate domain-swapped architecture and is encircled by an outer strand of "closed" IST1 subunits. Unlike other ESCRT-III proteins, CHMP1B and IST1 polymers form external coats on positively curved membranes in vitro and in vivo. Our analysis suggests how common ESCRT-III filament architectures could stabilize different degrees and directions of membrane curvature.

IST-1-CHMP1B ESCRT-III Copolymer

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955067415001441#fig0010

Ongelma sinänsä ei ole tässä evolutionaalisesti  varmalla pohjalla olevassa kopolymeraatiossapitkän spiraalifilamentin  muodostamisess, vaan sen sijaan  osasten hyödyntämisessä, sillä  dynaaminen "lego"- muodostelma pitää voida  yhtä  äkkiä purkaa ja  osat kierrättää uudestaan isäntäkehossa. 
 Esim EBOV näyttää saavan tällä järjestelmällä oiken pitkän talvisukan kudottua  virioninsa tulevaiseksi vahvuudeksi. HIV-1 tyytyy pieniin pallukoihin.
Alla olevassa lähteessä mainitaan myös RSV-virus.
Kipper S, Hamad S, Caly L, Avrahami D, Bacharach E, Jans DA, Gerber
            D and Bajorek M.
  TITLE     New host factors important for respiratory syncytial virus (RSV)
            replication revealed by a novel microfluidics screen for
            interactors of matrix (M) protein
  JOURNAL   Mol. Cell Proteomics 14 (3), 532-543 (2015)
 
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_065145.2

onsdag 25 april 2018

Tyrosiini- dopamiini aineenvaihdunnan peruskartata

Dopamiini  kehossa on ravintoperäistä tuotetta, sillä  aminohappo fenylalaniini ja tyrosiini, josta käsin sitä syntetisoituu, ovat rakenteiltaan aromaattisia aminohappoja ja  sen verran kestäviä, että  kehon dopamiinit on jätetty ravintoperäisen saannin varaan. näiden essentiellien ja  maapallolla joka puolella saatavien  ravintoperäisten  aminohappojen varaan.
Dopamiinista lisäksi kehkeytetään ihmisen ultraviolettisäteilyn suoja, ihopigmentti, joka taas on adaptoitunut maanosassa vallitseviin  ulkoisen söäteiklyn  olosuhteisiin ( erivärisiin pigmenteihin valkeasta punervaam kellervaan ja ruskeaan ja mustaan, mutta kehossa sisäisesti  kuitenkin   dopamiiniperäinen   normaali  pigmentti on  mustan ruskeaa  kuten silmnpohjan pigmenttisouluissa, aivon  susbtantia nigrassa.  Melanomasyövissä  voi  kuitenkin olla  kaikkia sävyjä havaittavissa, vaaleanpunaisesta mustaan.
 http://www.mdpi.com/ijms/ijms-17-01753/article_deploy/html/images/ijms-17-01753-g013.png

 Pigmentin muodostus on tavallaan hyödynnystietä vaikeasti metaboloitavista aromaattisista  fenyylirakenteista ( fenylalaniini). Mikä  sivutie dopasta ja dopamiinista  on edullisin aivojen funktiolle, sen voivat tiedemiehet ratkaista.  Jos  punnitsee kansoja dopamiiniperusteisten  sivuteiten  mukaan ja aktsoo esim genosidisen käyttäytymisen astetta, ei ole suuria eroja behavioristisesti.  Toisaalta   intelligenssin suurimpia heijastajia on huumorintaju, toleranssi, humaniteetti.   Niidenkin perusteella voi jakaa   ryhmiin.   Depression ilmeneminen  voi olla  myös yksi mittapuu. Toksiset  tuotteet  keskushermostossa silloin kun ei ole tätä pigmenttiin menevää sivutietä, aroamaattisten molekyylien poistossa  voivat vaikuttaa esim  aggressiivisuuteen.  Aurinkoa ei pitäisi kieltää keneltäkään. Ei ole ainakaan Luojan tarkoitus,  vaan aurinkoa pitäisi  sallia hyville ja pahoille niin sanotusti.  Kun olmimaisen talven jälkeen otetaan Pohjolassa aurinkoa puolimasennuksessa, ensimmäiset  pigmentin muodostumat vaikuttavat keltaisilta johtuen ihon urokanihapon reagoimisesta  ultraviolettisäteilylle.

Vain minimaalinen osa  näistä " tapettiainesaminohapoista   8 Phe, Tyr)  tarvitaan  selektiiviselle  neuronijoukolle, joka tekee tyrosiinista  dopamiinia paikallisesti aivoissa.  Dopamiini ei pääse veriaivoesteen läpi aminirakenteen takia, vaan  neuronin täytyy tehdä sitä paikallisesti aivoissa hyvin rajallisilla kapasiteeteilla. 

Kuitenkin  juuri näiden   dopamiinineuronien  kohtalo on joutunut vaakalaudalle, koska   huumetulva kohdistuu juuri niihin ja ylirasittaa  pienten dopamiinirakkuloiden  tuotannon ja tyhjentää niiden  varastot hermopääteistä   lyhyessä ajassa.  Jatkuva neuronien uuvutus toistuvilla  epäfysiologisilla huumeannoksilla lopulta aiheuttaa neuronituhoa , jolloin tulee esiin  neuronivälittäjäaineen puutteen oireet.  Sama uuvutus  tapahtuu myös noradrenaaliinineuroneille ja serotoniinineuroneille.  eikä  vain  siksi että  ylisuuret stimulukset toistetaan,   vaan toistaminen tapahtuu neurotoksisilla  molekyyleillä, jolloin lopulta  neuronit tuhoutuvat.

Aika yleistä uutisista  päätellen  on nuorison huumeiden käyttö.  Insikti puuttuu siitä, että aivot  vaurioituvat,  kun niitä vaurioitetaan.  Huumeiden  myynti  nuorille on  henkeä uhkaavan vaarallinen asia. ja onneksi on sen mukaisia asenteita  joillain valtioilla ainakin. Valtion  kalleinta omaisuutta on uusi sukuolvi jonka aivot ovat terveet.  Ulkoa tuotetut  huumeet ovat valtiovihollisten strategioita.  
Nuorta kansaa kuolee niihin - USA  on esimerkeistä ykkösiä.  Tässä on kuitenkin ihan  turhaa sanoa enempää, sillä huumeet on suunnattu alaikäisten viettikeskuksiin, joita ei ole opittu edeltä tuntemaan ja hallitsemaan eikä sitten enää post festum  omata mahdollisuuksia  realiteettitestiin.  Asenne huumeisiin vääristyy heti  juuriltaan  ja  lopulta huumeita käyttävät tai käyttäneet tai  muille välittäneet   muuttavat lakeja eduskunnassa edukseen tai  vieraitten valtojen rikollisten eduksi:  pahin skenaario.

 Huumeet ovat  yksi neuronien tuhoaja.
Virukset ovat toinen.
 On viruksia, joita osataan pelätä ja joita vastaan suojaudutaan, kuten  rokkoja ja influenssaa. Kummallista,  että HIV, joka on neurotroopponen ja neuronituhoaja, ei saa samanlaista   reaktiota aikaan ja jatkaa pandemista kulkuaan ilman että edes käytetään sanaa pandemia.


Bildresultat för Tyrosine, Dopamine, Dopacrome, Substantia nigra , neurone

http://www.mdpi.com/ijms/ijms-12-00506/article_deploy/html/images/ijms-12-00506f1-1024.png


Dopamiiniaineenvahidunnan geenejä Dopamiinibeetahydroxylaasi DBH ja tyrosiinihydroksylaasi TYH

  •   Dopamiinihydroksylaasi

Geeni DBH Kr.9q34.2  Dopamiinibetahydroxylaasi tuottaa nodadrenaliinia.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000778.3

Tämä geeni DBH dopamiinibetahydroxylaasi. Se on oxidoreductaasi, ( joka kuuluu  Cu- tyyppi II, askorbiinihaposta riippuvaiseen mono-oxygenaasiperheeseen) .

 Tämän geenin koodaama  entsyymi muuttaa dopamiinin noradrenaliiniksi. Geeniä ilmentyy eniten lisämunuaisten ytimessä  ( myös maksassa ja rasvakudoksessa) ja  entsyymituote erittyy rakkuloissa. Entsyymituote noradrenaliini on tärkeä neurotransmiteriaine , hermosignaalin välittäjäaine sympaattisessa hermojärjestelmässä.  Jos puuttuu entsyymiä dopamiinibeetahydroksylaasi, ilmenee  autonomisia ja kardiovaskulaarisia oireita kuten hypotoniaa ja ptoosia. Geenipolymorfiaa tavataan tardiivissa dyskineisaasa ja psykiatrisissa sairauksissa.

Tämän entsyymipuute aiheuttaa myös hyperinsulinemiaa ja insuliinireseitenssiä. 

Toinen hydroksylaasi:
  • Tyrosine hydroxylase (TH)  tuottaa dopamiinia.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7054
Geenin nimiä TYH, DYT14. Kr. 11p15.5.
(Insuliinigeenikin muuten sijaitsee tässä kiinnostavassa kromosomissa. 11p15.5)
Otan tässä muistiin konservoidut domeenit, koska siinä näkyy biopteriinin tarvekin.
Conserved Domains (4) summary
TIGR01269
Location:38494
Tyr_3_monoox; tyrosine 3-monooxygenase, tetrameric
cd04930
Location:38159
ACT_TH; ACT domain of the nonheme iron-dependent aromatic amino acid hydroxylase, tyrosine hydroxylases (TH)
pfam00351
Location:164494
Biopterin_H; Biopterin-dependent aromatic amino acid hydroxylase
pfam12549
Location:226
TOH_N; Tyrosine hydroxylase N terminal

  Aivojen TH+ neuroneista. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27448941 Our results suggest that the TH-immunoreactive cells in the human cortex do not overlap with any known neurochemically-defined subsets of interneurons and provide further evidence of differences in the phenotype of these cells across species.

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10660577

HIV-1 viruksen Tat  säätää alas THgeenin ilmenemän aivoissa ja täten aiheutata parkinsonin kaltaista oiretaa, koska dopamiinia ei muodostu.  HIV_1 täten tuhoaa TH+ neuroneja (tyrosiinihydrolaasipositiivisia dopamiinia tuotavia) , joiden funktiota eivät  muut neuronit  kata.  Ottaen  huomiooan miten HIV-1 virus  jatkaa voittokulkuaan maapallolla,  pätevän  HIV-1 rokotteen kehittelyllä on kiire, sillä viruksesta seuraava parkinonepidemia on kallis sekin maailman kansoille. Samalla  kehon oman antiretroviraalin järjestelmän elvyttämiseen kannataisi   panostaa, ainakin ottaa selvielle sen olemassaolo ja mahdollisuudet virota. 

Pitäisi saada pois sellainen ajatelutapa että  ei  tuosta viruksesta väliä eikä vaaraa , koska  nykyään on hyvät  lääkkeet olemassa . HIV_1 virus on neurotrooppi ja menee  suoraan keskushermostoon, vaikka  oireet  keskushermostosta tulevat myöhemmin esiin.

 

 


Dopamiinireseptorigeenit DRD 1-5

Dopamiinireseptorien geeneistä:

Gene DRD1, DRD1A Kr. 5q35.2 , Aminohapot 446.

Ilmentyminen: aivo, placenta, 9 muuta kudosta Tämä on kaikkein runsain dopamiinireseptori ja se moduloi D2 reseptoria.

Gene DRD2 Kr.11q23.2

Ilmentyminen. Adrenal, endometrium etc.
Havaitaan aivojen taemmasa osassa
Bradykiniini B2 ja DRD2 muodostavat funktionaalisen dimeerin.

Gene DRD3, Kr. Kr. 3q13.31 ETM1, FET1

Ilmentyminen matala, G-proteiinireseptori. Inhiboi AC.
Havaitaan aivojen limbisissä osissa . Sillä on kognitiivisia, emotionaalisia ja endokriinisiä funktioita.

Gene DRD4 , Kr.11p15.5

Ilmentyminen yleinen, matala. G-proteiinireseptori , inhiboi AC. Tällä geenillä on polymorfiaa. Tätä pidetään neuropsykiatristen lääkkeiden kohteena.

(Tässä  geenikohdassa myös sijaitsee TRIM klusteri9.

Gene DRD5 ( DRD1B) Kr. 4p16.1

Ilemntymistä neuroneissa ja limbisellä alueella. Affiniteetti dopamiinin on kymmenkertainen verrattuna D1 reseptoriin.
Tällä reseptorilla on muista poiketen endosyyttinen ja postendosyyttinen kulkeutumisominaisuus ja siinä on PKC aktivoituva kohta kolmannessa transmemraanissa silmukan intrasellulaarisessa osassa. Tämä G-kytkeytynyt reseptori stimuloi AC kuten DRD1A ja sillä on nimi DRD1B
(Esim MS- taudissa havaitaan kiertävissä lymfosyytteissä tätä reseptoria ja samalla IFNbetapitoisuudet ovat koholla).
(Näitä geeniä D1R ja D5R esiintyy munuaisten proksimaalisen tubuluksen soluissa , ne tekevät vuorovaikutuskta ja vaikuttavat natriumin kahdessa kuljetustiessä, sekä DR1 että DR2 stimuloivat AC entsyymiä)

Muistiin 25.4. 2018
Duodecim antoi tiedon, että parkinsonin tauti maailmassa vain lisääntyy. Syytä ei tiedetä.
Toistaalta neuroniin ja hermokudokseen vaikuttavien aineitten käyttö maailmassa lisääntyy. Esim huumeet kohdistuvat näitten reseptorien aineenvaihduntakartan alueelle.
Näsitä linkeistä saa käsitystä dopamiinireseptoreista, joita on 5 ja niiden geenit ovat sijoittautuneet neljän eri kormosomin alueelle. Joka geenillä on oma tehtävänsä ja sijaintialueensa. Ne eivät funktionaalisesti korvaa toisiaan. D1 ja D5 ovat AC-stimuloijia ja D2,D3 ja D4 AC-inhiboijia ( G-proteoinivälitteisessä järjestelmässä).
Aivoissa on eniten D1 reseptoria.
Dopamiinireseptorit ovat aivojen tärkeä hienosäätöjärjestelmä. Eläimillä se vastaa hyvästä selviytymsestaä eri olosuhteissa ja mukautumisesta elossapysymiseen, joka on eläinkunnan intelligenssiä. Ihmisellä on kompromittoitu dopamiinisäätely.

25.4. 2018

tisdag 24 april 2018

GSK3 inhibiittorikehittelystä

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25556849

GSK3 inhibiittorien kehittelynalalta löytyi myös  ranskalaisten kehittämä  DYRK1A- inhibiittorivalmiste (EHT5372)
. DYRK1A geeni on kromosomista  21 ja sen proteiini on  edeltävalmistava  kinaasi GSK3:lle.
"förberedande kinase for GSK3".

"LOPUTON GSK3 inhibiittorien kehittelyvyöry"

Ottaen huomoon että GSK3 funktioaluetta vasta tutkitaan- sillä on ainakin 500 eri toiminnankohdemolekyyliä...
Derek Lowen mielipide asiasta:
http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2016/11/17/a-new-way-to-make-gsk3-inhibitors

(ja toisaalta-  ravinnon sokerivuoren kasvu ei varmaan  ainakaan  normaalista  näitä  entsyymeitä).