(2) Astrosyytti ja ATP. Astrosyytti ja gliotransmitterit

https://www.researchgate.net/figure/Astrocytes-release-ATP-through-a-SNARE-dependent-mechanism-In-the-ECS_fig5_221813604

Astrocytes release ATP through a SNARE-dependent mechanism. In the ECS, ectonucleotidases, such as CD73, can convert ATP into adenosine, which can be taken up by astrocytes via ENT. Intracellular adenosine can be converted into AMP or inosine by the action of ADK and ADA respectively. Astrocyte-mediated accumulation of extracellular adenosine leads to the activation of neuronal adenosine (A1) receptors resulting in modulation of synaptic transmission and sleep homeostasis. Experimentally manipulated entities that support this model are shown in red. See text for additional details.

Abstract

ASTROGLIA-soluja - passiivisen elektrisen luonteensa takia - pidettiin kauan  neuronin palvelijasoluna joka antaa  pelkkiä puitteita ja aineenvaihdunnallsita  tukea aivoissa.  vaikka  astrosyytit kyllä antavat sitä tukea ja taloudenhoitoa aivoissa, nämä gliasolut  myös antavat osansa  aivojen tietokoneelliseen antiin ja käytöksellisiin  näkökohtiin.  Näitä  aktiivimpia toimintoja   versoo astrosyyttien jonisoituun kalsiumiin perustuvasta ärtyvyydestä.  Kun astrosyyttisoulun sisäinen kalsiumpitoisuus   lisääntyy  se voi johtaa signaloivien molekyylien vaputumiseen ja tätä  prosesia sanotaan glitransmissioksi ja se tapahtuu säätyneen exosytoosin teitse. Astrosyytin  exosytoosin dynaamisiin komponentteihin  kuuluu  vesikkeleiden plasmakalvon sekretorinen koneisto ja vesikkeliliikenne ja niitä  taas hallinnoivat  yleiset  sytoskeletaaliset elementit ja myös astrosyytille spesifiset  intermediääriset filamentit.

• Astroglial cells, due to their passive electrical properties, were long considered subservient to neurons and to merely provide the framework and metabolic support of the brain. Although astrocytes do play such structural and housekeeping roles in the brain, these glial cells also contribute to the brain's computational power and behavioural output. These more active functions are endowed by the Ca(2+)-based excitability displayed by astrocytes. An increase in cytosolic Ca(2+) levels in astrocytes can lead to the release of signalling molecules, a process termed gliotransmission, via the process of regulated exocytosis. Dynamic components of astrocytic exocytosis include the vesicular-plasma membrane secretory machinery, as well as the vesicular traffic, which is governed not only by general cytoskeletal elements but also by astrocyte-specific IFs (intermediate filaments). 

 GLIOTRANSMITTERIT - gliaperäiset välittäjäaineet , joita  solun ulkoiseen (extrasellulaariseen) tilaan  vapautuu, voivat  tehdä vaikutustaan naapurineuroneihin moduloiden synaptista hermoimpulsien välittymistä  ja plastisuutta  ja se voi vaikuttaa myös  unen homeostaasiin.  Niden uusien fysiologisten  tehtävien ohella  astrosyyttien  jonisoituneen kalsiumin dynamiikka,
ionisoituneesta kalsiumista riippuva gliotransmissio ja astrosyytti-neuroni-signalointi antaa myös  vaikutuksensa  aivojen häiriöhin, kuten  epilepsiaan.  Tämän katsauksen tarkoituksena on  valaista uusia löytöjä, jotka koskevat astrosyyttien jonisoituneen kalsiumin  signalointia ja exosytoottista gliotransmissiota.  Tämän takia  raportoidaan kalsiumlähteistä ja   kalsiumaltaista (sources and sinks), jotka ovat  välttämättömiä ja riittäviä  gliotransmittereiden  exosyyttisen koneiston säätelemiseksi. Pohditaan myös  sekretorista koneistao, sekretorisia vesikkeleitä ja  vesikkeleiden  liikkuvuuden säätelyä Lopuksi pohditaan  eksosyyttisen gliotransmission  osuutta  synaptisen  välittymisen  ja plastisuuden  modulaatiossa ja  myös  keskustellaan  siitä, mikä osa astrosyyteillä on unen käyttäytymisessä ja epilepsiassa.

• Gliotransmitters released into the ECS (extracellular space) can exert their actions on neighbouring neurons, to modulate synaptic transmission and plasticity, and to affect behaviour by modulating the sleep homoeostat. Besides these novel physiological roles, astrocytic Ca(2+) dynamics, Ca(2+)-dependent gliotransmission and astrocyte-neuron signalling have been also implicated in brain disorders, such as epilepsy. The aim of this review is to highlight the newer findings concerning Ca(2+) signalling in astrocytes and exocytotic gliotransmission. For this we report on Ca(2+) sources and sinks that are necessary and sufficient for regulating the exocytotic release of gliotransmitters and discuss secretory machinery, secretory vesicles and vesicle mobility regulation. Finally, we consider the exocytotic gliotransmission in the modulation of synaptic transmission and plasticity, as well as the astrocytic contribution to sleep behaviour and epilepsy.

 Suomennosta  22.8.2018

(1) Astrosyytti ja ATP aiheena tänään. Astrosyytti ja glitransmitterit

https://www.researchgate.net/profile/Philip_Haydon/publication/221813604/figure/fig4/AS:203010677448721@1425412925825/Astrocyte-calcium-signal-triggered-by-synaptic-activity-stimulates-the-release-of.png

Published in

Astroglial Excitability and Gliotransmission: An Appraisal of Ca2+ as a Signalling Route

Article

Full-text availa

Astrocyte calcium signal triggered by synaptic activity stimulates the release of different gliotransmitters, such as glutamate, ATP/adenosine or d-serine. These gliotransmitters act on specific glutamate α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA), NMDAR and mGluR and adenosine (A1 and A2A) receptor types localized at the pre- or post-synaptic neurons. The consequently activated intracellular signalling pathways lead to depression or potentiation of synaptic transmission.

ATP, cAMP ja AMP. GTP, cGMP ja GMP. nukleotidisyklaasit ja fosfodiesteraasit (PDE).

 Löysin selvennyksen tähän fosfodiesteraasin funktioon, se ilmeisesti  on tavallaan  "desyklaasi" , siis oikeisee  syklisen  AMP:n AMP muotoon. Täytyy katsoa uudestaan   tuota  asiaa. Siinä oli  tämä kohta minulle epäselvä.  Tarkistin vanhasta Harperista ja siinä jo oli tämän kaltainen  paradigma olemassa ATP, cAMP, AMP  muuntumisessa .  Harper mainitsee että  reaktiot vaativat magnesiumia. Hän kirjoittaa myös, että   syklinen AMP havaittiin ensimmäistä kertaa  endokrinologisten ilmiöiden yhteydessä ja jo  1969 se oli tunnistettu yleiseksi nukleotidiksi, joka saattaa olla yhtä tärkeä kuin ATP ja AMP. Hän maintisee myös  että syklinen AMP on ainutlaatuinen nukleotidi , vaikka vielä silloin 1969 oli hämäriä asioita  sen toiminnassa. sen pitoisuudet nousivat tai laskivat eri hormonien  vaikutuksista ja eri kudoksissa vaikutukset olivat erilaisia.
  Syklisen AMP:n nousu assosioituu yleensä beta-adrenergisiin reaktioihin ja sen pitoisuuteen vaikuttavat useimmat metaboliset muutokset, joita stressistä ja ravinnosta seuraa. Arveltiin että hormonit toimivat muuntelemalla  syklisen AMP:n pitoisuuksia, sillä glukagoni tai epinefriini nostivat sen pitoisuutta ja   syklisen AMP:n kyky toimia fosforylaasina samalla  nousi. Syklisen AMP:n pitoisuuksiin vaikuttaa hormonien lisäksi nikotiinihappo,  imidatsoli ja metyylixantiinit kuten tee ja kahvi,  sillä ne vaikuttava joko sen synteesiin (nikotiinihappo)  tai sen hajoamiseen (teofylliini, caffeiini)  Imidatsoli vaikuttaa PDE- entsyymiin.
Tuohon hyvään allaolevaan kuvaan voi lisätä että ATP:stä tulee myös pyrofosfaattia PPi kun muodostuu syklinen  AMP.  Siis reaktio on yksisuuntainen.

https://images.slideplayer.com/27/9070545/slides/slide_2.jpg
 

Lähdetutkimusta. Energiapakkauset ATP ja GTP synaptisessa signaloinnissa? Haku

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763417306450
 Katsaus artikkeli
Kortikostriaalisten ja hippokampisten neuronipiirien  PDE  inhibitio ja modulaatio. Kliininen katsaus ja  translationaalinen pohdinta.
 

Review article

Phosphodiesterase inhibition and modulation of corticostriatal and hippocampal circuits: Clinical overview and translational considerations

Author links open overlay panelP.R.A.Heckman, A.Blokland^bE.P.P.Bollen^aJ.Prickaerts^a

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.02.007Get rights and content

Open Access funded by VSNU

Under a Creative Commons license

Pääpiirteet,    Higlights

 Kortikostriaaliset ja hippokampiset  johtumispiirit muodostavat neurobiologisen perustan monille neuropsykiatrisille häiriöille. 

• Corticostriatal and hippocampal circuits constitute the neurobiological basis for many neuropsychiatric disorders.

(Sivuhyppy: 
Kyseessä on entsyymiperhe PDE, fosfodiesteraasit. Mitä ne  tekevät?  Fosfodiesteraasi  katkaisee  syklisyyttä ylläpitävät  fosfo-diesteri-sidokset, jolloin cAMP muuttuu tavalliseksi AMP:ksi.. Näitä PDE  entyymeitä on paljon, mutta tässä artikkelissa keskitytään  syklisten nukleotidimonofosfaattien (cNMP)   metaboliseen pilkkoutumiseen muutamalla entsyymillä.  Varsinkin tulehduksessa ja immuunisoluissa   esim PDE4 on pääentsyymi metaboloimassa cAMP:tä .
 Sen takia PDE4 -estäjät omaavat anti-inflammatorista vaikutusta, jopa antidepressiivistä ja antipsykoottista vaikutusta )
 https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphodiesterase
Tässä ensi kertaa katson näitä PDE- entsyymejä tarkemmin. Jos on väärinkäsityksiä-  koetan oikaista sen mukaan kun käsitän  yksityiskohtia.

Suomennosta artikkelsita:

Kortikostriaalisissa häiriöissä näyttäisi  entsyymien PDE 1,4 ja 10 inhibiittorit kiinnostavilta,   koska ne pystyvät moduloimaan dopamiiniergistä järjestelmää  

 Lupaavimpia  inhibiittoreita  hippokampisiin  häiriötiloihin ovat PDE 3, 4 ja 9 estäjät.

• PDE1, 4 and 10 inhibitors seem interesting for corticostriatal disorders due to their modulation of DAergic system.

• PDE3, 4 and 9 inhibitors are currently most promising for hippocampal disorders.

Toistaiseksi positiivisen prekliinisen tietomäärän paljous ei ole ollut translatoitavissa  vakuuttavaksi kliiniseksi  tehoksi.

• So far, the wealth of positive preclinical data has not been able to be translated to convincing clinical efficacy.

 Mahdollisesti paikallisesta  cAMP ja cGMP  nettomäärästä  määräytyy  solun  ja  funktion kohtalot. 

• The local net amount of cAMP and/or cGMP will eventually determine the cellular and functional fate.

 

 https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0149763417306450-gr1_lrg.jpg

Näissä kuvissa näkyy  periaatteellinen neuronaalinen piiri, josta  on ollut tällainen käsitys jo pitkän aikaa,  mutta yksityiskohtaisia energeettisiä tapahtumia selventyy vuosien varrella.

Varsinkin    alue korteksin ja  striatumin (neokorteksin ) välillä on ollut   henkilökohtaisesti minulle  sellainen  vaikeasti tiedolla katettu kohta.
 Nyt on fokuksessa  PDE entsyymit, jotka voivat vaikuttaa  korkeamman energian energiapakkauksista (NTP)  peräisin  olevien    syklisten nukleotidimonofosfaattien (cNMP), sekundääristen   signaalivälittäjien,   pitoisuuteen rajoittavasti, koska ne poistavat syklisen muodon ja oikaisevat NMP:n.   Kuvassa näytetään, missä kohtaa minkin tapainen PDE  estää  näiden  signaalivälittäjien pysymistä, siis  vaikutusaikaa.  Niiden  liian nopeasti purkaantumisesta   voi seurata epätasapainoa ja viiveitä kortikostriaaliseen  säätelyyn.

Katson edelleen kuvan selitystä:
 Huom , noiden cAMP ja cGMP- syklisten monofosfaattien- tai anakin nukleotidimonofosfaattien    muodostuminen ja  säätely  on kyllä vuosia sitten osattu asettaa karttaan dopaminergisten neuronien ja D- reseptoreiden suhteen, mutta  minulle ainakin on uutta tai huomaamatta jäänyttä  tuo fosfodiesteraasien (PDE)   sijoittaminen tähän karttaan, joten  otan siitä tarkemmin tässä, koska  fosfodiesteraasien estäjistä ajatellaan terapeuttisia lääkkeitä.  ja  onhan  ei -selektiivisiä   PDE-estäjiä olemassa:   Näitä "piristeitä" on käytetty ammoiset  ajat: kaffeiini   kahvissa, muut samanlaiset metyyliksantiinit; teofylliini.

Sitaatti  otsikon artikkelsita:

Kortikostriataaliset   neuronipiirit saavat alkunsa frontaaliaivokuoresta, etuaivojen harmaasta kuorikerroksesta ja ne   kulkevat  paateaivojen harmaiden  tumakkeiden basaaliganglioiden kautta ja näistä taas lähtee projekteja  releasemaan, talamukseen ja releestä palaa  suoraa tietä  rata etuaivoon, joten muodostuu  yksisuuntainen    neuronipiiriksi.
Striatumissa  on  omat neuronityypit   MSN ( medium spiny neurons) , joista on projektiratoja   edelleen  ja  niiden avulla välittyy  sekä  suora tie että  epäsuoratie.    Nämä   striatumneuronit ovat  kaikki GABA-neuroneita, paitsi vain  eräästä  tumakkeesta STN lähtee GLU- erginen   stimulaatio  GPi tumakkeeeseen, josta taas  edelleen on GABA-ergistä virtaa  talamusreleeseen.  GABA  moduloi  thalamusrelettä, josta    korteksiin  menevä  rata on glutaminierginen.

• Corticostriatal circuits originate in the frontal cortex, pass through the basal ganglia, which project via the thalamus back to frontal brain areas. Output neurons in the striatum are medium spiny neurons (MSNs), which consist of direct pathway and indirect pathway neurons. The direct pathway neurons inhibit tonically active neurons in globus pallidus interna (GPi)/substantia nigra pars reticulata (SNr). The indirect pathway neurons activate neurons in GPi/SNr via inhibition of the globus pallidus externa (GPe) and activation of the subthalamic nucleus (STN). Direct and indirect pathway neurons induce opposing effects on the output neurons in GPi/SNr, resulting in dis-inhibition and pro-inhibition of output, respectively. Within the basal ganglia all projections are GABAergic except those from the STN. Main phosphodiesterases (PDEs) expressed in corticostriatal circuits are PDE1B, PDE4 and PDE10A.

•  Fosfodiesteraasi  1B , PDE1B, yleesä asettuu samaan kuin  D1 dopamiinireseptorit  aivoissa  ja  sen katsotaan edustavan pääasiallista D1-reseptorien estomekanismia. 
  PDEB1- estäjät toimivat kuten dopamiiniagonistit, joten  ne pystyvät  lisäämään CREB- ja DARPP-32 fosforylaatiota  ja täten  edistämään synaptista välittymistä mm.  AMPA reseptorilla , neuronin ärytyvyyttä ja synapto- ja neurogeneesiä,  mikä johtaa neuronin plastisuuteen   ja on  protektiivista frontaalikortexin ja kortikostriaalisen neuronin glutamaattiergisessä  synapsissa. 
  
  
   PDE1B is generally co-localized with dopamine D1 receptors in the brain and thought to represent a major inactivation mechanism of D1 receptors. By acting like a dopamine agonist PDE1B inhibitors can enhance phosphorylation of cAMP response element binding protein (CREB) as well as Dopamine- and cAMP-Regulated PhosphoProtein MR 32 kDa (DARPP-32) enhancing synaptic transmission (e.g. AMPA receptors), neuron excitability, and synapto- and neurogenesis resulting in neuroplasticity and neuroprotective effects at glutamatergic frontal and corticostriatal synapses.

 PDE4  fosfodiesteraasi estäessään   cAMP /PKA signaloinnin  säätelee kortikostriaalista signalointia   ja  linkkiytyy  epäsuoran tien A2A-reseptorisignalointiin eikä sillä ole  mitään suurempaa  osaa D1-reseptorin suoran tien signaloinnissa. 
Mutta vastakkainen tilanne on frontaalikortexin alueella. Siellä PDE4  on lokalisoitunut aivan kuten PDE1B eli  DARPP-32- ilmentäviin neuroneihin.
Ja päinvastoin kuin striatumin  alueella , frontaalikorteksissa  PDE4 aiheuttaa  lisää D1 reseptorin indusoimaa  DARPP-32 fosforylaatiota, mikä viittaa  PDE4:n huomattavaan rooliin  frontaalisessa dopamiinireseptorisignaloinnissa.
  Lopuksi-  dopamiinin vapautuminen  dopamiiniergisistä keskiaivoterminaaleista voi vaikuttua PDE1- estäjistä, sillä   SNc neuroneissa ilmenee  dopaminergisiä terminaaleja    ja niissä on osoitettu cAMP:n olevan tyrosiinihydroxylaasin (TH) geenitranskriptionopeuden ja mRNA:n   vahva   indusoija - mitkä vaikuttavat dopamiinin synteesiin ja vapautumiseen..

• Regulating corticostriatal signaling, the effect of PDE4 inhibition on cyclic adenosine monophosphate (cAMP)/protein kinase A (PKA) signaling is linked to indirect pathway adenosine A2a receptor signaling and has no major role in D1 receptor direct pathway signaling. An opposite situation is observed at frontal dopaminergic signaling. In the frontal cortex PDE4 is –just as PDE1B- localized at DARPP-32 expressing neurons. In contrast to the striatum, PDE4 inhibition enhances dopamine D1 receptor-induced phosphorylation of DARPP-32 in the frontal cortex, indicating a prominent role of PDE4 in frontal dopamine receptor signaling
   Finally, dopamine release from dopaminergic midbrain terminals can be influenced with a PDE4 inhibitor as dopamine is expressed at dopaminergic terminals in neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc) in which cAMP has been reported to be a strong inducer of tyrosine hydroxylase gene transcription rate and mRNA affecting dopamine synthesis and release.

D1 reseptorisignalointiin  liittyvän  cAMP/PKA signaloinnin  aktivoi PDE10A  inhibitio. mutta  epäsuoran  tien  neuronien PDE10A inhibitio   aktivoi cAMP/PKA signaloinnin  samanaikaisesti vahvistamalla   adenosiini A2A-reseptorisignalointia ja estämällä D2-reseptorin signaalin.  Epäsuorassa tiessä dominoi PDE10A inhibitio, mutta PDE10A inhibitio  ei lisää tyrosiinihydroxylaasin fosforyloitumista  (päinvastoin kuin PDE4 inhibitio), joten sillä ei ole mitään vaikutuksia dopamiinin synteesiin tai vapautumiseen.  Siitä huolimatta ei voida sulkea pois sitä että selektiiviset PDE estäjät  saattaisivat vaikuttaa sekä suoraan että epäsuoraan tiehen lisäämällä dopamiinin vapautumista  frontaalisista dopaminergisistä projektioista  - riippuen  vielä määrittämättä olevien PDE-entsyymien  läsnäolosta näissä terminaaleissa. 

• In direct pathway neurons, PDE10A inhibition activates cAMP/PKA signaling related to D1 receptor signaling whereas in indirect pathway neurons PDE10A inhibition activates cAMP/PKA signaling by simultaneous potentiation of adenosine A2A receptor signaling and inhibition of D2 receptor signaling. Effects of PDE10A inhibition predominate the indirect pathway. In contrast to PDE4 inhibition, PDE10A inhibition does not increase tyrosine hydroxylase phosphorylation and therefore has no effects on dopamine synthesis and release. Nevertheless, it cannot be ruled out that selective PDE inhibitors might influence both the direct and indirect pathway via enhancing the release of dopamine from frontal dopaminergic projections depending on the –to be determined- presence of PDEs in these terminals.

 Striatumin interneuroneissa on NOS, typpioksidisyntaasia ja niissä tuottuu typpioksidia (NO) ja sitä diffundoituu   striatumin MSN- neuronien dendriitteihin;   niissä  MSN- neuroneissa taas on korkea pitoisuus GC (GUCY)  entsyymiä eli  guanylaattisyklaasia,   syklisen  guanosiinimonofosfaatin cGMP-syntaasia. Jos striatumissa tapahtuu  hetkellinen  intrasellulaarinen cGMP-pitoisuuden nousu, niin -   cAMP nousun   jälkeen-   se on  pääasiallinen  vaikuttaja neuronaalisen ärtyvyyden  lisääntymisessä ja kortikostriaalisen glutamaattiergisen  hermonvälittymisen nopeuttamisessa.
Täten  selektiivisten PDE-alatyyppien  estäjillä   voidaan myös kohdentaa  cGMP/proteiinikinaasi G(PKG) tiehen  ja täten  vaikuttaa kortikostriaaliseen  funktioon.

• In striatal interneurons containing nitric oxide synthase (NOS), nitric oxide (NO) is produced and diffuses into dendrites of MSNs which contain high levels of guanylate cyclase (GC), which, when activated, lead to the synthesis of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). In the striatum, transient elevations in intracellular cGMP –next to cAMP- primarily act to increase neuronal excitability and to facilitate glutamatergic corticostriatal transmission. Thus, inhibition of selective PDE subtypes can also target the cGMP/protein kinase G (PKG) pathway and have an effect on corticostriatal functioning (Heckman et al., 2016; reprinted with permission).

Tässä on hippokampin  puolelta PDE-funktiosta. tässä näkyy myös asetylkoliinireseptorit ja asetylkoliini.
 Mitä vaikutusta PDE inhibitiolla on hippokampissa?  Tässä on kaavaa pre- ja postsynaptisista soluprosesseista suhteutettuna sekundäärivälittäjäaineisiin  cAMP ja cGMP, joilla on tärkeä merkityksensä  muistin latautumisen  LTP:hen liittyvän signaalin johtumisessa hippokampissa.  Presynaptisesti sekä cAMP että cGMP-kaskadit voivat aiheuttaa  lisääntynyttä neurotransmitterin ( hermosignaalinvälittäjäaineen)  vapautumista. Postsynaptisesti molemmat kaskadit aktivoivat CREB- signaalitien , mikä johtaa  lisääntyneeseen  synaptiseen transmissioon, neuronin ärtyvyyteen, neuronin plastisuuteen  ja on neuronia suojaavaa.

• Fig. 4. Effects of PDE inhibition in the hippocampal circuitry.

Schematic diagram of pre- and postsynaptic cellular processes related to the second messengers cAMP and cGMP involved in LTP-related signal transduction in the hippocampus. Presynaptically, both the cAMP and cGMP cascades can induce enhanced neurotransmitter release. Postsynaptically, both cascades activate the CREB signaling pathway resulting in increased synaptic transmission, neuron excitability, neuroplasticity and neuroprotection. 

Abbreviations: 

PDE = phosphodiesterase; 

Ca²⁺=calcium; 

CaMK=calmodulin-dependent protein kinase;

 NOS = nitric oxide synthase; 

NO = nitric oxide; 

GC = guanylate cyclase;  

GTP = guanosine triphosphate;

 cGMP = cyclic guanosine monophosphate; 

PKG = protein kinase

AC = adenylate cyclase;  
ATP = adenosine triphosphate; 
cAMP = cyclic adenosine monophosphate;
 PKA = protein kinase A; 
CREB = cAMP response element binding protein;
 NMDA= N-methyl-D-aspartate;
 nAChR = nicotinic acetylcholine receptors (α4β2 and α7); 
mAChR = metabotropic acetylcholine receptor (M1, M3, M5).

Tähän asti   jätän  tänään PDE entsyymistä lukemisen. Pitää sulatella asiaa!
21.8.2018   14:55.

Lähdekirjallisuus: Fosfodiesteraaseista ja Fosfodiesteraasi-estäjistä

https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphodiesterase_inhibitor
Tässä lähettssä on ei-selektiivisistä ja selektiivisitä PDE-estäjistä luetteloa. 


Fosfodiesteraasit PDE-perhe on entsyymejä, jotka  katkaisevat fosfodiesterisillan. Esim  sykliset fiosfodiesteraasit ovat  metaboloimassa cAMP ja cGMP siten,  että  kahdella esterisidoksella liittynyt sykliseksi muuttunut AMP palaa takaisin AMP- muotoon.
 Siis jos estetään PDE  funktiota,  säilyy cAMP ja cGMP signaali kauemman aikaa.

 PDE perheessa on   1,2,3, 10, ja 11 jotka  irrottavat  fosfodiesterisiltaa molemmista   sekä cAMP että cGMP molekyylistä, siis oikaisevat AMP:n
PDE 4, 7 ja 8 katkaisevat  esterisillat  cAMP:stä
 PDE 5,6, ja 9 katkaisevat   cGMP: pstä
 Nämä lienevät  kudostyypillisiä entsyymejä

Aivoissa   lähinnä PDE1B ja PDE4  esiintyvät  frontaalikorteksissa,
 PDE4, jokin muu  PDE? ja  PDE10A striatumissa . käsitelty  artikkelissa. edellä.
 Tämä PDE entsyymien vaikuttama  modulointi tapahtuu  kortikostriaalisissa  neuronipiireissä, joka näyttää olevan se  ongelmakohta  useissa neuropsykiatrisisisa  ja  neurologisissa  tiloissa. 


Muistiin alustavasti  21.8.2018 Tässä lähdeartikkelissa on paljon luettavaa vielä!  Se on tältä vuodelta 2018.
 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763417306450?via%3Dihub

Tääsä huomaan että cAMP muuttuminen AMP muotoon tuottaa edelleen  toisen  vaikuttavan molekyylin. 
Miksi sen syklinen muoto on olennaista ?
Syklinen muoto omaa  geenisäätelyssä vaste-elementin.
https://image.slidesharecdn.com/slidesharesecondmessengersaj-140620103336-phpapp01/95/slideshare-second-messengers-aj-19-638.jpg?cb=1489738838
 

Guanylyylisyklaasista 15 lähdettä, geenit

 Huomaan että tämä cGMP muodostus on  hyvin altis epätasapainolle ja  guanylyylisyklaasialueella on  kaikenaisia tauteja. En löytänyt tästä nyt erikseen NO-GC1 tai NO-GC2  nimisena neuronin  transmityeritasapainoon vaikuttavia  geenejä mainittuna  juuri näillä nimillä, joten  en tiedä mihin kromosomiin ne projisoituvat ja  mihin tauteihin esim neuroendokrinologisiin ne assosioituisivat. Jätän tähän ja jos tulee vastaan,  lisään  tästä  GLU-GABA- neuronaalisen   vapautumisen  tasapainon hienosäädöstä, niin laitan  sitten myöhemmin. Sekin tasapaino  ilmeisesti  on  mennyt ihmiskunnassa  vinoon, siten että normaalitasapainoa ei  enää saada takaisin ainakaan ilman strategioiden muuttamista.  GLU-GABA tasapainoa voisi sanoa tavallaan "neuronin kävelytahdiksi" sikäli että kävellessä täytyy todella olla  järjestys saman asian hyväksi, tietysti luonnossa kyllä voi mennä kuin tintti, mutta tässä vertauskuvallisesti: toinen jalka  alkaa yhteen suuntaan ja automaattisesti toinen jatkaa saman suuntaan asian hyväksi"   tämä on maksimaalisesti  näkyvissä niissä  häiriöissä, mitkä tulee motoriikassa  PD-taudissa, mutta  häiriö voi alkaa jo tästä GLU-GABA alkuvapautumisin  minimaalisen  aikaeron  hienosäädön katoamisesta.  Joka ainut tahdonalainen impulssi  menee hierarkisen hienosäätöverkoston modulatioon.


Nimiä

CUCY1A1 = CUCY1A3 = CUCA3  Kr.4    

 Soluble guanylate cyclases are heterodimeric proteins that catalyze the conversion of GTP to 3',5'-cyclic GMP and pyrophosphate. The protein encoded by this gene is an alpha subunit of this complex and it interacts with a beta subunit to form the guanylate cyclase enzyme, which is activated by nitric oxide, NO. Several transcript variants encoding a few different isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Jan 2012]

CUCY1A2, Kr.11 

 Soluble guanylate cyclases are heterodimeric proteins that catalyze the conversion of GTP to 3',5'-cyclic GMP and pyrophosphate. The protein encoded by this gene is an alpha subunit of this complex and it interacts with a beta subunit to form the guanylate cyclase enzyme, which is activated by nitric oxide,NO.  Two transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Jan 2012]Expression Broad expression in endometrium (RPKM 8.8), placenta (RPKM 7.4) and 15 other tissues

GUCY1A4 =CUSY2D  Kr.17,  Retinal 

This gene encodes a retina-specific guanylate cyclase, which is a member of the membrane guanylyl cyclase family. Like other membrane guanylyl cyclases, this enzyme has a hydrophobic amino-terminal signal sequence followed by a large extracellular domain, a single membrane spanning domain, a kinase homology domain, and a guanylyl cyclase catalytic domain. In contrast to other membrane guanylyl cyclases, this enzyme is not activated by natriuretic peptides. Mutations in this gene result in Leber congenital amaurosis and cone-rod dystrophy-6 diseases.

NPR1 = CUCY2A , Kr.1

 This gene encodes natriuretic peptide receptor B, one of two integral membrane receptors for natriuretic peptides. Both NPR1 and NPR2 contain five functional domains: an extracellular ligand-binding domain, a single membrane-spanning region, and intracellularly a protein kinase homology domain, a helical hinge region involved in oligomerization, and a carboxyl-terminal guanylyl cyclase catalytic domain. The protein is the primary receptor for C-type natriuretic peptide (CNP), which upon ligand binding exhibits greatly increased guanylyl cyclase activity. Mutations in this gene are the cause of acromesomelic dysplasia Maroteaux type. [provided by RefSeq, Jul 2008]

 NPR2= CUCY2B, Kr,.9

Guanylyl cyclases, catalyzing the production of cGMP from GTP, are classified as soluble and membrane forms (Garbers and Lowe, 1994 [PubMed 7982997]). The membrane guanylyl cyclases, often termed guanylyl cyclases A through F, form a family of cell-surface receptors with a similar topographic structure: an extracellular ligand-binding domain, a single membrane-spanning domain, and an intracellular region that contains a protein kinase-like domain and a cyclase catalytic domain. GC-A and GC-B function as receptors for natriuretic peptides; they are also referred to as atrial natriuretic peptide receptor A (NPR1) and type B (NPR2; MIM 108961). Also see NPR3 (MIM 108962), which encodes a protein with only the ligand-binding transmembrane and 37-amino acid cytoplasmic domains. NPR1 is a membrane-bound guanylate cyclase that serves as the receptor for both atrial and brain natriuretic peptides (ANP (MIM 108780) and BNP (MIM 600295), respectively).[supplied by OMIM, May 2009]

GUCY2C Kr.12 

 Guanylate cyclase 2C

This observational study demonstrated the protein expression of GCC across various gastrointestinal malignancies. In all cancer histotypes, GCC protein localization was observed predominantly in the cytoplasm compared to the membrane region of tumor cells. Consistent immunohistochemistry detection of GCC protein expression in primary colorectal cancers and in their matched liver metastases suggests that the expression of GCC is maintained throughout the process of tumor progression and formation of metastatic disease.

CUSY2F , Kr.X 

The protein encoded by this gene is a guanylyl cyclase found predominantly in photoreceptors in the retina. The encoded protein is thought to be involved in resynthesis of cGMP after light activation of the visual signal transduction cascade, allowing a return to the dark state. This protein is a single-pass type I membrane protein. Defects in this gene may be a cause of X-linked retinitis pigmentosa. [provided by RefSeq, Dec 2008]

CUCA 1B  =CUCA2 , Kr.6

Search results

Items: 15

• Showing Current items.

Name/Gene ID	Description	Location	Aliases	MIM
Select item 2984 GUCY2C ID: 2984	guanylate cyclase 2C [Homo sapiens (human)]	Chromosome 12, NC_000012.12 (14612632..14696625, complement)	DIAR6, GC-C, GUC2C, MECIL, MUCIL, STAR	601330
Select item 4881 NPR1 ID: 4881	natriuretic peptide receptor 1 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 1, NC_000001.11 (153678649..153693992)	ANPRA, ANPa, GUC2A, GUCY2A, NPRA	108960
Select item 3000 GUCY2D ID: 3000	guanylate cyclase 2D, retinal [Homo sapiens (human)]	Chromosome 17, NC_000017.11 (8002670..8020340)	CACD1, CORD5, CORD6, CYGD, GUC1A4, GUC2D, LCA, LCA1, RCD2, RETGC-1, ROS-GC1, ROSGC, retGC	600179
Select item 4882 NPR2 ID: 4882	natriuretic peptide receptor 2 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 9, NC_000009.12 (35782086..35809731)	AMDM, ANPRB, ANPb, ECDM, GUC2B, GUCY2B, NPRB, NPRBi, SNSK	108961
Select item 2641 GCG ID: 2641	glucagon [Homo sapiens (human)]	Chromosome 2, NC_000002.12 (162142869..162152404, complement)	GLP-1, GLP1, GLP2, GRPP	138030
Select item 111 ADCY5 ID: 111	adenylate cyclase 5 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 3, NC_000003.12 (123282296..123448988, complement)	AC5, FDFM	600293
Select item 2982 GUCY1A1 ID: 2982	guanylate cyclase 1 soluble subunit alpha 1 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 4, NC_000004.12 (155666710..155737062)	GC-SA3, GUC1A3, GUCA3, GUCSA3, GUCY1A3, MYMY6	139396
Select item 107 ADCY1 ID: 107	adenylate cyclase 1 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 7, NC_000007.14 (45574140..45723116)	AC1, DFNB44	103072
Select item 112 ADCY6 ID: 112	adenylate cyclase 6 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 12, NC_000012.12 (48766191..48789096, complement)	AC6, LCCS8	600294
Select item 114 ADCY8 ID: 114	adenylate cyclase 8 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 8, NC_000008.11 (130780300..131041604, complement)	AC8, ADCY3, HBAC1	103070
Select item 2986 GUCY2F ID: 2986	guanylate cyclase 2F, retinal [Homo sapiens (human)]	Chromosome X, NC_000023.11 (109372061..109482056, complement)	CYGF, GC-F, GUC2DL, GUC2F, RETGC-2, ROS-GC2	300041
Select item 2977 GUCY1A2 ID: 2977	guanylate cyclase 1 soluble subunit alpha 2 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 11, NC_000011.10 (106674012..107018445, complement)	GC-SA2, GUC1A2	601244
Select item 108 ADCY2 ID: 108	adenylate cyclase 2 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 5, NC_000005.10 (7396230..7830081)	AC2, HBAC2	103071
Select item 196883 ADCY4 ID: 196883	adenylate cyclase 4 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 14, NC_000014.9 (24318349..24335071, complement)	AC4	600292
Select item 2979 GUCA1B ID: 2979	guanylate cyclase activator 1B [Homo sapiens (human)]	Chromosome 6, NC_000006.12 (42183284..42194956, complement)	GCAP2, GUCA2, RP48	602275

• Tabular
• 20 per page
• Sort by Relevance

Suoliston guanylyylisyklaasi ja suoliston kansantaudit IBS, Chron

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28902124

Inflamm Bowel Dis. 2017 Oct;23(10):1752-1761. doi: 10.1097/MIB.0000000000001264.

Guanylate Cyclase C Activation Shapes the Intestinal Microbiota in Patients with Familial Diarrhea and Increased Susceptibility for Crohn's Disease.

Tronstad RR¹, Kummen M, Holm K, von Volkmann HL, Anmarkrud JA, Høivik ML, Moum B, Gilja OH, Hausken T, Baines J, Karlsen TH, Fiskerstrand T, Hov JR.

Author information

Abstract

BACKGROUND:

With 25% prevalence of Crohn's disease, Familial GUCY2C diarrhea syndrome (FGDS) is a monogenic disorder potentially suited to study initiating factors in inflammatory bowel disease (IBD). We aimed to characterize the impact of an activating GUCY2C mutation on the gut microbiota in patients with FGDS controlling for Crohn's disease status and to determine whether changes share features with those observed in unrelated patients with IBD.

METHODS:

Bacterial DNA from fecal samples collected from patients with FGDS (N = 20), healthy relatives (N = 11), unrelated healthy individuals (N = 263), and IBD controls (N = 46) was subjected to sequencing of the V3-V4 region of the 16S rRNA gene to determine gut microbiota composition. Food frequency questionnaires were obtained from patients with FGDS and their relatives.

RESULTS:

Compared with healthy controls, FGDS displayed prominent changes in many microbial lineages including increase in Enterobacteriaceae, loss of Bifidobacterium and Faecalibacterium prausnitzii but an unchanged intraindividual (alpha) diversity. The depletion of F. prausnitzii is in line with what is typically observed in Crohn's disease. There was no significant difference in the dietary profile between the patients and related controls. The gut microbiota in related and unrelated healthy controls was also similar, suggesting that diet and familial factors do not explain the gut microbiota alterations in FGDS.

CONCLUSIONS:

The findings support that the activating mutation in GUCY2C creates an intestinal environment with a major influence on the microbiota, which could contribute to the increased susceptibility to IBD in patients with FGDS.

PMID:

28902124

DOI:

10.1097/MIB.0000000000001264

[Indexed for MEDLINE]

Sydämen sähköinen toiminta, NO-GC1-cGMP -tie sydämen homeostaasi

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29269353

J Am Heart Assoc. 2017 Dec 21;6(12). pii: e006397. doi: 10.1161/JAHA.117.006397.

Newly Identified NO-Sensor Guanylyl Cyclase/Connexin 43 Association Is Involved in Cardiac Electrical Function.

Crassous PA¹, Shu P¹, Huang C¹, Gordan R², Brouckaert P³, Lampe PD⁴, Xie LH², Beuve A⁵.

Abstract

BACKGROUND:

Guanylyl cyclase, a heme-containing α1β1 heterodimer (GC1), produces cGMP in response to Nitric oxide (NO) stimulation. The NO-GC1-cGMP pathway negatively regulates cardiomyocyte contractility and protects against cardiac hypertrophy-related remodeling. We recently reported that the β1 subunit of GC1 is detected at the intercalated disc with connexin 43 (Cx43). Cx43 forms gap junctions (GJs) at the intercalated disc that are responsible for electrical propagation. We sought to determine whether there is a functional association between GC1 and Cx43 and its role in cardiac homeostasis.

METHODS AND RESULTS:

GC1 and Cx43 immunostaining at the intercalated disc and coimmunoprecipitation from membrane fraction indicate that GC1 and Cx43 are associated. Mice lacking the α subunit of GC1 (GCα1 knockout mice) displayed a significant decrease in GJ function (dye-spread assay) and Cx43 membrane lateralization. In a cardiac-hypertrophic model, angiotensin II treatment disrupted the GC1-Cx43 association and induced significant Cx43 membrane lateralization, which was exacerbated in GCα1 knockout mice. Cx43 lateralization correlated with decreased Cx43-containing GJs at the intercalated disc, predictors of electrical dysfunction. Accordingly, an ECG revealed that angiotensin II-treated GCα1 knockout mice had impaired ventricular electrical propagation. The phosphorylation level of Cx43 at serine 365, a protein-kinase A upregulated site involved in trafficking/assembly of GJs, was decreased in these models.

CONCLUSIONS:

GC1 modulates ventricular Cx43 location, hence GJ function, and partially protects from electrical dysfunction in an angiotensin II hypertrophy model. Disruption of the NO-cGMP pathway is associated with cardiac electrical disturbance and abnormal Cx43 phosphorylation. This previously unknown NO/Cx43 signaling could be a protective mechanism against stress-induced arrhythmia.

© 2017 The Authors. Published on behalf of the American Heart Association, Inc., by Wiley.

KEYWORDS:

Nitric oxide; arrhythmia; cGMP; cardiac function; cardiovascular disease; connexin 43; guanylyl cyclase

PMID:

29269353

PMCID:

PMC5778997

DOI:

10.1161/JAHA.117.006397

Aivan uutta jatkoa näistä cGMP -muodostavista neuronaalisista balansoivista entsyymeistä (hiiren aivossa)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30087260
Suom. Huonontunut NO-cGMP-signalointi on liittynyt useisiin neurologisiin tauteihin.  NO-sensitiiviset guanylyylisyklaasit (NO-GC) , joista kaksi isoformia tunnetaan, edustavat  lupaava lääkekohdetta aivojen cGMP-pitoisuuden  kohottamiseksi. 
  On jo löydetty joitain pieniä lääkkeen kaltaisia molekyylejä, jotka vaikuttavat synergistisesti NO:n kanssa  stimuloiden NO-GC entsyymiaktiivisututa. Kuitenkaan näiden stimulaatorien aivovaikutuksia ei vielä oiken ymmärretä  ja tämä artikkeli   kertoo  yksityiskohtaisista tutkimuksista  hiirellä ja johtopäätös on: On tullut selväksi jo, että NO-GC- entsyymistimulaattorit voivat lisätä cGMP-signalointia neuronissa ja niitä pitäisi kehittää  edelleen neurologisten tautien hoitoon.

• Format: Abstract

Int J Mol Sci. 2018 Aug 7;19(8). pii: E2313. doi: 10.3390/ijms19082313.

cGMP Imaging in Brain Slices Reveals Brain Region-Specific Activity of NO-Sensitive Guanylyl Cyclases (NO-GCs) and NO-GC Stimulators.

Peters S¹, Paolillo M², Mergia E³, Koesling D⁴, Kennel L⁵, Schmidtko A⁶, Russwurm M⁷, Feil R⁸.

Abstract

Impaired NO-cGMP signaling has been linked to several neurological disorders. NO-sensitive guanylyl cyclase (NO-GC), of which two isoforms-NO-GC1 and NO-GC2-are known, represents a promising drug target to increase cGMP in the brain. Drug-like small molecules have been discovered that work synergistically with NO to stimulate NO-GC activity. However, the effects of NO-GC stimulators in the brain are not well understood.

 In the present study, we used Förster/fluorescence resonance energy transfer (FRET)-based real-time imaging of cGMP in acute brain slices and primary neurons of cGMP sensor mice to comparatively assess the activity of two structurally different NO-GC stimulators, IWP-051 and BAY 41-2272, in the cerebellum, striatum and hippocampus. BAY 41-2272 potentiated an elevation of cGMP induced by the NO donor DEA/NO in all tested brain regions. Interestingly, IWP-051 potentiated DEA/NO-induced cGMP increases in the cerebellum and striatum, but not in the hippocampal CA1 area or primary hippocampal neurons. The brain-region-selective activity of IWP-051 suggested that it might act in a NO-GC isoform-selective manner.

Results of mRNA in situ hybridization indicated that the cerebellum and striatum express NO-GC1 and NO-GC2, while the hippocampal CA1 area expresses mainly NO-GC2.
  IWP-051-potentiated DEA/NO-induced cGMP signals in the striatum of NO-GC2 knockout mice but was ineffective in the striatum of NO-GC1 knockout mice. These results indicate that IWP-051 preferentially stimulates NO-GC1 signaling in brain slices.

Interestingly, no evidence for an isoform-specific effect of IWP-051 was observed when the cGMP-forming activity of whole brain homogenates was measured. This apparent discrepancy suggests that the method and conditions of cGMP measurement can influence results with NO-GC stimulators. Nevertheless, it is clear that NO-GC stimulators enhance cGMP signaling in the brain and should be further developed for the treatment of neurological diseases.

KEYWORDS:

Cyclic GMP; FRET imaging; NO-GC stimulators; Purkinje cells; cerebellar granule cells; guanylyl cyclase; hippocampal neurons; nitric oxide; striatum; transgenic mice

PMID:

30087260

DOI:

10.3390/ijms19082313

Neuronin GLU ja GABA tasapainon hienosäädöstä cGMP:n avulla

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28782641
Tässä on  hypoglutamaattiteoriasta  myös, mutta tässä nähdään neuronaalisen  glutamaatin vähäisen  pitoisuuden taustasyyksi   toisen   excitatorisen  aminohapon  entsyymin  DDO stimuloivan vaikutuksen puute  glutamaatin muodostukseen  ja tästä teoria saa laajentumista .

Sci Rep. 2017; 7: 46288.

Published online 2017 Apr 10. doi:  10.1038/srep46288

PMCID: PMC5385520

PMID: 28393897

Olanzapine, but not clozapine, increases glutamate release in the prefrontal cortex of freely moving mice by inhibiting D-aspartate oxidase activitySilvia Sacchi,^1,2,* Vito De Novellis ^{et al.} 

^{Kaksi guanyylisyklaasia osallistuu  NO (typpioksidin) -vaikutusten johtamiseen synaptisessa  transmissiossa hippokampialueessa.  Entsyymit ovat NO-GC1 ja  NOGC2. Tutkijat halusivat  selvittää entsyymi- isoformien  osuuden muissa  aivoalueissa. He käyttivät ensinmainitun entsyymin suhteen poistogeenista hiirtä ja analysoivat sitten  somatosensorisesta kuorikerroksesta GLU-ergisen ja GABA-ergisen  hermovälityksen kerroksen -II/III pyramidaalisista neuroneista. Poistogeenisellä hiirellä, jolta  ensimmäinen  entsyymi  (NO-GC1) puuttui, ilmeni alentuneita  excitatorisia ja inhibitorisia  postsynaptisia  miniatyyrivirtauksia, kohonnutta paired-pulse  tahtia ja alentunutta  input-output- käyrää herätesignaaleista- mikä viittaa siihen, että  sekä  GLU että  GABA-vapautumiset olivat alentuneet tässä  poistogeenisessa hiiressä.  Nämä funktioanaliset muutokset  poistogeenisessä hiiressä  johtuivat  syklisen GMP:n puutteesta, koska  sen analogilla saatettiin palauttaa  aminohappojen vapautumiset  ennalleen kuten   wt-hiiressä.} 

^{Etsittäessä  cGMP kohteita  normaalihiirella(wt) kaksi HCN-kanavan blokkaria  vähensi glutamaatin vaaputumsita samalle tasolle kuin mainitussa poistogeenisessa  tapauksessa . Tämä viittaisi näiden  HNC-kanavien olevan  mahdollisia presynaoptisesti mudosotuneen cGMP:n effektoreita , jotka  lisäävät  glutamaatin vaaputumisen mahdollisuutta. HCN kanavat ovat  hyperpolarisaation aktivoimia  syklisten nukleotidiensäätelemiä kanavia.} 

^{Entä sitten jos blokeerattiin postsynaptinen GLU -reseptori NMDA? Siinä tapauksessa   NMDA-reseptorista riippuvainen NO-signaali  näytti  linkkiytyvän  NO-GC1 -entsyymin vaikuttamaan  presynaptisen GABA:n  vapautumiseen.  On huomattava, että tasapaino GLU-ergisten ja GABA-ergisten input-(sisään)syöttöjen  kesken  yksittäisissä synapseissa pysyi muuttumattomana  poistogeenisessa hiiressä. Yhteenvetona tulokset viittaavat siihen, että  presynaptisen entsyymin NO-GC1 generoima syklinen GMP ( cGMP) omaa tehtävän hienosäätää inhibitoriset ja excitatoriset  input (sisään)syötöt  somatosensorisen harmaan aivokuoren yksittäisissä  synapseissa.}

Abstract

In hippocampus, two guanylyl cyclases (NO-GC1 and NO-GC2) are involved in the transduction of the effects of nitric oxide (NO) on synaptic transmission. However, the respective roles of the NO-GC isoforms on synaptic transmission are less clear in other regions of the brain. In the present study, we used knock-out mice deficient for the NO-GC1 isoform (NO-GC1 KO) to analyze its role in the glutamatergic and GABAergic neurotransmission at pyramidal neurons in layers II/III of somatosensory cortex. NO-GC1 KO slices revealed reduced frequencies of miniature excitatory- and inhibitory-postsynaptic currents, increased paired-pulse ratios and decreased input-output curves of evoked signals, which indicated the reduction of glutamate and GABA release in NO-GC1 KO mice. The functional changes in NO-GC1 KO mice were caused by the lack of cGMP as they were rescued to WT-like levels by the cGMP analog, 8-Br-PET-cGMP and conversely, mimicked by the NO-GC inhibitor, ODQ, in WT slices.
 In search of a cGMP target, two blockers of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels (ZD7288 and DK-AH269) reduced glutamate release in WT to the level of NO-GC1 KO mice suggesting HCN channels as possible effectors for presynaptic cGMP enhancing the glutamate release probability.
By blocking postsynaptic NMDA receptors, the NMDA receptor-dependent NO signal was shown to be linked to the effect of NO-GC1 on presynaptic GABA release. Of note, the balance between glutamatergic and GABAergic inputs at individual synapses remained unaltered in the NO-GC1 KO mice. In sum, our results indicate a role for cGMP generated by presynaptic localized NO-GC1 to adjust inhibitory and excitatory inputs at individual synapses in the somatosensory cortex.

KEYWORDS:

GABA; NO-GC1; cGMP; glutamate; somatosensory cortex