Efriinit ja glutamaatin kuljettajat- onko yhteistä nimittäjää?

 Efriini-efriinireseptorisignalointijärjestelmä osallistuu hermostossa  kognitiivisen funktion hienosäätöön. Tästä on  lyhyt kappale laajemmasas artikkelissa. pubMed haku antoi 9 artikkelia josita osa on alla  sitaattina. kaikenkaikkiaan  olen sitä mieltä, että  D-seriiniin tulee kiinnittää huomiota. sen normaali muodostuminen pitää tarkistaa.  Se on   protektiivinen tekijä  excitotoksisuuta vastaan.

Katson vanhoja ja uusia tietoja D-seriinin aineenvaihdunnasta. Seriini ei ole essentielli aminohappo, muta sen endogeeninen synteesi  on monen mutkan takana.

Select item 243695083.

The role of astrocytes in the regulation of synaptic plasticity and memory formation.

Ota Y, Zanetti AT, Hallock RM.

Neural Plast. 2013;2013:185463. doi: 10.1155/2013/185463. Epub 2013 Dec 4. Review.

PMID:

24369508

Free PMC Article

Similar articles

EFRIINISIGNALOINTI ja GLUTAMAATINKULJETTAJAT

Efriinisignalointi (jossa  ligandit ovat   efriinejä  tyyppiä A ja B  ja reseptorit  efriinireseptoreita   EPH A ja APH B tyyppiä)  tunnetaan  osallistumisesta neuraaliseen kehitykseen, jossa se  aktiinia uudelleen järjestelemällä  toimii inhiboiden  aksonien ja dendriittien kasvua.
Astrosyytin efriini-A3 ja  neuronin dendriittiulokkeen  reseptori EPHA4  tekevät  keskenään interaktion vähentämällä entsyymin GLAST ja GLT-1  pitoisuuksia,  jotta  tapahtuisi asianmukaista synaptoitumista.
GLAST entsyymi on astrosyytin kalvossa oleva  glutamaatti-aspartaatti-transporter .
GLT-1 entsyymi on postsynaptisessa  kalvossa oleva  glutamaatin kuljwttaja.
Astrosyytit ilmentävät  sekä EPHB-reseptoreja että  B-tyyppisiä  efriini-ligandeja , josita  aktiiisn on efriini-B3 LTP:n aikana  Efriini-B3 lisää D-seriinin vapautumista säätelemällä seriinirasemaasia (SR), entsyymiä, joka muuttaa L-seriiniä -D-seriiniksi.  Efriini-B3 säätelee myös SR.n kanssa  interaktion tekevää proteiinikinaasia  PKCalfa.
Efriini-B3 säätää  spesifisesti alas PKCalfa-kinaasin,   mikä aiheuttaa  taas interaktiota  seriinirasemaasin ja PICK1-  kinaasin kesken ja siitä   seuraa  D-seriinin vapautumista. ( PICK1 on  proteiini, joka tekee interaktion C-kinaasin kanssa).
Efriini-B3 kykenee lisäksi sitoutumaan  sekä EPHB3- että EPHA4 - reseptoreihin . kun on tutkittu  näiden kahden efriiniresptorin suhteen poistogeenisiä viljeltyjä astrosyyttejä ja mittailtu D-seriinipitoisuuksia, on  havaittu, että  molemmat reseptorit ovat välttämättömiä, jotta D-seriiniä vapautuu. Täten  Efriini-A- signaloinnin säädellessä GLT-1 pitoisuuksia, efriini-B-signalointi  säätelee    NMDA-reseptorien aktivoismisessa  tarvittavaa D-seriinipitoisuutta. 

•  Ephrin Signaling and Glutamate Transporters

• Ephrin signaling, consisting of ephrin-As and ephrin-Bs, is known for its involvement in neural development by inhibiting axonal and dendritic growth via actin rearrangement [108–114].

•  The interaction between ephrin-A3 and EphA4, which are expressed by astrocytes and dendritic spines of neurons, respectively, is involved in decreasing levels of GLAST and glutamate transporter 1 (GLT-1) for proper synapsing to occur [115–118].

• Astrocytes express both EphB receptors and ephrin-B ligands, ephrinB3 being the most active during LTP [119]. EphrinB3 enhances D-serine release by regulating serine racemase (SR), an enzyme responsible for the conversion of L-serine to D-serine, and an SR-interacting protein, protein kinase C (PKCα). 

• Specifically, ephrinB3 downregulates PKCα in order to increase the interaction between SR and Protein Interacting with C-kinase (PICK1), causing D-serine release [119].

•  Moreover, ephrinB3 is able to bind to both EphB3 and EphA4 receptors [120]. By measuring D-serine levels in EphB3 and EphA4 knockouts in cultured astrocytes, both receptors were necessary for D-serine release [119]. Thus, while ephrin-A signaling regulates levels of GLT-1, ephrin-B signaling regulates levels of D-serine release for activation of NMDA receptors.

HUOM. tässä on D-seriinin suojaava funktio  mainittuna.  Aiemmin puhuttiin   vain glysiinistä tässä NMDA- reseptorin  ko-agonistin kohdassa , mutta  varsinainen  endogeenin molekyyli on D-Seriini, joka tehostaa NMDAr signalointia hienosäädönomaisesti ja protektiivisesti.
Tieto D-seriinistä tässä funktiossa ei ole kovin  vanha . Artikkeli  vuodelta 2000. https://www.pnas.org/content/pnas/97/9/4926.full.pdf
D-seriinin muodostuminen ei ole kovin suoraviivaista ja  saattaa komrpmittoida neuronaalista funktiota ( kognitiota ja muistitoimintaa), jos sen muodostumienn ei ole normaalia.  



Haku: 9 artikkelia

Search results

Items: 9

Select item 287251811.

Impact of Proestrus on Gene Expression in the Medial Preoptic Area of Mice.

Vastagh C, Liposits Z.

Front Cell Neurosci. 2017 Jul 4;11:183. doi: 10.3389/fncel.2017.00183. eCollection 2017.

PMID:

28725181

Free PMC Article

Similar articles

 

Select item 274767992. ( Tämä viite Luusto-blogiin luubiologiasta 12.3. 2019)

Novel Genetic Variants Associated With Increased Vertebral Volumetric BMD, Reduced Vertebral Fracture Risk, and Increased Expression of SLC1A3 and EPHB2.

Nielson CM, Liu CT, et al.

J Bone Miner Res. 2016 Dec;31(12):2085-2097. doi: 10.1002/jbmr.2913. Epub 2016 Sep 6.

PMID:

27476799

Free PMC Article

Similar articles    
 

Select item 240941034.

Accelerated experience-dependent pruning of cortical synapses in ephrin-A2 knockout mice.

Yu X, Wang G, Gilmore A, Yee AX, Li X, Xu T, Smith SJ, Chen L, Zuo Y.

Neuron. 2013 Oct 2;80(1):64-71. doi: 10.1016/j.neuron.2013.07.014. Epub 2013 Oct 2.Refinement of mammalian neural circuits involves substantial experience-dependent synapse elimination. Using in vivo two-photon imaging, we found that experience-dependent elimination of postsynaptic dendritic spines in the cortex was accelerated in ephrin-A2 knockout (KO) mice, resulting in fewer adolescent spines integrated into adult circuits. Such increased spine removal in ephrin-A2 KOs depended on activation of glutamate receptors, as blockade of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors eliminated the difference in spine loss between wild-type and KO mice. We also showed that ephrin-A2 in the cortex colocalized with glial glutamate transporters, which were significantly downregulated in ephrin-A2 KOs. Consistently, glial glutamate transport was reduced in ephrin-A2 KOs, resulting in an accumulation of synaptic glutamate. Finally, inhibition of glial glutamate uptake promoted spine elimination in wild-type mice, resembling the phenotype of ephrin-A2 KOs. Together, our results suggest that ephrin-A2 regulates experience-dependent, NMDA receptor-mediated synaptic pruning through glial glutamate transport during maturation of the mouse cortex.

PMID:

24094103

Free PMC Article

Similar articles

Select item 234816895.

Slow excitotoxicity in Alzheimer's disease.

Ong WY, Tanaka K, Dawe GS, Ittner LM, Farooqui AA.

J Alzheimers Dis. 2013;35(4):643-68. doi: 10.3233/JAD-121990. Review.Abstract

Progress is being made in identifying possible pathogenic factors and novel genes in the development of Alzheimer's disease (AD). Many of these could contribute to 'slow excitotoxicity', defined as neuronal loss due to overexcitation as a consequence of decreased energy production due, for instance, to changes in insulin receptor signaling; or receptor abnormalities, such as tau-induced alterations the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor phosphorylation. As a result, glutamate becomes neurotoxic at concentrations that normally show no toxicity. In AD, NMDA receptors are overexcited by glutamate in a tonic, rather than a phasic manner. Moreover, in prodromal AD subjects, functional MRI reveals an increase in neural network activities relative to baseline, rather than loss of activity. This may be an attempt to compensate for reduced number of neurons, or reflect ongoing slow excitotoxicity. This article reviews possible links between AD pathogenic factors such as AβPP/Aβ and tau; novel risk genes including clusterin, phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein, complement receptor 1, bridging integrator 1, ATP-binding cassette transporter 7, membrane-spanning 4-domains subfamily A, CD2-associated protein, sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin, and ephrin receptor A1; metabolic changes including insulin resistance and hypercholesterolemia; lipid changes including alterations in brain phospholipids, cholesterol and ceramides; glial changes affecting microglia and astrocytes; alterations in brain iron metallome and oxidative stress; and slow excitotoxicity. Better understanding of the possible molecular links between pathogenic factors and slow excitotoxicity could inform our understanding of the disease, and pave the way towards new therapeutic strategies for AD.

PMID:

23481689

DOI:

10.3233/JAD-121990

PMID:

23481689

Similar articles

Select item 200675846.

EphA4 is localized in clathrin-coated and synaptic vesicles in adult mouse brain.

Bouvier D, Tremblay ME, Riad M, Corera AT, Gingras D, Horn KE, Fotouhi M, Girard M, Murai KK, Kennedy TE, McPherson PS, Pasquale EB, Fon EA, Doucet G.

J Neurochem. 2010 Apr;113(1):153-65. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06582.x. Epub 2010 Jan 12. Abstract

EphA4, a receptor tyrosine kinase, is expressed in various pre-, post- and peri-synaptic organelles and implicated in the regulation of morphological and physiological properties of synapses. It regulates synaptic plasticity by acting as a binding partner for glial ephrin-A3 and possibly other pre- or post-synaptic ephrins. Now, its trafficking mechanisms remain unknown. In this study, we examine the association of EphA4 with transport, clathrin-coated and synaptic vesicles using cell fractionation, vesicle immunoisolation and electron microscopy. EphA4 was found in highly purified fractions of clathrin-coated or synaptic vesicles. It was also detected in vesicles immuno-isolated with antibodies anti-synaptophysin, anti-vesicular glutamate transporter or anti-vesicular GABA transporter; demonstrating its presence in synaptic vesicles. However, it was not detected in immuno-isolated piccolo-bassoon transport vesicles. In vivo and in dissociated cultures, EphA4 was localized by immunoelectron microscopy in vesicular glutamate transporter 1-(GLUT-1)positive terminals of hippocampal neurons. Remarkably, the cell surface immunofluorescence of EphA4 increased markedly in cultured hippocampal neurons following KCl depolarization. These observations indicate that EphA4 is present in subsets of synapcltic vesies, can be externalized during depolarization, and internalized within clathrin-coated vesicles. This trafficking itinerary may serve to regulate the levels of EphA4 in the synaptic plasma membrane and thereby modulate signaling events that contribute to synaptic plasticity.

PMID:

20067584

Free Article

Similar articles

Select item 197348937.

Neuron-glia communication via EphA4/ephrin-A3 modulates LTP through glial glutamate transport.

Filosa A, Paixão S, Honsek SD, Carmona MA, Becker L, Feddersen B, Gaitanos L, Rudhard Y, Schoepfer R, Klopstock T, Kullander K, Rose CR, Pasquale EB, Klein R.

Nat Neurosci. 2009 Oct;12(10):1285-92. doi: 10.1038/nn.2394. Epub 2009 Sep 6. Abstract

Astrocytes are critical participants in synapse development and function, but their role in synaptic plasticity is unclear. Eph receptors and their ephrin ligands have been suggested to regulate neuron-glia interactions, and EphA4-mediated ephrin reverse signaling is required for synaptic plasticity in the hippocampus. Here we show that long-term potentiation (LTP) at the CA3-CA1 synapse is modulated by EphA4 in the postsynaptic CA1 cell and by ephrin-A3, a ligand of EphA4 that is found in astrocytes. Lack of EphA4 increased the abundance of glial glutamate transporters (GLAST), and ephrin-A3 modulated transporter currents in astrocytes. Pharmacological inhibition of glial glutamate transporters rescued the LTP defects in EphA4 (Epha4) and ephrin-A3 (Efna3) mutant mice. Transgenic overexpression of ephrin-A3 in astrocytes reduces glutamate transporter levels and produces focal dendritic swellings possibly caused by glutamate excitotoxicity. These results suggest that EphA4/ephrin-A3 signaling is a critical mechanism for astrocytes to regulate synaptic function and plasticity.

PMID:

19734893

Free PMC Article

Similar articles

Select item 195925098.

Glial ephrin-A3 regulates hippocampal dendritic spine morphology and glutamate transport.

Carmona MA, Murai KK, Wang L, Roberts AJ, Pasquale EB.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul 28;106(30):12524-9. doi: 10.1073/pnas.0903328106. Epub 2009 Jul 10.Increasing evidence indicates the importance of neuron-glia communication for synaptic function, but the mechanisms involved are not fully understood. We reported that the EphA4 receptor tyrosine kinase is in dendritic spines of pyramidal neurons of the adult hippocampus and regulates spine morphology. We now show that the ephrin-A3 ligand, which is located in the perisynaptic processes of astrocytes, is essential for maintaining EphA4 activation and normal spine morphology in vivo. Ephrin-A3-knockout mice have spine irregularities similar to those observed in EphA4-knockout mice. Remarkably, loss of ephrin-A3 or EphA4 increases the expression of glial glutamate transporters. Consistent with this, glutamate transport is elevated in ephrin-A3-null hippocampal slices whereas Eph-dependent stimulation of ephrin-A3 signaling inhibits glutamate transport. Furthermore, some forms of hippocampus-dependent learning are impaired in the ephrin-A3-knockout mice. Our results suggest that the interaction between neuronal EphA4 and glial ephrin-A3 bidirectionally controls synapse morphology and glial glutamate transport, ultimately regulating hippocampal function.

PMID:

19592509

Free PMC Article

Similar articles

Select item 162806349.

Gliogenic radial glial cells show heterogeneity in the developing mouse spinal cord.

Ogawa Y, Takebayashi H, Takahashi M, Osumi N, Iwasaki Y, Ikenaka K.

Dev Neurosci. 2005;27(6):364-77.

PMID:

16280634

Similar articles

Back to top

Endogeenisen EPHB2 reseptorin stimulaatio vähentää tauproteiinifosforylaatiota (2015)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26119563

• Format: Abstract

Send to

Sci Rep. 2015 Jun 29;5:11765. doi: 10.1038/srep11765.

Stimulation of EphB2 attenuates tau phosphorylation through PI3K/Akt-mediated inactivation of glycogen synthase kinase-3β.

Jiang J¹, Wang ZH², Qu M³, Gao D², Liu XP⁴, Zhu LQ², Wang JZ⁵.

Abstract

Abnormal tau hyperphosphorylation is an early pathological marker of Alzheimer's disease (AD), however, the upstream factors that regulate tau phosphorylation are not illustrated and there is no efficient strategy to arrest tau hyperphosphorylation. Here, we find that activation of endogenous EphB2 receptor by ligand stimulation (ephrinB1/Fc) or by ectopic expression of EphB2 plus the ligand stimulation induces a remarkable tau dephosphorylation at multiple AD-associated sites in SK-N-SH cells and human embryonic kidney cells that stably express human tau (HEK293-tau). In cultured hippocampal neurons and the hippocampus of human tau transgenic mice, dephosphorylation of tau proteins was also detected by stimulation of EphB2 receptor. EphB2 activation inhibits glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β), a crucial tau kinase, and activates phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/Akt both in vitro and in vivo, whereas simultaneous inhibition of PI3K or upregulation of GSK-3β abolishes the EphB2 stimulation-induced tau dephosphorylation. Finally, we confirm that ephrinB1/Fc treatment induces tyrosine phosphorylation (activation) of EphB2, while deletion of the tyrosine kinase domain (VM) of EphB2 eliminates the receptor stimulation-induced GSK-3β inhibition and tau dephosphorylation. We conclude that activation of EphB2 receptor kinase arrests tau hyperphosphorylation through PI3K-/Akt-mediated GSK-3β inhibition. Our data provide a novel membranous target to antagonize AD-like tau pathology.

PMID:

26119563

PMCID:

PMC4484244

DOI:

10.1038/srep11765

[Indexed for MEDLINE]

Free PMC Article

• 
  

Transtyretiiniamyloidoosin terapiasta artikkeli lääkärilehdessä , Skelleften tauti

http://lakartidningen.se/Aktuellt/Nyheter/2019/02/Ny-dyr-behandling-ger-nytt-hopp-vid-Skelleftesjukan/

Viime vuonna hyväksyttiin kaksi uutta geeniterapiaa Skelleften taudin hoitoon. Tässä  taudissa on kyse geneettisestä  suvussa kulkevasta amyloidoosista, johon liittyy polyneuropatiaa. Umeån professorin Ole Suhrin mielestä  uusi terapia merkitsee suurta edistysaskelta.  
Tauti aiheuttaa  erään tärkeän proteiinin, maksan muodostaman transtyretiinin epänormaalia ominaisuutta klimppiytyä ja aiheuttaa kertymiä hermojen, sydämen ja muiden orgaanien ympärille.  Aiemmin  maksansiirrolla on tavallisimmin  voitu jarruttaa taudinkulkua, mutta nyt hoitoarsenaaliin on tullut lisänä viime vuonna hyväksytyt kaksi geeniterapiaa. INOTERSEENI ja PATISIRAANI. Niillä hoidetaan USA:ss- ja Euroopassa perinnällistä amyloidoosia, johon liittyy ensimmäisen ja toisen  asteen polyneuropatiaa.
Tämä  edistyksellinen hoito pystyy vähentämään taudin hermovaurioita. Huomiota tämä hoitomenetelmä on  saanut myös  ensimmäisenä RNA-interferenssiin perustuvana hoitona, joka ilmenee geenin  blokeerautumisena. 
Science- lehden mukaan on kyse viime vuoden suurimmasta tieteellisestä läpimurrosta  taudin lääkehoidon alalla.
 

Nyheter

Ny dyr behandling ger nytt hopp vid Skelleftesjukan

• Två nya genterapier godkändes förra året för behandling vid den genetiska sjukdomen familjär amyloidos med polyneuropati, som i Sverige kallas Skelleftesjukan. Läkartidningen har träffat Ole Suhr, professor i Umeå, som anser att de nya terapierna är ett stort steg framåt.

• Familjär amyloidos, eller Skelleftesjukan, är en dödlig, ärftlig sjukdom som innebär att transthyretin – ett protein som bildas i levern – klumpar ihop sig och skapar inlagringar som kallas amyloid runt nerver, hjärtat och andra organ. 

• Hittills har levertransplantation varit den vanligaste bromsande behandlingen. Men under förra året godkändes två nya genterapier, inotersen och patisiran, för behandling vid familjär amyloidos med polyneuropati i stadium ett och två, i såväl USA som Europa.

• Behandlingen – som beskrivits som banbrytande – har visats kunna minska nervskadorna vid sjukdomen. Den har också fått mycket uppmärksamhet eftersom den, trots ihärdiga försök under många år, är den första som bygger på så kallad RNA-interferens, en typ av mekanism som innebär att uttrycket av en gen blockeras.

• Enligt tidskriften Science var det därmed ett av de största vetenskapliga genombrotten under förra året.

När Ole Suhr, som själv varit svensk huvudprövare i studier med läkemedlet patisiran, nyligen föreläste om framstegen under Leverveckan i Stockholm passade Läkartidningen på att träffa honom.
Han konstaterar att behandling med läkemedlet verkar stoppa sjukdomsförloppet.
– Det är ju väldigt imponerande resultat, med en stor inbromsning av sjukdomen. Vi har bland annat sett att 8 procent av patienterna som fått läkemedlet förbättrat sin gångförmåga efter 18 månader, jämfört med placebo, säger han.
En fas 3-studie med patienter med nervskador, som publicerats i New England Journal of Medicine, ligger till grund för marknadsgodkännandet för patisiran.
Behandlingen tycks dock även ha effekt på skador på hjärtat, enligt en subanalys av studien som nyligen publicerats i Circulation.
– Större delen av våra svenska patienter har både neuropati och hjärtpåverkan. Kardiomyopatin är ju det som är »den stora killern«, så det är ju enormt bra om man kan stoppa den här hjärtproblematiken, säger Ole Suhr.

Ungefär 350 patienter i Sverige har Skelleftesjukan. Det återstår dock att se vilka som får tillgång till behandlingen, som sannolikt får ett högt pris.
– Vi kan inte förskriva det här ännu, utan inväntar en rekommendation från NT-rådet hos Sveriges Kommuner och landsting. Men vi har ju patienter som vi tycker är lämpliga för behandling, säger Ole Suhr.
Patisiran har ännu inget avtalat pris. Men i den hälsoekonomiska bedömning som nyligen blev klar räknar Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket – utifrån det pris som företaget angett – på en genomsnittlig kostnad på närmare 3,7 miljoner kronor per patient och år vid behandling.
 Troligen kan dock landets regioner få ett rabatterat pris efter prisförhandling med företaget som står bakom läkemedlet.
– Men det blir nog mycket diskussioner om vilka grupper som ska få behandling, säger Ole Suhr.
Själv har han arbetat med patienter med Skelleftesjukan sedan 1981, då han först kom till Umeå som ST-läkare.
– På den tiden ansågs ju Skelleftesjukan som en fullständigt obotbar sjukdom. Det var ju väldigt deprimerande i början. Det var en grym sjukdom, med smärtsam neuropati och många andra besvär, säger han och fortsätter:

– När vi började med levertransplantationer i början av 1990-talet var det ett stort framsteg. Men i backspegeln vet vi att det är en relativt liten andel av våra patienter som har glädje av det.
Enligt Ole Suhr öppnar framstegen också för behandling med fler läkemedel som bygger på RNA-interferens – åtminstone när det gäller sjukdomar som har med levern att göra.
– Det stora problemet med att få fram ett fungerande läkemedel som bygger på RNA-interferens har varit att hitta en formulering som levererar läkemedlet till rätt celler. Men det har man ju löst nu med den här så kallade liponanopartikeln som levererar läkemedlet direkt till levercellerna.