Leta i den här bloggen

lördag 7 maj 2011

Vanheneminen sinänsä ei ole samaa kuin neurodegeneraatio

LÄHDE: Neurobiol Dis. 2011 Apr 1. [Epub ahead of print] Hippocampal dysregulation of synaptic plasticity-associated proteins with age-related cognitive decline.
Vanguilder HD, Farley JA, Yan H, Van Kirk CA, Mitschelen M, Sonntag WE, Freeman WM.
Ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen ja sen liittymä hippokampin synaptiseen platiseuuteen assosioituvien proteiinien huonompaan säätelyyn.

Source

Penn State College of Medicine, Department of Pharmacology, Hershey Center for Applied Research, 500 University Drive, Hershey, PA, 17033, USA.

Abstract

Iänmukana seuraava kognitiivinen heikkeneminen tapahtuu ilman aitoa neurodegeneraatiota , ja sellainen on myös kaikkein tavallisinta ikääntyvän ihmisen muistin heikkenemää.

Age-related cognitive decline occurs without frank neurodegeneration and is the most common cause of memory impairment in aging individuals.

Kun ihmisten ikä lisääntyy, lisääntyy prevalenssiltaan myös kognitionaaliset puutokset, varsinkin hippokampista riippuvien muistiprosessien suhteen.

With increasing longevity, cognitive deficits, especially in hippocampus-dependent memory processes, are increasing in prevalence.

Kuitenkin edelleen on tuntematonta, mikä on tällaisen ikään liittyvän kognitiivisen heikkenemän neurobiologinen perusta.

Nevertheless, the neurobiological basis of age-related cognitive decline remains unknown.

Vaikka yhteiset ponnistelut ovatkin johtaneet iän mukana tulevien neurobiologisten muutosten tunnistamiseen vain muutaman harvan on varmuudella todettu olevan korrelaatiossa kognitiivisen heikkenemisen behavioristisiin mittoihin.

While concerted efforts have led to the identification of neurobiological changes with aging, few age-related alterations have been definitively correlated to behavioral measures of cognitive decline.

Tässä työssä tutkittiin koe-eläimilla hippokampin synaptosomeja kognition ja iän suhteen.

In this work, adult (12months) and aged (28months) rats were categorized by Morris water maze performance as Adult cognitively Intact, Aged cognitively Intact or Aged cognitively Impaired, and protein expression was examined in hippocampal synaptosome preparations.

Neurotransmissioon liittyvien proteiinien synaptinen ilmenemä kuvattiin eroineen nuorista ja iäkkäistä koe-elämistä. Kognitiiviseen huononemaan ei liittynyt niitten säätelyhäiriöitä. Näitä proteiineja olivat :

Dnm1, Hpca, Stx1, Syn1, Syn2, Syp, SNAP25, VAMP2 ja 14-3-3 eta, gamma sekä zeta.

Previously described differences in synaptic expression of neurotransmission-associated proteins (Dnm1, Hpca, Stx1, Syn1, Syn2, Syp, SNAP25, VAMP2 and 14-3-3 eta, gamma, and zeta) were confirmed between Adult and Aged rats, with no further dysregulation associated with cognitive impairment.

Synapsin rakenteelliseen stabiliteettiin liittyviä proteiineja olivat

MAP2, drebrin, Nogo-A; ---näitä säätyi ylös kognitiohäiriölssä, mutta ei vanhenemisessa

Aktiivisuuteen liittyvään signaloitiin assosioituvia proteiineja olivat:
PSD-95, 14-3-3θ, CaMKIIα; ---näitä säätyi alas kognitiohäiriössä, muta ei vanhenemisessa.

Proteins related to synaptic structural stability (MAP2, drebrin, Nogo-A) and activity-dependent signaling (PSD-95, 14-3-3θ, CaMKIIα) were up- and down-regulated, respectively, with cognitive impairment but were not altered with increasing age.

kautta hippokampin osoitettiin proteiinin ilmenemissä muuntumisia, mitä tuli MAP2, PSD-95 ja CaMKIIalfa-proteiineihin.

Localization of MAP2, PSD-95, and CaMKIIα demonstrated protein expression alterations throughout the hippocampus.

Aktiviteettiin ja rakenteelliseen stabiliteettiin assosioituneitten proteiinien muuntunut ilmeneminen viittaisi siihen, että huonontunut synaptinen plastisuus on erillinen ilmiö, mitä esiintyy iän mukana tulevassa kognitiivisessa huononemassa ja osoittaa, että kognitiivinen heikkeneminen ei ole vain yksinkertaisesti ikään liittyvän fenotyypin kärjistymistä.

The altered expression of activity- and structural stability-associated proteins suggests that impaired synaptic plasticity is a distinct phenomenon that occurs with age-related cognitive decline, and demonstrates that cognitive decline is not simply an exacerbation of the aging phenotype.

PMID:
21440628
[PubMed - as supplied by publisher]

Genomin stabiliteetti ja 14-3-3 proteiinit

14-3-3 proteiinit säätelevät pysähtyneen replikaatiohaarukan exonukleaasi1:sta riippuvaa psosessoitumista.
LÄHDE: PLoS Genet.
2011 Apr;7(4):e1001367. Epub 2011 Apr 14.
14-3-3 proteins regulate exonuclease 1-dependent processing of stalled replication forks.

Source Institute of Molecular Cancer Research, University of Zurich, Zurich, Switzerland.

Abstract

Replikaatiohaarukan integriteetti on aivan olennainen ja välttämätön tekijä genomisessa stabiliteetissä. Sitä monitoroi kontrolliasemavälitteiset fosforylaatiotapahtumat.

Replication fork integrity, which is essential for the maintenance of genome stability, is monitored by checkpoint-mediated phosphorylation events.

14-3-3- proteiinit pystyvät sitoutumaan fosforyloituneisiin proteiineihin ja niitten on osoitettu olevan vielä tarkemmin määrittelemättömässä roolissa DNA:n replikoitumisstressin aikana.

14-3-3 proteins are able to bind phosphorylated proteins and were shown to play an undefined role under DNA replication stress.

Exonukleaasi 1- entsyymin ( Exo-1) prosessit pysäyttävät replikaatiohaarukan hiivasolussa, jossa on puutteellinen kontrollointiasema.

Exonuclease 1 (Exo1) processes stalled replication forks in checkpoint-defective yeast cells.

Tutkijat identifioivat nyt 14-3-3 proteiineja Exo-1 entsyymin in vivo-interaktioipartnereina sekä hiivasssa että imettäväissoluissa.

We now identify 14-3-3 proteins as in vivo interaction partners of Exo1, both in yeast and mammalian cells.

Elktronimikroskoopilla selvitetään, että hiivan 14-3-3-vajeiset solut eivät onnistu indusoimaan Mec1-riippuvaista Exo1-entsyymin hyperfosforylaatiota ja akkumuloivat Exo-1-riippuvaista ssDNA-aukkokohtia pysähtyneissä replikaatiohaarukoissa.

Yeast 14-3-3-deficient cells fail to induce Mec1-dependent Exo1 hyperphosphorylation and accumulate Exo1-dependent ssDNA gaps at stalled forks, as revealed by electron microscopy.

Tämä johtaa pinttyneeseen kontrollikohdan aktivoitumiseen ja pahentuneisiin toipumusvajeisiin.

This leads to persistent checkpoint activation and exacerbated recovery defects.

Lisäksi käyttämällä DNA bidimensionaalista elektroforeesia osoitettiin, että 14-3-3 proteiinit edistävät haarukan progressiota rajoittamalla nukelotidien pitoisuuksia. .

Moreover, using DNA bi-dimensional electrophoresis, we show that 14-3-3 proteins promote fork progression under limiting nucleotide concentrations.

Tutkijat esittävät, että 14-3-3 proteiinit auttaisivat kontrolloimaan Exo-1 fosforylaatiostatuksen ja lisäksi joitain tuntemattomia kohteita, edistäisivät haarukan muodostusta, stabiliteettia ja uutta starttaamista vasteena DNA:n replikaatiostressiin.

We propose that 14-3-3 proteins assist in controlling the phosphorylation status of Exo1 and additional unknown targets, promoting fork progression, stability, and restart in response to DNA replication stress.

CJD-taudille nopeutunutta diagnostiikkaa

3.5. 2011 Lääkärilehti Ruotsissa antaa tiedoksi seuraavaa:
NYA RÖN

Säkrare diagnostik av Creutzfeldt– Jakobs sjukdom

Anders Hansen, leg läkare, frilansjournalist

O

I Nature Medicine presenteras en ny metod för bättre diagnostik av den dödliga neurodegenerativa prionsjukdomen Creutzfeldt–Jakobs sjukdom (CJD). Många metoder för att diagnostisera CJD är behäftade med osäkerhet, inte minst då de innebär en relativt hög risk för falskt positiva prov. Dessutom är de ofta tidskrävande. För att helt säkerställa diagnosen är biopsi säkrast, vilket givetvis är komplicerat att genomföra om den drabbade är i livet.

Den nu aktuella metoden har utvecklats av forskare i Japan. Analysen tar 48 timmar att göra och kallas real-time quaking-induced conversion (RT-QUIC). I princip bygger den på att ett prov med spinalvätska skakas för att därigenom påskynda att proteinet veckas. Studien omfattar 18 individer med känd CJD och 35 med en annan neuro­degenerativ sjukdom. Metoden upptäckte 83 procent av CJD-patienterna. Några falskt positiva fynd noterades inte (vilket således innebär att specificiteten var 100 procent). Ytterligare en studie med 30 individer, 16 med CJD och 14 kontroller kom till ett liknande resultat. 87,5 procent av patienterna med CJD upptäcktes med metoden, och inga falskt positiva fynd gjordes.

RT-QUIC har jämförts med en annan diagnostisk metod för CJD vid namn 14-3-3, som bygger på ett protein som fun­gerar som markör för sjukdomen. 14-3-3 är jämförbar med den nu aktuella metoden i fråga om sensitivitet, men specificiteten är sämre med 14-3-3, ca 80–85 procent. Det innebär således en substantiell risk för falskt positiva svar.

CJD är en dödlig och ovanlig sjukdom. Incidensen av sporadisk CJD an­ges ibland till omkring en på en miljon människor och år. Författarna hoppas framgent kunna utveckla metoden så att man kan använda sig av blodprov för att slippa göra en lumbalpunktion. Detta skulle i så fall möjliggöra mer omfattande testning av stora grupper människor. Nästa steg blir dock att verifiera resultaten i ett mer omfattande material.
http://www.nature.com/nrn/journal/v4/n9/images/nrn1197-f3.jpg



Atarashi R, et al. Nat Med. 2011;17:175-8.

doi: 10.1038/nm.2294

torsdag 5 maj 2011

Abeeta 42 aktivoi sfingomyelinaasin

Letter abstract


Nature Cell Biology 7, 1118 - 1123 (2005)
Published online: 9 October 2005 | doi:10.1038/ncb1313

There is an Corrigendum (March 2006) associated with this Letter.

Regulation of cholesterol and sphingomyelin metabolism by amyloid-bold beta and presenilin

Marcus O. W. Grimm1, Heike S. Grimm1, Andreas J. Pätzold1, Eva G. Zinser1, Riikka Halonen1, Marco Duering1, Jakob-A. Tschäpe1, Bart De Strooper2, Ulrike Müller3,5, Jie Shen4 & Tobias Hartmann1

Amyloid beta peptide (Abeta) has a key role in the pathological process of Alzheimer's disease (AD), but the physiological function of Abeta and of the amyloid precursor protein (APP) is unknown1, 2. Recently, it was shown that APP processing is sensitive to cholesterol and other lipids3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (HMGR) and sphingomyelinases (SMases) are the main enzymes that regulate cholesterol biosynthesis and sphingomyelin (SM) levels, respectively. We show that control of cholesterol and SM metabolism involves APP processing. Abeta42 directly activates neutral SMase and downregulates SM levels, whereas Abeta40 reduces cholesterol de novo synthesis by inhibition of HMGR activity. This process strictly depends on gamma-secretase activity. In line with altered Abeta40/42 generation, pathological presenilin mutations result in increased cholesterol and decreased SM levels. Our results demonstrate a biological function for APP processing and also a functional basis for the link that has been observed between lipids and Alzheimer's disease (AD).

Aivojen sinkkiaineenvaihdunnasta tietoja tammikuulta 2011

Presenilins Promote the Cellular Uptake of Copper and Zinc and Maintain Copper Chaperone of SOD1-dependent Copper/Zinc Superoxide Dismutase Activity*

  1. Mark A. Greenough§,1,
  2. Irene Volitakis,
  3. Qiao-Xin Li,
  4. Katrina Laughton,
  5. Genevieve Evin,
  6. Michael Ho,
  7. Andrew H. Dalziel§,
  8. James Camakaris§ and
  9. Ashley I. Bush,2

+ Author Affiliations

  1. From the Mental Health Research Institute, Parkville, Victoria 3052, Australia, and
  2. the Departments of §Genetics and
  3. Pathology, The University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3010, Australia
  1. 2 To whom correspondence should be addressed: The Mental Health Research Institute, 155 Oak St., Parkville, VIC 3052, Australia. Tel.: 61-393892914; Fax: 61-393875061; E-mail: a.bush@mhri.edu.au.

Abstract

Dyshomeostasis of extracellular zinc and copper has been implicated in β-amyloid aggregation, the major pathology associated with Alzheimer disease. Presenilin mediates the proteolytic cleavage of the β-amyloid precursor protein to release β-amyloid, and mutations in presenilin can cause familial Alzheimer disease.

We tested whether presenilin expression affects copper and zinc transport. Studying murine embryonic fibroblasts (MEFs) from presenilin knock-out mice or RNA interference of presenilin expression in HEK293T cells, we observed a marked decrease in saturable uptake of radiolabeled copper and zinc. Measurement of basal metal levels in 6-month-old presenilin 1 heterozygous knock-out (PS1+/−) mice revealed significant deficiencies of copper and zinc in several tissues, including brain. Copper/zinc superoxide dismutase (SOD1) activity was significantly decreased in both presenilin knock-out MEFs and brain tissue of presenilin 1 heterozygous knock-out mice. In the MEFs and PS1+/− brains, copper chaperone of SOD1 (CCS) levels were decreased. Zinc-dependent alkaline phosphatase activity was not decreased in the PS null MEFs.

These data indicate that presenilins are important for cellular copper and zinc turnover, influencing SOD1 activity, and having the potential to indirectly impact β-amyloid aggregation through metal ion clearance.

Glysinerginen neuronaali signaalivälitys on sinkkiherkkää

http://news.softpedia.com/news/Zinc-Has-an-Important-Role-on-Neuronal-Transmission-41009.shtml

November 24th, 2006, 15:12 GMT| By Stefan Anitei



German scientists have recently proved that zinc
plays an important role in the neuronal signaling.

Neurobiologists have been puzzled by the considerable
evels of free zinc ions among certain types of
neurons. For 50 years, studies were made in the
neurobiology field to understand the neuronal
role of the zinc. Many studies showed that zinc
can be toxic on transmission of neural impulses,
but none could conclusively display the metal's
function in normal neuronal transmission.

By eliminating a gene encoding a proteic
neuronal
zinc sensitive receptor, called glycine receptor,
the researchers achieved mice with symptoms
similar to human hyperekplexia (or " startle
disease"), when children have an exaggerated
paralysis as a response to fright. In fact, the
same receptor is mutated in humans with
hyperekplexia. The receptor is a modulator of
neuron transmission in both motor and sensory
signaling pathways in the brain and spinal cord.

This approach was more specific; previous
ones just decreased overall neuronal zinc
amounts using chemicals called chelators
that absorb zinc ions. The mutant mice
presented tremors, delayed ability to
right themselves when turned over, odd
gait, altered transmission of visual signals,
and the specific enhanced startle response
to sudden noise.

Electrophysiological studies of the mutants'
neurons revealed significant zinc-related
abnormalities in signaling at the neuronal
synapses level. "The data presented disclose
a pivotal role of ambient synaptic [zinc ion]
for glycinergic neurotransmission
n the context of normal animal behavior."

Manipulating synaptic zinc levels could
shift the neuronal action of zinc, but
such manipulation "highlights the complexity
of potential therapeutic interventions,"
which could cause an imbalance between
the excitatory and inhibitory circuitry
in the central nervous system.

Alan R. Kay, Jacques Neyton, and Pierre
Paoletti wrote " This work provides a clear
demonstration that interfering with zinc
modulation of a synaptic pathway leads to
a significant alteration in the phenotype
of the animal."


Glutamaattierginen neuronijärjestelmä ja Zn

http://ddr.nal.usda.gov/bitstream/10113/46335/1/IND44460901.pdf

Miten sijaitsee neuronissa APP metabolia?

http://www.google.se/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2313/bin/cb05_big.jpg&imgrefurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2313/&h=340&w=443&sz=74&tbnid=ClHXc88985_ggM:&tbnh=97&tbnw=127&prev=/search%3Fq%3Dapp%2Bprotein%26tbm%3Disch%26tbo%3Du&zoom=1&q=app+protein&hl=sv&usg=__DkYv7FJ_VTgSJHuBaQsAD_HuE00=&sa=X&ei=zmDCTYarBIjKsgbt6ZR4&sqi=2&ved=0CFcQ9QEwAg

The trafficking and metabolism of amyloid precursor protein (APP)

APP:n liikkuminen ja aineenvaihto

After synthesis on the ribosome, APP enters the endoplasmic reticulum (ER) and is transported via the Golgi apparatus to the cell membrane on the basolateral surface of the cell. The presenilins, which are thought to play a role in APP metabolism, reside mainly in the ER. PAT1, the subject of this article, may attach APP to the microtubules — the 'railroad tracks' of the cell — to assist in transporting APP to the membrane. The generation of the toxic beta-amyloid peptides requires that APP on the cell surface enters a cellular recycling program, after which two cleavages occur, one in the extracellular domain and one in the transmembrane domain. However, which enzymes carry out these cleavages, where in the cell they occur, and how the events are regulated, are not known. An alternative pathway to beta-amyloid formation involves another cleavage by an enzyme termed 'alpha-secretase', which is thought to be located near the plasma membrane. If this second pathway is triggered, beta-amyloid can not be formed, so amyloid plaques do not accumulate.

From: The neighborhood of Alzheimer's amyloid precursor protein

Toinen kysymys: Jos APP epänormaali metabolia lakkauttaa muistifunktion, miklä on APP proteiinin normaaliuden määrä oikein hyvässä muistissa?

Onko oikein hyvässä muistissa paljon normaalia APP:ta vai kohtalaisen vähän ja mistä syystä?

The normal function of APP is currently unknown

Kolmas kysymys? Mihin kohtaan ja miten lokalisoituu normaali APP terminaatio?

Neljäs kysymys.

Miten muodosuu siltä anandamidifunktion terminaation ja APP funktion terminaation kesken? Näissä molemmissa siugnaalimolekyylimuoto irreversibelisti katoaa eikä signaloi, ja tästä seuraa normaali kognitio.

Viides kysymys, Mikäergisiin neuroneihin nämä kaksi systeemiä dominoivasti paikallistuvat ja mihin kalvokohtaan neuroneissa? Tämä on vain etsittävä esiin eri artikkeleista ja valmiista kuvista.

Kuudes kysymys. Koska molemmisa on kyse aineenvaihdunnallisesta osatekijästä signaalin terminaatiosa, mikä korrelaatio on normaalitoiminnalla on vaikutettavissa oleviin metabolisiin parametreihin, esim. verensokeripitoisuuteen.


Kuva APP dimeeristä

http://www.csrp.riken.jp/BSNewsLetters/BSNvol1-0910/en/report01.html

måndag 2 maj 2011

Arakidonihappokaskadi siltana

LÄHDE 1.

Aivojen plastisuuden taustalla on arakidonihappo

C20:4 n-6. Eikosatetraeenihappo.

http://www.acnp.org/g4/GN401000059/CH059.html

Daniele Piomelli Arachidonic Acid (2000).


Tarina kahdesta roolista

(1) Kun (primääri) hermonvälittäjäaine kiinnittyy omaan reseptoriinsa kohdeneuronin kalvossa, se triggeröi esiin sekundäärilähetin muodostumisen ja se taas vastaa reseptorivälitteisen information kääntämisestä solussa tapahtuviksi vasteiksi

ESIM. jos dopamiini(DA) sitoutuu D1- reseptoriinsa, stimuloituu adenyylisyklaasi (AC) entsyymin aktiivisuus esiin ja se alkaa katalysoida ATP-trifosfaattimolekyylistä esiin cAMP- syklistä monofosfaattia. Tämä sekundäärilähetti (cAMP) puolestaan aktivoi spesifisiä proteiinikinaaseja (PKA). PKA pystyy asettamaan inorgaanista fosfaattia (Pi) valittuihin solunsisäisiin proteiineihin, siis se fosforyloi. FOSFORYLAATIO taas modifioi näitten proteiinien biologista aktiivisuutta ja tässä onkin dopamiinin monen fysiologisen vaikutuksen tausta keskushermostossa(CNS).

Cholinergic Transduction

Signal Transduction Pathways for Catecholamine Receptors).

Tällainen transmembraanisen signaloinnin malli edellyttää, että sekundäärilähetin toimintasäde on rajoittunut solun sisälle. Tämän mallin mukaisesti monet klassiset signaalisysteemit (cAMP, cGMP, Ca++, IP3 inositolitrifosfaatti, DAG diasyyliglyseroli) tuottavat vaikutuksiaan sitoutumalla proteiinien reseptoreihin, joita solun sisämiljöössä esiintyy- oli ne sitten proteiinikinaaseja tai proteiinifosfataaseja. , kalsiumia sitovia proteiineja tai jonikanavia. Tällaista mallia ei kuitenkaan todennäköisesti ole aivan tunnetuissa johtumisteissä.

Näistä komplisoidummista skenaarioista esimerkkinä on ARAKIDONIHAPPOKASKADI ja siitä tässä artikkelissa on alempana enemmän.

Myös typpioksidikaskadi (NO) on näitä monimutkaisia

Nitric Oxide and Related Substance as Neural Messengers).

KAAVAKUVA siitä, miten arakidonihappo ja sen metaboliittit vaikuttanevat neuronin aktiivisuutta säädellen esitetään alla olevassa lähteessä. Fig. 1.

ARAKIDONIHAPPOA ( AA, C20:4 n-6) vapautuu fosfolipideistä (PLs) soluissa, joita monenlaiset primäärilähettiaineet ( first messengers) stimuloivat. Näihin kuuluu hermonvälittäjäaineita ( neurotransmitters), hermonmodulaattoreita (neuromodulators) ja neuronaalisia hormoneita ( neurohormones).

Vapaalla arakidoni-rasvahapolla(FFA) on sinänsä vain lyhyt elinikä, jonka aikana se voi asettua solussa interaktioon jonikanavien kanssa ja proteiinikinaasien kanssa niiden aktiivisuuteen vaikuttaen.

Vaihtoehtona on , että AA voi muuttua metaboliiteikseen, eikosanoideiksi, joilla myös on tärkeitä vaikutuksia solun sisäisiin kohteisiin.

Molemmissa tapauksissa arakidonihappo kaskadi vaikuttaa neuronin ärtyvyyteen, jolloin täyttyy primäärit kriteerit, joilla sekundäärilähettijärjestelmää määritellään eli: sekundäärilähetin muodostus riippuu reseptorista ja sekundäärilähetillä on intrasellulaarinen vaikutuskohta.

Seikka missä”EIKOSANOIDIT” eroavat klassisista sekundääriläheteistä, on niiden kyky mennä solukalvon läpi, diffundoitua extrasellulaariseen tilaan ja asettua interaktioon korkean affiniteetin reseptoreitten kanssa, joita sijaitsee naapurineuroneissa.(Fig. 1).

EIKOSANOIDIRESEPTOREITA on luonnehdittu aivoista, ja ne näyttävät olevan linkkiytyneinä sekundäärilähetteihin kuten cAMP ja hyvin paljon samaan tapaan, mitä tunnetaan dopamiinin(DA), noradrenaliinin(NA) ja muiden hermonvälittäjaineitten reseptoreista. Täten arakidonihappokaskadi muodostaa sen puuttuvan sillan transmembraanisen ja transsellulaarisen kommunikaatioalueen välille, koska se pystyy samaan aikaan ulottamaan toimintansa solun sisäpuolelle ja solun ulkopuolelle ja tuottamaan sekä intrasellulaarisia sekundäärilähettejä että paikallisia välittäjäaineita. Tämä kaksihaaraisesti (dual) ulottuva rooli lienee tärkeä, kun postsynaptiset neuronivasteet integroidaan presynaptisten terminaalien ja muiden lähikontaktin solujen aktiivisuuteen.

Lähde 2. ARAKIDONIHAPPO KUULUU LAAJEMPAAN KEHOJÄRJESTELMÄÄN

ARAKIDONIHAPON vapautumista esiintyy vasteena kudoksen vakavampiin tiloihin ja sitä aggressivista eikosanoidikaskadia herättämässä ja sivuvaikutuksia vaimentamassa on keholla myös fysiologisia signaaliaineita, jotka ovat nekin arakidonihappojohdannaisia. Näitä alettiin havaita oikeastaan sivutuotteena kun tutkittiin kannabiksen vaikutusta aivoihin. Sen takia arakidonihappomolekyylijoukon alueella toimiva reseptori on saanut nimensä kannabinoidireseptori CB. Tässä kohtaa on siis kehon järjestelmään tullut ”inkräktare-molekyyli”- josta itse asiassa normaali järjestelmä alettiin hahmottaa.

Rasvahappojen tutkimus onkin ollut viimeisin, mikä tieteelle avautui ihmisen molekyylilajeista, joten tältä alalta saa aivan uuttakin tietoa näillä kuukausilta. Otan kuitenkin toisen lähteen vuodelta 2000.

”Kannabimimeettisten rasvahappojohdannaisten (CFAD) roolia tulehduksessa ja tuumorisolujen kasvussa oltiin myös tutkimassa v 2000. Näitä oli anandamidi ( arakidonyylietanolamidi AEA), 2-arakidonyyliglyseroli (2_AG) ja palmityylietanolamidi (PEA). Näitten yhdisteiden biosynteesi saattoi tapahtua makrofagissa in vitro kalsiumin, lipopolysakkaridin(LPS) tai PAF tekijän vaikutuksesta tai antigeenialtistuksesta basofiilisessa leukemiasolussa. Nämä solut myös inaktivoivat CFAD ottamalla niitä takaisin soluun tai hydrolysoimalla niitä tai esteröimällä.

AEA ja PEA moduloivat sytokiinien tai arakidonihapon vapautumisia makrofageista , säätelivät serotoniinin eritystä ja olivat analgeettejä inflammatorisessa kivussa. Kuitenkin oli ristiriitaa näissä endogeenisten CFAD ligandien ja niiden reseptorien CB1 ja CB2vaikutuksissa.

AEA ja 2-AG (mutta ei PEA) vahvasti estivät prolaktiinin ja hermonkasvutekijän NGF indusoimaa soluproliferaatiota. Vanillyylijohdannainen anandamidista, kuten olvaniili ja arvaniili, näyttivät omaavan vielä vahvempaa antiproliferatiivista vaikutusta.

Olvanil

http://www.caymanchem.com/images/catalog/90262.gif

Arvanil

http://www.caymanchem.com/images/catalog/90052.gif

Nämä vaikutukset johtuivat 100kDa-prolaktiinireseptorin pitoisuuden suppressiosta tai korkean affiniteetin NGF reseptorin (trk) suppressiosta ja ne välittyvät CB1 kannabinoidireseptorin kautta ja vaikutuksia lisäsi muut CFAD:t

Adenyylisyklaasin(AC) inhibitio ja MAPK-aktivaatio ovat AEA:n antimitogeenisen vaikutuksen taustalla ihmisen rintasyöpä- ja prostatasyöpäsoluissa Tässä pohditaan mahdollisuutta, että CFAD esiintyy paikallisena inhibiittorina rintasyöpäsolun proliferaatiolle.

LÄHDE:Di Marzo V, Melck D, De Petrocellis L, Bisogno T. Cannabimimetic fatty acid derivatives in cancer and inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2000 Apr;61(1-2):43-61.

Tästä voisilyhyesti päätella, että linoli ja linoleenihapon saanti antaa resursseja tälle koko järjestelmälle.

3.7.2008 15:23

ANANDAMIDI( 10) nimestä ja molekyylistä.

Anadamidin rakenteen löysi Israelissa 1992 tsekkiläinen analyytikko ja kemisti Lumir Ondrei Hanus ja amerikkalainen farmakologi William Anthony Devane laboratoriossa, joka sijaitsi hebrealaisessa Yliopistossa Jerusalemissa ja kuului Rafael Mechoulamille.

Anandamide, also known as N-arachidonoylethanolamine or AEA, is an endogenous cannabinoid neurotransmitter. It was isolated and its structure was first described by Czech analytical chemist Lumír Ondřej Hanuš and American molecular pharmacologist William Anthony Devane in the Laboratory of Raphael Mechoulam, at the Hebrew University in Jerusalem, Israel in 1992.

ANANDAMIDI sana on johdettu sanskriitista sanasta ANANDA, mikä tarkoittaa ilo, autuus, ja sanasta AMIDE, amidi.

Molekyyli on syntetisoitunut N-arakidonyyli-fosfatidyyli-etanolaminista useammallakin tavalla.

The name is taken from the Sanskrit word ananda, which means "bliss, delight", and amide.[1][2] It is synthesized from N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine by multiple pathways.[3]

Molekyyli hajoaa primääristi FAAH entsyymillä hydrolysoituen , jolloin palautuu arakidonihappoa ja etanolaminia.

It is degraded primarily by the fatty acid amide hydrolase (FAAH) enzyme, which converts anandamide into ethanolamine and arachidonic acid.

Tämän FAAH entsyymin estäjät aiheuttavat, että anandamidin pitoisuudet kohoavat , mitä vaikutusta voidaan terapeuttisesti soveltaa.

As such, inhibitors of FAAH lead to elevated anandamide levels and are being pursued for therapeutic use.[4][5]

ANANDAMIDI (9) toiminnassaan synapsissa

http://fettsyrorna.blogspot.com/2010/10/endokannabinoidien-sitoutuminen-ja.html
  • Endocannabinoid synthesis, release

Tavallisessa hermoimpulssin välityksessä presynaptinen hermosolu vapauttaa hermonvälittäjäainetta synaptiseen välitilaan, missä se kiinnittyy omaan reseptoriinsa postsynaptisen hermon puolella. Kun sitoutuminen tapahtuu, neuroni depolarisoituu. Tämä depolarisoituminen kiihdyttää kalsiumjonin Ca++ sisäänmenoa postsynaptiseen neuroniin. Tämä kalsiumin lisä taas aktivoi entsyymin joka on transasylaasi ja se katalysoi ensimmäistä askelta endokannabinoidien biosynteesissä muuttamalla kalvofosfolipidin PE / kefaliinin eli fosfatidyylietanolaminin) muotoon NAPE, N-asyyli-fosfoatidyylietanolamini, N-Acyl- kefaliini.
  • In standard neurotransmission, the pre-synaptic neuron releases neurotransmitter into the synaptic cleft which binds to cognate receptors expressed on the post-synaptic neuron. Upon binding, the neuron depolarizes. This depolarization facilitates the influx of calcium into the neuron; this increase in calcium activates an enzyme called transacylase which catalyzes the first step of endocannabinoid biosynthesis by converting phosphatidylethanolamine, a membrane-resident phospholipid, into N-acyl-phosphatidylethanolamine (NAPE).
On osoitettu kokeellisesti että monet fosfolipaasit voivat pilkkoa NAPE- muotoa ja silloin tulee anandamidia.
Jos NAPA-PLD enstyymi puuttuisi, kuitenkin havaitaan anandamidin (AEA) biosynteesiä, joten muitakin entsyymejä on asialla.
  • In NAPE-phospholipase D (NAPEPLD) knockouts, the PLD-mediated cleavage of NAPE is reduced, not abolished, in low calcium concentrations, suggesting multiple, distinct pathways are involved in AEA biosynthesis (Leung et al., 2006).
Kun " endokannabinoidia" ( anandamidia) on päässyt solunulkoiseen tilaan oletetulla endokannabinoidikuljettajalla, välittäjäaineet ovat alttiina gliasolutaholta tapahtuvalle inaktivaatiolle.
  • Once released into the extracellular space by a putative endocannabinoid transporter, messengers are vulnerable to glial inactivation.
Endokannabinoidit otetaan talteen oletetun kuljettajan kautta ja sitten ne hajoittuvat rasvahappoamidin hydrolaasilla (FAAH), joka pilkkoo anandamidin ja entsyymillä MGLL, joka pilkkoo toisen endokannabinoidin 2-AG ja tuloksena on ensinmainitussa tapauksessa arakidonihappoa(AA) ja etanolaminia (EA) ja jälkimmäisessä tapauksessa arakidonihappoa(AA) ja glyserolia.
Nyt on muodostunut saataville toisen entsyymijärjestelmän substraattiaineita:
ARAKIDONIHAPPO tunnistetaan leukotrieenejä (LTs) ja prostaglandiineja (PGs) muodostavien entsyymien järjestelmässä muualla kehosoluissa, mutta on ollut kyseenalaista valiutuuko tämä aineenvaihduntareitti myös keskushermostossa siten että LT ja PG tuotteilla olisi uutta tehtävää löydettävissä aivoalueella
  • While arachidonic acid is a substrate for leukotriene and prostaglandin synthesis, it is unclear whether this degradative byproduct has novel functions in the CNS (Yamaguchi et al., 2001; Brock, T., 2005).
On kasvavaa tietoa myös siitä, että FAAH entsyymiä ilmenee postsynaptisessa neuronissa ja jolloin se osallistuisi anandamidin ja 2-AG molekyylin poissiivoukseen ja inaktivoimiseen takaisinoton kautta.
  • Emerging data in the field also points to FAAH being expressed in the postsynaptic neuron, suggesting it also contributes to the clearance and inactivation of anandamide and 2-AG by endocannabinoid reuptake.

ANANDAMIDI (8) ja endokannabinoidijärjestelmä neurodegeneraatiossa

Citat: Ital J Biochem. 2006 Sep-Dec;55(3-4):283-9. The endocannabinoid system in neurodegeneration. Battista N, Fezza F, Finazzi-Agrò A, Maccarrone M. Department of Biomedical Sciences, University of Teramo, Teramo, Italy.

Abstract

Endocannabinoids are bioactive lipids, that comprise amides, esters and ethers of long chain polyunsaturated fatty acids. Anandamide (N-arachidonoylethanolamine; AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) are the best studied endocannabinoids, and act as agonists of cannabinoid receptors. Thus, AEA and 2-AG mimic several pharmacological effects of the exogenous cannabinoid delta9-tetrahydrocannabinol, the psychoactive principle of hashish and marijuana. It is known that the activity of endocannabinoids at their receptors is limited by cellular uptake through specific membrane transporters, followed by intracellular degradation by a fatty acid amide hydrolase (for AEA and partly 2-AG) or by a monoacylglycerol lipase (for 2-AG). Together with AEA, 2-AG and congeners, the proteins that bind, transport and metabolize these lipids form the "endocannabinoid system". This new system will be briefly presented in this review, in order to put in a better perspective the role of the endocannabinoid pathway in neurodegenerative disorders, like Parkinson's disease, Huntington's disease, and multiple sclerosis. In addition, the potential exploitation of antagonists of endocannabinoid receptors, or of inhibitors of endocannabinoid metabolism, as next-generation therapeutics will be discussed.

PMID: 17274532 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Artikkeli antaa nopean katsauksen kehon omasta endokannabinoidijärjestelmästä ja mainitsee exokannabinoidit, ulkoa tulevat, tähän järjestelmään kohdistuvat molekyylit.

Luonnollisesti voidaan löytää jokin molekyyli, joka on anandamidijärjestelmän sellainen spesifinen modulaattori, että siitä seuraavien aivoissa tuntuvien arakidoniperäisten haittatekijöitten riehahdus ei aiheuta neurologisen perustaudin pahenemista.

Nykyinen THC ei ole mitenkään hyvä ratkaisu, koska sen kognitiiviset vaikutukset ja muistin heikentäminen jä vääristäminen sekä aivoissa havaitut rakenteelliset muutokset viittaavat kannabiksen nykymuodon toksisuuteen.

Tulee myös katsoa totuutta silmiin: Eikö tuon huumeen takia surmata loputtomasti maailman ihmisiä? Siitä jo voi päätellä, että aine on aivotoksinen, ihmiskuntatoksinen.

ANANDAMIDI (7) ja endokannabinoidisysteemi

Endokannabinoidijärjestelmä

http://www.jbc.org/content/277/48/46645.full

Tässä mainitussa tutkimuksessa on selvitetty, miksi cannabis haittaa aivojen kognitiivista funktiota.

The Endocannabinoid Anandamide Inhibits Neuronal Progenitor Cell Differentiation through Attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK Pathway*

Abstract

Endocannabinoids are neuromodulators that act as retrograde synaptic messengers inhibiting the release of different neurotransmitters in cerebral areas such as hippocampus, cortex, and striatum.

Arakidonihaposta muodostuvat endokannabinoidit , joita muodostuu ihmiskehossa, toimivat neuromodulaattoreina vaikuttaen retrogradista synaptista sanomaa, joka estää eri neuronvälittäjäaineitten vapautumista aivoalueilla kuten hippokampissa, aivokuoressa ja striatumissa.

However, little is known about other roles of the endocannabinoid system in brain.

Kuitenkin tiedetään hyvin vähän aivojen alueen endokannabinoidisysteemin muista tehtävistä.

In the present work we provide substantial evidence that the endocannabinoid anandamide (AEA) regulates neuronal differentiation both in culture and in vivo.

http://en.wikipedia.org/wiki/Anandamide

Tässä työssä osoitetaan, että endokannabinoidi ANANDAMIDI (AEA) säätelee neuronaalista erilaistumista sekä soluviljelmissä että kehosssa.

Thus AEA, through the CB1 receptor, inhibited cortical neuron progenitor differentiation to mature neuronal phenotype.

Nimittäin AEA esti CB1 reseptorin kautta kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumisen kypsäksi neuronaaliseksi fenotyypiksi.

In addition, human neural stem cell differentiation and nerve growth factor-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

Tämän lisäksi kannabinoidialtistuksista estyivät myös ihmisen neuronaalisen kantasolun erilaistuminen ja hermonkasvutekijän indusoima PC12 solun erilaistuminen.

AEA decreased PC12 neuronal-like generation via CB1-mediated inhibition of sustained extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation, which is responsible for nerve growth factor action.

AEA vähensi PC12:n neuronin kaltaista kestävää ERK aktivaatiota CB1 -välitteisellä inhibitiolla

AEA thus inhibited TrkA-induced Rap1/B-Raf/ERK activation.

AEA esti täten TrkA- indusoiman Rap1/B-Raf/ERK- aktivaation.

Finally, immunohistochemical analyses by confocal microscopy revealed that adult neurogenesis in dentate gyrus was significantly decreased by the AEA analogue methanandamide and increased by the CB1 antagonist SR141716.

Lopuksi immunohistokemiallisissa analyyseissä selvisi, että kypsä neurogeneesi gyrus dentatusalueessa oli merkitsevästi vähentynyt AEA-analogista methanandamide ja vastaavasti lisääntynyt CB1 antagonistista.

These data indicate that endocannabinoids inhibit neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the ERK pathway and suggest that they constitute a new physiological system involved in the regulation of neurogenesis.

Nämä tiedot osoittavat, että endokannabinoidit estävät neuronien progeniittorisolun erilaistumista heikentämällä ERK-tien vaikutusta ja tämä viittaa siihen, että ne muodostavat uuden fysiologisen järjestelmän, joka on osallisena neurogeneesin säätelyssä.

During the last decade the endocannabinoid system has been characterized by identification of its endogenous ligands anandamide (AEA)1 and 2-arachidonoylglycerol (2AG) (1, 2), cloning of their specific seven transmembrane receptors CB1 and CB2 (3, 4), and description of their mechanisms of synthesis, uptake, and degradation (5, 6).

Viime vuosikymmenenä on kuvattu tämä endokannabinoidisysteemi ja on identifioitu sen endogeeniset ligandit ANANDAMIDI( AEA) ja 2- arakidonyyliglyseroli (2AG) ja niiden spesifiset seitsemän transmembraania reseptoria CB1 ja CB2. On myös kuvattu niiden synteesimekanismi, soluun otto ja hajoaminen.

The CB1 receptor mediates most cannabinoid responses in brain, where it is highly expressed in the hippocampus, cortex, cerebellum, and basal ganglia (5, 6).

CB1 reseptorit välittävät suurimman osan kannabinoidivasteista aivoissa. Niitä esiintyy runsaasti hippokampissa, aivokuoressa, pikkuaivossa ja basaalitumakkeissa.

Endocannabinoids inhibit the release of neurotransmitters such as GABA, glutamate, and dopamine acting as retrograde synaptic messengers (7, 8).

Endokannabinoidit estosäätävät hermonvälittäjäaineitten ( GABA, glutamaatti ja dopamiini) vapautumista toimimalla retrogradisena synaptisena välittäjänä.

In the hippocampus CB1 is expressed in GABAergic interneurons, and its activation results in the inhibition of GABAA synaptic transmission (7-9).

Hippokampin alueella CB1 reseptoria esiintyy GABA-ergisissä välineuroneissa ja sen aktivaatio johtaa GABA A synaptisen transmission estymiseen.

In addition, electrical stimulation of Schaffer collaterals in hippocampal slices stimulates 2AG synthesis that in turn activates the CB1 receptor, resulting in inhibition of long-term potentiation (5).

Lisäksi Schaefferkollateraalien elektrinen stimulaatio hippokampileikkeissä vaikuttaa 2AG-synteesiä, mistä puolestaan aktivoituu CB1-reseptorit ja siitä taas aiheutuu LTP:n ( long term potentiation) estyminen, pitkäaikaispotentiaation esto.

Thus interference with required hippocampal cell firing might explain cannabinoid actions on learning and short-term memory (10).

Tämä interferenssi hippokampuksen impulssitoiminnan frekvenssiin saattaisi selvittää, miksi kannabinoidien vaikutus tuntuu oppimiseen ja lähimuistiin.

Cannabinoids are also able to control movement by interacting with the dopaminergic system in the striatum (11) and pain perception by interfering with analgesic circuits (5, 7).

Kannabinoidit pystyvät myös kontrolloimaan liikkumista vuorovaikuttamalla dopaminergiseen järjestelmään aivojen striatum- alueella sekä kontrolloimaan kivun havaitsemista vuorovaikuttamalla analgeettisiin neuronipiireihin.

The signal transduction mechanisms responsible for cannabinoid responses include Gi-mediated inhibition of adenylyl cyclase and modulation of ion channels, including inhibition of voltage-dependent Ca2+ channels (N, P/Q type) and activation of inwardly rectifying K+ channels (6).

Se signaalinjohtumismekanismi, joka vastaa kannabinoidivasteista käsittää Gi-välitteisen AC:n (adenylsyklaasin) inhibition ja jonikanavien modulaation ja niihin kuuluu VDCC (N,P/Q) jonikanavatyypin estyminen ja irK+ kanavan aktivoituminen.

In addition, cannabinoids activate different signaling pathways involved in the regulation of cell fate such as the MAP kinase family (ERK, JNK and p38), protein kinase B, and the sphingolipid pathway (6, 12, 13).

Sen lisäksi kannabinoidit aktivoivat erilaisia teitä, jotka ovat osallisia solukohtalon säätelyyn kuten MAP-kinaasiperheen (ERK, JNK ja p38), proteiinikinaasi B:n ja sfingolipiditien.

In fact, cannabinoids may act as modulators of cell fate in both neural and extraneural locations (12, 13), and of special relevance endocannabinoids exert a neuroprotective role in a variety of brain injury models (14, 15).

Itseasiassa kannabinoidit voivat toimia solukohtalon modulaattoreina sekä neuraalissa että extraneuraalissa sijaintikohdassa. Erityistä relevanssia on endokannabinoideilla neuroprotektiivisuudessa erilaisissa aivovauriomalleissa.

This background prompted us to investigate if the endogenous cannabinoid system could be involved in the control of neurogenesis.

Tältä pohjalta tutkijat lähtivät selvittelemään, voisiko endogeenisten kannabinoidien järjestelmä olla osallisena neurogeneesin kontrollissa.

Results presented herein show that the endocannabinoid AEA inhibits cortical neuron progenitor differentiation to mature neurons.

Tulokset joita tässä esitetään, osoittavat, että endokannabinoidi AEA estää kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumista kypsäksi neuroniksi.

Moreover, human neural stem cell differentiation and NGF-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

Havaittiin, että ihmisen neuraalisen kantasolun erilaistuminen ja NGF:n indusoima PC12 solun erilaistuminen estyivät kannabinoidialtistuksessa.

Cannabinoids attenuated in a CB1-dependent manner Rap1/B-Raf-mediated activation of the ERK signaling pathway. Finally, cannabinoid administration inhibited adult hippocampal neurogenesis in vivo.

Kannabinoidit heikensivät CB1 reseptorista riippuvalla tavalla Rap1/-Raf- välitteisen aktivaation ERK signalointitiessä. Lopuksi todettiin, että cannabinoideista seurasi aikuisen hippokampin neurogeneesin estyminen in vivo.

( Siis arkikielellä sanoen väärät, ei fysiologiset cannabinoidit, ovat aivonkutistaja aineita jotka vähitellen vähentävät käyttäjänsä oivallusta aineen vaaroista ja samalla vähentävät muistia ja mieleenpainamiskykyä, koska ne epätarkentavat tärkeimpien harmaan cortexin signaalien normaalin estosäätelyn terävyyden. Samalla ne soluttautuvat kehon oman endokannabinoidijärjestelmän reseptoreihin, joiden kautta arakidonihappolähteestä koetetaan pitää yllä aivojen fysiologista plastisuutta ja hermojen regeneraatiota ja fluiditeetin ja stabiliteetin tasapainoja, fysiologisia flip flop ja scrambling ilmiöitä plasmakalvoissa. Neuronit joutuvat kannabinoideista vähitellen katoamislinjalle, joten aineiden käyttäjien insikti vähenemistään vähenee vuosien myötä. Ne haitalliset rasvaliukoiset molekyylit asettuvat aivojen rasvamoduliin ja värjäävät aivot riippuen mistä maasta ja mitä merkkiä kannabistuotetta henkilö on eläissään käyttänyt).

Kumma kun koko maailma vaatii autoiltaan hyvin integroidut kaasut, jalkajarrut, käsijarrut, vakaajat ja vaihteet, mutta aivoissa samat vastaavat laitteet halutaan tahria mitä oudoimmin mönjin, myrkyin ja tukkivin vierasainein toimimattomaksi, niin että joka funktio on insuffisientti, falskaa, vuotaa, hidastaa, viivyttää, ei keskeydy. Jos jokainen varoisi aivojaan kuten autojaan, olisi maailmamme selkeästi paremmassa jamassa.

ANANDAMIDI( 6)

ETANOLAMINI

RECYCLING

LÄHDE (1) 

 http://www.nature.com/ijo/journal/v27/n3/images/0802250f1.jpg

ANANDAMIDIN biosynteesi, vapautuminen ja inaktivaatio yllä olevassa kuvassa.
ANANDAMIDI syntetisoituu fosfolipaasi D (PLD) entsyymin katalysoidessa hermokalvosta esiin prekursori -fosfolipidistä nimeltä N-Arakidonyyli fosfatidyylietanolamini (N-ArPE) anandamidin, jolloin varsinaisesti kantorunkona ollut kolmen hiilen glyseroliperäinen ”teline” ei tule mukaan tähän anandamidiin.
Fosfatidyylietanolamini PE eli kefaliini sijaitsee membraanin kaksoiskalvossa keskivaiheilla ja se tapaa sijoittaa arakidonihappoa keskimmäisen hiileen (C-2n) glyseroliperäisessä3C rungossaan.
Siis (essentiellistä rasvahaposta)  linolihaposta (C18:2)  käsin kehittynyt arakidonihappo (C20:4)  sijoittuu mielellään näihin kalvojen fosfolipideihin kautta kehon, mutta tässä on  strategista,  että kefaliini on saanut arakidoninsa.
Kun anandamidi on syntynyt solun sisällä, se vapautuu solusta kiihdytetyllä kuljetuksella.
Sitten kun se joutuu synapsirakoon, se etsiytyy kannabinoidireseptoriin CB(1) ja tästä alkaa sen biologisten vasteiden muodostus.
Sama kuljettaja (carrierprotein) , joka siirsi sen presynaptisesta neuronista ulos, mahdollisesti myös välittää anandamidin takaisinottoa neuroniin. (an anandamide carrier protein, HSA)
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23344792
Kun anadamidi nyt sitten on tullut takaisin neuroniin, sen hajoittaa kalvoon sitoutunut entsyymi FAAH, rasvahappoamidihydrolaasi. Tuloksena on nyt vapaata arakidonihappoa ja vapaata etanolaminia.
Tässä mainitaan, että ne nopeasti esteröityvät uudelleen ja ottavat paikan kalvon lipideissä.

ETANOLIAMININ METYLAATIOISTA

LÄHDE(2)

C Andriamampandry et al
Conversion of ethanolamine, monomethylethanolamine and dimethylethanolamine to choline-containing compounds by neurons in culture and by the rat brain.
Biochem J. 1989 December 1; 264(2): 555–562.
Tutkijat inkuboivat neuroneja ja tutkivat, mita etanolaminille tapahtui kanan alkiossa viljellysäsolussa.
ETANOLAMINI näytti muuttuvan monometyylietanolaminiksi, dimetyylietanolaminiksi ja KOLIINIKSI, joka on trimetyylietanolamini sekä vastaaviksi vapaiksi emäksiksi.
Sittenmonometyylietanolamini ja dimetyylietanolamini merkattiin tritiumilla 3H ja katsottiin, mikä oli jatko.Tässä viljelymiljöössä metylaationensisijainen substraatti näytti olevan fosfoetanol-amini, pikemminkin kuin pelkkä etanolamini tai PtnEtn, fosfatidyylietanolamini.
Jälkimmäisten kahden yhdisteen metylaatio, erityisestiPtnEtn- molekyylin metylaatio näytti pysähtyvän monometylaatiojohdannaisen asteelle.
Rotan alkion neuronin primaariviljelmä, joka inkuboitiin3H merkatussa etanolaminissa, osoitti samanlaisia tuloksia kuten kananpojan neuronista saadut tulokset.
TRANSMETYLAATIO
Kuitenkinmahdollisia primäärejäsubstraatteja metylaatioreaktiolle näytti olevanfosfoetanolamini( etanolamini-P)ja PtnEtn, fosfatidyylietanolamini. Vähemmässä määrin myös pelkkä etanolamini EA.
DE NOVO METYLAATIO
Lisäksi tutkittiin edelleen vesiliukoisten etanolaminiyhdisteittende novo metylaatio in vivo tutkimuksissa, joissa intraventrikulaarissesti annetiin 3H merkattua etanolaminia. Aivoissa havaittiin 15 minuutin päästä injektiosta fosfokoliinia ja monometyylietanolamininja dimetyylietanolamininjohdannaisia .

KOLIINI, TRIMETYYLIETANOLAMINI

7.7.2008 16:44 L Bright

ANANDAMIDI (5) Behavioristisia kokeita : Motivaatiosta, aversiosta ja anxiogeenisyydestä. CB1 inhibition vaikutuksesta.

Behavioristisia eläin kokeita anandaminilla ja  FAAH entsyymin estäjällä  motivaatioon, aversioon, motiliteettin, anxiogenisyyteen.  CB1 reseptorin inhibiittorin vaikutus(anorexigeeni, antiobesitas aine, anxiolyytti)

Tämä amerikkalainentutkimus osoittaa, miten hienosäätöiseen kognitiiviseen aivotoimintaan vaaditaan anandamidijärjestelmän intakti tilanne. 
LÄHDE(3):
Scherma M, Medalie J, Fratta W, Vadivel SK, Makriyannis A, Piomelli D, Mikics E, Haller J, Yasar S, Tanda G, Goldberg SR. The endogenous cannabinoid anandamide has effects on motivation and anxiety that are revealed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibition. Neuropharmacology. 2008 Jan;54(1):129-40. Epub 2007 Aug 19. 
Kertyvää näyttöä on siitä, että ECS (endokannabinoidisysteemi) on neuronaalisissa substansseissa tärkeä konstituentti, joka osallistuu palkkioprosessiin ja emotionaalisiin stressivasteisiin.

 Jälleen käytettiin eräitä koe-eläimiä (Sprague- Dawlley rottia). Niille infusoitiin normaalia anandamidia, CB(1) aivoreseptorin normaalia ligandia ja paikallista ehdollistamisprosessia käytettiin (preferenssi ja palkkio). Anandamidi ei tuottanut ehdollistettua paikan valintaa eikä aversiota sinänsä. 
Mutta jos rottia esikäsiteltiin FAAH- estäjällä, joka blokeerasi anandamidin normaalin nopean metabolisen hajoamisen, anandamidi (kohonnut pitoisuus) tuotti annoksesta riippuvaa ehdollistettua paikan aversiota (välttöä).
 Inhibiittori taas yksinään ei osoittanut mitään motivaatiovaikutuksia. 
Kuten FAAH -inhibiittori + anandamidi, niin myös eräs synteettinen CB(1) ligandi tuotti annoksesta riippuvan ehdollisen paikan aversion (vältön). 
Havaittiin valo-pimeä-laatikoilla  levottomuusefektiä (anxiogeenisyyttä) anandamidista kombinoituna FAAH-estäjällä, 
 toisaalta havaittiin pelkästä matalasta pitoisuudesta anandamidia tai pelkästä FAAH-estäjästä anxiolyyttinen vaikutus. 
Mutta jos anandamidia annettiin suuri annos, se vaikutti anxiogeenisesti ja vaimensi lokomotiota jo yksinään annettuna. Nämä vaikutukset lisäksi vahvistuivat, jos FAAH- estäjää annettiin jälkeenpäin. 

Lopuksi , anxiogeeninen vaikutus anandamidin ja FAAH-estäjän kombinaatiosta sekä paikan aversion (vältön) kehittyminen estyivät, kun CB(1) reseptorin antagonistia (rimonabant) annettiin intraperitoneaalisesti. 
Kuva: Rimonabant . Tässä on karsinogeeninen? -N-N- sidos molekyylissä. Molekyyli on anorektigeeninen ja antiobesitas-vaikutuksinen hyvin  stimulanttisia   komponentteja omaava struktuuri kuvan perusteella:   http://www.3dchem.com/imagesofmolecules/Rimonabant.gif
 http://fi.wikipedia.org/wiki/Rimonabantti 
Vuonna 2008 tämä  CB1 reseptori antagonisti, laihdutuslääke , vedettiin pois Suomen markkinoilta  vakavien sivuvaikutusten  takia) 

Täten aivojen palkkiojärjestelmän prosessiin ja levottomuuden kehittymiseen vaikuttaa anandamidi ja näitten prosessien kesken paikan aversiovaikutuksia lisäävänä toimii   FAAH- inhibitio FAAH-inhibiittorilla.

ARAKIDONIHAPPO JA ANANDAMIDILAJIT ; EIKOSANOIDIT JA ECS JÄRJESTELMÄ

Löytyi onneksi laajempikin valmis KARTTA:
Tämä on alue mihin asettuu kannabisstruktuuri THC keikauttamaan yhteiskuntaa.
5.7.2008 15:06.

ANANDAMIDI (4) ouus reproduktiossa , antiprolideratiivisuudessa, huumehakuisuusden kulttuureista

Vielä kolme asiaa endokannabinoidijärjestelmästä

Taas kun maailma lukee Israelin tapahtumia ja tapahtumaa, jossa narkomaanina tunnettu rikollinen oli päässyt murskaamaan traktorilla joukon Jerusalemin autoja ja asukkaita, taas koetettiin peitellä terrorismia sanoen, että mies oli "vain rikollinen ja narkomaani," ikäänkuin alkoholi ja narkotika tekisi kaiken rikollisuuden ja terrorismin vähemmän rikolliseksi. Sen takia terroriteot usein tehdään hashiksella ( tai jollain muulla turruttavalla aineella) kyllästetyillä narkomaaneilla. Tämänkin yllämainitun  murhasarjan tekijän sukulaiset alkoivat jo muutaman tunnin päästä kutsua kaksikasvoisesti  rikollista nimellä shahid, marttyyri ja toisaalta taas virallisesti vain "suvun narkotikaongelmaiseksi." .
Siis onko kannabis vaaraton? Ei ole. Se vääristää koko yhteiskunnan, joka sitä suosii. Kannabiskulttuuri on täysin impulsiivinen ja epäluotettava sivistysmiljöönä ja tulisi valtionjohdon taholta kriminalisoida. Kun katsoo maailman karttaa, voi havaita  että   missä on jokin narkotikan yleiskäyttö tai laillistusalue, siellä on valtiollinen anarkia, vallalla tai jonkin sortin genosidi ja  epäjärjestys, mikä on    oikeusvaltioitten  suuri   rasitus.

LÄHDE: 1. Kannabis vaikuttaa myös toiseen sukupolveen asti.

Battista N, Pasquariello N, Di Tommaso M, Maccarrone M. Interplay between endocannabinoids, steroids and cytokines in the control of human reproduction. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:82-9.

Marijuanan käyttö tänä päivänä on kaikkein laajinta nautintoaineen käyttöä globaalisti. Sen vaikutus ihmisen reproduktioon ( ihmiskunnan lisääntymiseen) on tässä tutkimuksessa tarkasteltavana. Sekä marijuananpolttajamiehiltä että -naisilta fertiliteetti on alentunut, koska kehon signaalitiet ovat tällöin puutteellisia, hormonaalinen säätely poikkeava tai alkion implantaatiovaiheen ajastus on kohtalokkaan väärä.
  • Endokannabinoidijärjestelmän (ECS)  tarkoitus on suojata alkiota ja kehittyvää sikiötä ja täsmentää aivojen kehitys.
ARAKIDONYYLI-ETANOLAMINI (AEA)ja 1-ARAKIDONYYLI-GLYSEROLI ( 2-AG), kehon omat fysiologiset tärkeät säätelijämolekyylit ovat hieman sen hahmoisia kuin kannabiksessa olevat delta-9-tetrahydrokannabinoli (THC) molekyylit, jotka ovat psykoaktiivisia vaikuttajia Cannabis sativa- kasvissa, sillä ne takertuvat kehossa ilmeneviin reseptoreihin, aivotyyppiseen CB(1)- ja pernatyyppisen CB(2)- reseptoriin. 

Kehon AEA ja 2AG omaavat useita vaikutuksia keskushermostoon tai periferisiin kudoksiin ja ne metabolisoituvat spesifisten entsyymien avulla, jotka syntetisoivat ja hydrolysoivat niitä.
Tässä tutkimustyössä kuvataan ENDOKANNABINOIDISYSTEEMIN (ECS) muodostavia elementtejä, jotta saataisiin valaistusta ja perspektiiviä  siihen osuuteen, mikä täällä järjestelmällä on ihmisen fertiliteetin säätelyssä sekä miehissä että naisissa. 
Lisäksi tutkijat hahmottavat, mikä keskinäinen yhteys on ECS järjestelmällä, sukupuolihormoneilla ja sytokiineillä, mistä endokannabinoidi - hormoni - sytokiini-kirjo sitten generoituu kriittisesti kontrolloimaan ihmisen reproduktiota ( lisääntymistoimintaa)

KOMMENTTINI: Jos nämä tiedot pitävät paikkansa, hashis on eräänlainen raskaudenehkäisyaine kautta maailman ja samalla altistaa syntyvät lapset kehitysvammaisuudelle, jos raskaus kuitenkin pääsee alkuun. Siis täysin vastuuton myrkkymolekyyli seuraavaa sukupolvea ajatellen. ( Missä asiassa nykyajan sukupolvi ajattelee seuraavan vuosituhannen sukupolvien elämänehtoja ja genomin stabilisuutta??)

ECS- järjestelmä, joka suojaa alkiota, myrkyttyy hashiksella ja alkio tuhoutuu ja poistuu ( resorboituu), siis kannabis on sikiöitä tuhoava ehkäisykeino ja samalla tekee tyttöjä ja naisia estottomammiksi, seksikäyttöön saatavammiksi,  vikuuttamalla ajattelua, yliminää huipputtamalla Cannabis ja THC, Nederwiet etc. kuuluvat suurten mafioitten globaalisti levittämiin molekyyleihin ja ovat tulevan sukupolvenkin tuhoksi.Kuka laskee ne  niitten vaurioitamat  ihmiset? Ja niitten aiheuttamat  sikiötuhot?

LÄHDE 2. Edelleen tutkijat pohtivat ECS järjestelmän osuutta rintasyövässä.

Di Marzo V, Melck D, Orlando P, Bisogno T, Zagoory O, Bifulco M, Vogel Z, De Petrocellis L. Palmitoylethanolamide inhibits the expression of fatty acid amide hydrolase (FAAH)  and enhances the anti-proliferative effect of anandamide (AEA)  in human breast cancer cells. Biochem J. 2001 Aug 15;358(Pt 1):249-55.

Palmitoyylietanoliamidin (PEA) on havaittu toimivan synergiassa anandamidin (AEA) kanssa. Kehon oma anandamidi on endogeeninen agonisti CB(1) reseptorityypille,joka on aivotyyppinen tässä ECS-reseptorijärjestelmässä. Tätä synergista vaikutusta pystyi vähentämään, jos CB(2) reseptoriin vastavaikutettiin, vaikka PEA yksinään ei aktivoinut CB(1) tai CB(2) reseptoria.
Tästä alettiin tutkia PEA:n omaa merkitystä. Tutkijat osoittivat , että PEA voimakkaasti lisää anandamidin (AEA- molekyylin) antiproliferatiivista vaikutusta ihmisen rintasyöpäsoluihin, osittain siksi, koska se estää rasvahappoamidin hydrolaasia (FAAH), joka on pääasiallinen anandamidin hajoittamista katalysoivaentsyymi. PEA itse ei omannut sytostaattista vaikutusta, vaikka se jo pitoisuuksissa 1-10 umol lisäsi anandamidin inhibitorista vaikutusta sekä mainittujen  syöpäsolujen peruskasvuun että NGF:llä (hermonkasvutekijällä) stimuloituun kasvuun. Tämän endokannabinoidin antiproliferatiivisen vaikutuksen takana on NGF Trk reseptorin expression  esto, siis anandamidi estää ja PEA vahvistaa tätä anandamidiperäistä estoa siten, että anandamidin omaa hajoamista estetään (PEA suojaa, että AEA pysyy kauemman aikaa) . Tämä on kehon delikaattia omaa syövän estämisjärjestelmää.

LÄHDE 3. Aivojen kyky muistaa ja oppia uutta säätyy plastisesti intaktilla ( ehjällä) anandamidijärjestelmällä (ECS)

de Oliveira Alvares L, Pasqualini Genro B, Diehl F, Molina VA, Quillfeldt JA. Opposite action of hippocampal CB1 receptors in memory reconsolidation and extinction. : Neuroscience. 2008 May 10

ALKUPERÄISMUISTIN YLLÄPITO maintaining the original memory (reconsolidation)
UUDEN OPPIMISEN EDISTÄMINEN promoting a new learning (extinction).
Konsolidoidun muistiaineksen esiinkelaus (retrieval) aktiivin muistin alueelle  triggeröi joukon prosesseja, jotka riippuvat mm. reaktivaatiosession kestosta.
 Rekonsolidaatio (alkuperäisen muistin ylläpito) vaatii lyhyen reaktivaatiosession ja pitkittyneen extinktion, sammuttusvaiheen.
Retrieval of a consolidated memory triggers a number of processes which depend, among other factors, on the duration of the reactivation session: reconsolidation requires a brief reactivation session, and extinction, a prolonged one.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin hippokampissa olevan endokannabinoidisysteemin (ECS) mahdollista osuutta rekonsolidaatioon ja extinktioprosessiin. Tässä käytettiin Wistar rottia ja pelkomuistin ehdollistamista (contexctual fearconditioning memory). Tutkimus oli hyvin monipuolinen. Mm. molemmille puolille aivoja CA1 alueelle dorsaaliseen hippokampiin infusoitiin CB1-reseptorin antagonistia
Tai vaihtoehtoisesti  anandamidi-infuusioita. Antagonisti blokeerasi uuden oppimisen, kun taas anandamidi lisäsi uudelleenoppimista . Jos kuitenkin antagonistia kombinoitiin anandamidiin, anandamidi ei voinut vaikuttaa extinktioon ( = ei voinut edistää uuden oppimista sammuttamalla  edellistä prosessia) .

ECS voi vaikuttaa vaihdemekanismissa (switch) , jossa päätetään, mikä prosessi valiutuu, joko alkuperäismuistin ylläpito ( reconsolidation, maintaining the original memory) tai uudelleen oppiminen edistäminen (promoting extinction, a new learning). 

The clear-cut, opposite effects observed in each situation suggest a possible role of the hippocampal endocannabinoid system as a switching mechanism deciding which processes will take place, either maintaining the original memory (reconsolidation) or promoting a new learning (extinction).

KOMMENTTINI:
Aivojen plastisuudelle ja relevantille kognitiolle, joka aivoista käsin limenee ihmiskunnassa, on edellytyksenä vapaa toimintakenttä, jossa tapahtuu koko ajan vaihteen valintaa niin vanhan muistiaineksen (kokemuksen ja tietoisesti ladatun tiedon sekä affektiivisten kokemusten muistijäljen) että uuden nopean,/nopeutetun oppimisen ja nykytilanteen antamien informaatioiden käsittelyn ja täten nykyhetkeen adekvaatisti viiveettä vastaamisen välillä. reäänlainen  korkean tason, monitasoinen,   joustava simultaanijärjestelmä, jossa muistin nauhat eivät  takerru toisiinsa, vaan kukin asia  kiertyy omalle rullalleen, saataen  olla kuin genomi  interfaasissa ja sitten taas konsolidoitua kuin mitoosivalmiiksi ja aktivoitua jostain kohdastaan ja tulla esiin kuin ribosomaalinen proteiini.  ja tietysti jäädä raksuttamaan,  jos ei  silppuroidu, mikä vastaa extinktiota. 

( Tällainen aivotoimintaan liittynyt yksikkö vastaa siitä, että muisti ja käytös linkkiytyvät kuin köytenä loogiseksi aikajanaksi, historiaan, eikä niin että ihminen toimisi sekunnista toiseen kuin hajoitettu palapeli, joka ei edes ajan avulla kokoonnu  ja  "silmä ei tunnista edes omaa peukaloa" tai "silmä näkee  monia peukaloita,  peukalon liike tilavuudessa monta peukaloa "- kuien intialaiset  taideteokset ihmisen kokemuksista omasta kehostaan  ym  muita  narkotikoiden tekemiä perseption vääristymiä   Täten kyseessä oleva fysiologinen järjestelmä kuuluu otsikkoon 
MUISTIMEMORY.  ja  on varmasti  hyvin altis  narkotikoiden kaltaisille neuropsykologisille toksiineille. 
Tämä vanhojen artikkeleiden kokoaminen voi tuntua jahnaamiselta. Huom: ne jotka haluavat, että asiat unohtuvat ihmiskunnalta, esim Holokaustin kieltäjät ym,  faktojen kieltäjät,  käyttävät tämän järjestelmän pirstoamista voittaakseen jotain  hyötyä , kuka millaistakin hyötyä.  Sen takia kovasti varoittaisin cannabiksesta ja cannabistieteestä).

Tämä aivojen plastisuus vaatii täysin integroitua ja myrkytöntä endokannabinoidisysteemia (ECS), jonka pahin krooninen myrkyttäjä on ilmeisesti globaalisti leviävä kannabismolekyylikulttuuri, joten olennaisella tavalla kognitio ja käsitys ylipäätänsä tästä maapallosta voi olla hyvin  vääristynyt niissä kulttuureissa, joissa kannabis on joka päivä käytössä.  Kaikenlaiset "negotiations" korkealla poliittisella tasolla sellaisten  valtionjohtojen tai edustajien kanssa on kyseenalaista. urheilijoilta  etsitään kuin  hyttystä kuurnien joitain  aineita verestä, mutta minusta  pitäisi jokaisen kansainvälisen edustajan  olla huumetestattu ennen kuin lausuntoja annetaan joiltain   korkeimmilta paikoilta. . 

Mikä voi pelastaa pohjoiset kansakunnat tältä uhkaavalta kognitiiviselta jumittumiselta? Asiallinen informaatio aivojen vaatimuksesta "raittiin" anandamidisysteemin (ECS) herkästi reagoivaan osuuteen jokahetkisessä kognitiossa on perustavaa tietoa, jota on vaikea  esittää  tavallisessa sanomalehdessä. 
Psykologiset testit voivat tulla niin tarkoiksi, että tällaisen kognitiivisen vaihteen jumittumisen häiriö on havaittavissa, ja kuten ajajilla on ”alkolås”, voisi olla olemassa jonkinlainen ”cannabislås” niille henkilöille, jotka ovat vastuussa muista ihmisistä ja liikenteestä ja liikenteessä. Koska kognitio vaarallisella tavalla jumittuu, tämän mainitun narkotika-alueen uhrit voivat olla osin tahdotonta karjaai ihmisten väärinkäyttäjille. Ikävä että moni lääkäri ja tiedemieshaluaa kokeilla ihmisillä kuin wistar-rotilla haluamiaan asioita. Cannabis moduloi yliminät, eikä cannabiksen käyttäjä tunnustane sen takia mitään väärinkäyttöä edes olevan kyseessä.
Kuten maapallon tuhatvuotisesta historiasta tiedetään, mikään korruptio ei leviä enemmän kuin narkotikan käyttö, joten tällaisen kirjoituksen merkitys on kuin lähtisi kaarnan palalla purjehtimaan maapallon ympäri ja odottaisi tulevansa perille vastatuuleen päin kiertäen. Taitaa jäädä siihen aikaan  kuin " merta ei enää ole".  
Silloin ei ole narkotikaakaan enää maailmassa, arvelen.  Miten paljon maailman sodista, genosideistä ja  nälkäongelmista ratkeaisi, jos narkotikat, huumeet ja alkoholin liikakäyttö lopetettaisiin globaalisti?  Tietysti on niitäkin joiden mielestä  oikeusvaltiot ovat  "boring",  tylsiä.
4.7.2008 10:14
Päivitys 2.5. 2011. Päivitys 15.5. 2015