Arakidonihappokaskadi siltana

LÄHDE 1.

Aivojen plastisuuden taustalla on arakidonihappo

C20:4 n-6. Eikosatetraeenihappo.

http://www.acnp.org/g4/GN401000059/CH059.html

Daniele Piomelli Arachidonic Acid (2000).

Tarina kahdesta roolista

(1) Kun (primääri) hermonvälittäjäaine kiinnittyy omaan reseptoriinsa kohdeneuronin kalvossa, se triggeröi esiin sekundäärilähetin muodostumisen ja se taas vastaa reseptorivälitteisen information kääntämisestä solussa tapahtuviksi vasteiksi

ESIM. jos dopamiini(DA) sitoutuu D1- reseptoriinsa, stimuloituu adenyylisyklaasi (AC) entsyymin aktiivisuus esiin ja se alkaa katalysoida ATP-trifosfaattimolekyylistä esiin cAMP- syklistä monofosfaattia. Tämä sekundäärilähetti (cAMP) puolestaan aktivoi spesifisiä proteiinikinaaseja (PKA). PKA pystyy asettamaan inorgaanista fosfaattia (Pi) valittuihin solunsisäisiin proteiineihin, siis se fosforyloi. FOSFORYLAATIO taas modifioi näitten proteiinien biologista aktiivisuutta ja tässä onkin dopamiinin monen fysiologisen vaikutuksen tausta keskushermostossa(CNS).

Cholinergic Transduction

Signal Transduction Pathways for Catecholamine Receptors).

Tällainen transmembraanisen signaloinnin malli edellyttää, että sekundäärilähetin toimintasäde on rajoittunut solun sisälle. Tämän mallin mukaisesti monet klassiset signaalisysteemit (cAMP, cGMP, Ca++, IP3 inositolitrifosfaatti, DAG diasyyliglyseroli) tuottavat vaikutuksiaan sitoutumalla proteiinien reseptoreihin, joita solun sisämiljöössä esiintyy- oli ne sitten proteiinikinaaseja tai proteiinifosfataaseja. , kalsiumia sitovia proteiineja tai jonikanavia. Tällaista mallia ei kuitenkaan todennäköisesti ole aivan tunnetuissa johtumisteissä.

Näistä komplisoidummista skenaarioista esimerkkinä on ARAKIDONIHAPPOKASKADI ja siitä tässä artikkelissa on alempana enemmän.

Myös typpioksidikaskadi (NO) on näitä monimutkaisia

Nitric Oxide and Related Substance as Neural Messengers).

KAAVAKUVA siitä, miten arakidonihappo ja sen metaboliittit vaikuttanevat neuronin aktiivisuutta säädellen esitetään alla olevassa lähteessä. Fig. 1.

ARAKIDONIHAPPOA ( AA, C20:4 n-6) vapautuu fosfolipideistä (PLs) soluissa, joita monenlaiset primäärilähettiaineet ( first messengers) stimuloivat. Näihin kuuluu hermonvälittäjäaineita ( neurotransmitters), hermonmodulaattoreita (neuromodulators) ja neuronaalisia hormoneita ( neurohormones).

Vapaalla arakidoni-rasvahapolla(FFA) on sinänsä vain lyhyt elinikä, jonka aikana se voi asettua solussa interaktioon jonikanavien kanssa ja proteiinikinaasien kanssa niiden aktiivisuuteen vaikuttaen.

Vaihtoehtona on , että AA voi muuttua metaboliiteikseen, eikosanoideiksi, joilla myös on tärkeitä vaikutuksia solun sisäisiin kohteisiin.

Molemmissa tapauksissa arakidonihappo kaskadi vaikuttaa neuronin ärtyvyyteen, jolloin täyttyy primäärit kriteerit, joilla sekundäärilähettijärjestelmää määritellään eli: sekundäärilähetin muodostus riippuu reseptorista ja sekundäärilähetillä on intrasellulaarinen vaikutuskohta.

Seikka missä”EIKOSANOIDIT” eroavat klassisista sekundääriläheteistä, on niiden kyky mennä solukalvon läpi, diffundoitua extrasellulaariseen tilaan ja asettua interaktioon korkean affiniteetin reseptoreitten kanssa, joita sijaitsee naapurineuroneissa.(Fig. 1).

EIKOSANOIDIRESEPTOREITA on luonnehdittu aivoista, ja ne näyttävät olevan linkkiytyneinä sekundäärilähetteihin kuten cAMP ja hyvin paljon samaan tapaan, mitä tunnetaan dopamiinin(DA), noradrenaliinin(NA) ja muiden hermonvälittäjaineitten reseptoreista. Täten arakidonihappokaskadi muodostaa sen puuttuvan sillan transmembraanisen ja transsellulaarisen kommunikaatioalueen välille, koska se pystyy samaan aikaan ulottamaan toimintansa solun sisäpuolelle ja solun ulkopuolelle ja tuottamaan sekä intrasellulaarisia sekundäärilähettejä että paikallisia välittäjäaineita. Tämä kaksihaaraisesti (dual) ulottuva rooli lienee tärkeä, kun postsynaptiset neuronivasteet integroidaan presynaptisten terminaalien ja muiden lähikontaktin solujen aktiivisuuteen.

Lähde 2. ARAKIDONIHAPPO KUULUU LAAJEMPAAN KEHOJÄRJESTELMÄÄN

ARAKIDONIHAPON vapautumista esiintyy vasteena kudoksen vakavampiin tiloihin ja sitä aggressivista eikosanoidikaskadia herättämässä ja sivuvaikutuksia vaimentamassa on keholla myös fysiologisia signaaliaineita, jotka ovat nekin arakidonihappojohdannaisia. Näitä alettiin havaita oikeastaan sivutuotteena kun tutkittiin kannabiksen vaikutusta aivoihin. Sen takia arakidonihappomolekyylijoukon alueella toimiva reseptori on saanut nimensä kannabinoidireseptori CB. Tässä kohtaa on siis kehon järjestelmään tullut ”inkräktare-molekyyli”- josta itse asiassa normaali järjestelmä alettiin hahmottaa.

Rasvahappojen tutkimus onkin ollut viimeisin, mikä tieteelle avautui ihmisen molekyylilajeista, joten tältä alalta saa aivan uuttakin tietoa näillä kuukausilta. Otan kuitenkin toisen lähteen vuodelta 2000.

”Kannabimimeettisten rasvahappojohdannaisten (CFAD) roolia tulehduksessa ja tuumorisolujen kasvussa oltiin myös tutkimassa v 2000. Näitä oli anandamidi ( arakidonyylietanolamidi AEA), 2-arakidonyyliglyseroli (2_AG) ja palmityylietanolamidi (PEA). Näitten yhdisteiden biosynteesi saattoi tapahtua makrofagissa in vitro kalsiumin, lipopolysakkaridin(LPS) tai PAF tekijän vaikutuksesta tai antigeenialtistuksesta basofiilisessa leukemiasolussa. Nämä solut myös inaktivoivat CFAD ottamalla niitä takaisin soluun tai hydrolysoimalla niitä tai esteröimällä.

AEA ja PEA moduloivat sytokiinien tai arakidonihapon vapautumisia makrofageista , säätelivät serotoniinin eritystä ja olivat analgeettejä inflammatorisessa kivussa. Kuitenkin oli ristiriitaa näissä endogeenisten CFAD ligandien ja niiden reseptorien CB1 ja CB2vaikutuksissa.

AEA ja 2-AG (mutta ei PEA) vahvasti estivät prolaktiinin ja hermonkasvutekijän NGF indusoimaa soluproliferaatiota. Vanillyylijohdannainen anandamidista, kuten olvaniili ja arvaniili, näyttivät omaavan vielä vahvempaa antiproliferatiivista vaikutusta.

Olvanil

http://www.caymanchem.com/images/catalog/90262.gif

Arvanil

http://www.caymanchem.com/images/catalog/90052.gif

Nämä vaikutukset johtuivat 100kDa-prolaktiinireseptorin pitoisuuden suppressiosta tai korkean affiniteetin NGF reseptorin (trk) suppressiosta ja ne välittyvät CB1 kannabinoidireseptorin kautta ja vaikutuksia lisäsi muut CFAD:t

Adenyylisyklaasin(AC) inhibitio ja MAPK-aktivaatio ovat AEA:n antimitogeenisen vaikutuksen taustalla ihmisen rintasyöpä- ja prostatasyöpäsoluissa Tässä pohditaan mahdollisuutta, että CFAD esiintyy paikallisena inhibiittorina rintasyöpäsolun proliferaatiolle.

LÄHDE:Di Marzo V, Melck D, De Petrocellis L, Bisogno T. Cannabimimetic fatty acid derivatives in cancer and inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2000 Apr;61(1-2):43-61.

Tästä voisilyhyesti päätella, että linoli ja linoleenihapon saanti antaa resursseja tälle koko järjestelmälle.

3.7.2008 15:23