ANANDAMIDI ( 2) ja muut rasvahappoamidit (FAA) neuromodulaattorilipideinä

ENDOKANNABINOIDIJÄRJESTELMÄ 

TOIMII SELEKTIIVISESTI NEUROPROTEKTIIVISESTI

 kognitiota ja muistia suojaavasti ja nyt kun on tämä järjestelmä alettu kaavoittaa, sen alueelta voidaan löytää täsmälääkkeitä, jotka ovat neuroprotektiivsia ilman niitä haittoja, mitä taas narkotika-alueen kannabismolekyylillä tämän järjestelmän reseptorin CB(1) ”dirty drug”- vaikuttajana on- ja varsinkin yhteiskunnallisena  vitsauksena

Arvelen, että kannabiksen ”dirty drug” vaikutuksen vastaista vaikutusta (antikannabis) ei taas saisi kehittää, koska se mahdollisesti sulkisi kokonaan samalla fysiologiset CB(1) välitteiset funktiot, jos kannabis samalla olisi pinttyneesti liuenneena kiinni CB(1) reseptoriin.- 

 (Kannabislika, joka värjää  valkoiset aivorasvat  monopolin mukaisilla väreillä,  voitaneen vain  turnover  menatelmällä vuosien aikana, täysraittiuden avulla  puhtaita ravinteita käyttämällä  vaihtaa- jos nyt enää  turnover toimii. sillä kannabis pysäyttää turnoverin,  mikä on periaate millä se voi multippeliskleroosissa autaa pysäyttämällä nopean  myeliinikadon.  Luonnollisstikaan kannabis ei auta missään muotoa harmaan aivosolun vaurioitten puolella, koska se on rasva-aineisiin sijoittuva. Harmaiden aineiden puolella on kyse toksisten  kalsiumin ja glutamiinihapon vikasäädöstä muun muassa)

 .

(Päinvastoin kuin opioidien  väärinkäytön ja  myrkytyksen alueella- niillehän on olemassa anti-aine nalorfiini, jolla on jotakin järkevää funktiota toksisuuden vähentämisessä esim hengitysdepressiossa, niin akannabiksen 

 ”antiaineella” ei lie järkevää funktiota”,  vaan reseptori CB(1) on vain saatava sen oikean , fysiologisen molekyylin käyttöön ja siten raitistumaan väärästä rasvaliukoisesta molekyylistä; ja lisäksi kehon oman oikean molekyylin (anandamidi, arakidonyylietanolamidi, AEA ) vaikutusta joudutaan nykyajan ihmisellä vahvistamaan epäsuorasti joissain tapauksissa. Cannabis ei ole millään muotoa normaali fysiologinen molekyyli, vaan siis huume. 

Oikea endogeeninen, fysiologinen molekyyli CB(1)- reseptorissa toimii normaalimuistin ja normaalin täsmäkognition ja aivojen plastisuuden puolesta; mutta ”dirty drug” tässä CB(1) järjestelmässä vähentää kognitiota ja muistia sekä aivojen plastisuutta sivuvaikutuksena huumaantumisen etsijöillä, mikä onkin erittäin paha sivuvaikutus. Se jollain tavalla mumifioi aivoja- ainoa etu voinee olla sellaisesta stagnoimisesta struktuurissa- kuten yllä mainitsin, jos jokin muu seikka (aktiivi MS tulehdus) tuhoaa normaalia nopeammin aivoja jolloin  eikosanoidijärjestelmään ujutettu  "mumifioituminen" , status quo , estää nopeamman tuhoutumisen. Tulehduksessa lisäksi on paha epätasapaino  myeliinin hajoamisen ja uudelleen muodostumisen kesken.  Kananbios estää  uudelleenmuodostumista koska  se ottaa  tilaa  eikosanoidijärjestelmän korjaavilta molekyyleiltä.  Mutta jos sitä käytetään lääkkeenä täytyy katsoa että  sen annos ei tuki  myeliinin korjautumsimahdollisuuksia. Myeliinisyntesi alkaa  K-vitamiinin ja B6 vitamiinin toimiessa  etanolaminitason molekyylien risteyksessä  joukossa,  missä se aktivoi aminohappo seriiniä. kohti sfingomyeliinitietä. 

Kun  anandamidi , normaali aine, nopeasti signaalin annettuaan hajoaa, siitä tulee etanolaminia (EA) ja arakidonihappoa (AA) (*) , joilla molemmilla on vielä jatkotehtävää aivon plastisuudessa ja myös aivojen negatiivisissa tapahtumissa.

Mutta henkilö joka käyttää suoraa CB(1) reseptoriin vaikuttavaa huumetta ei voi itse havaita kognitiivisten suoritustensa jähmeytymistä tai havaintokykynsä huononemista tai muistin huonontumaa todennäköisesti, ottaen huomioon, miten vähätellen kannabista käyttävä väki puhuu ”dirty drug”- vaikutuksen haitoista, jos ollenkaan. Molekyyli vaikuttaa niin korkeassa tasossa persoonallisuutta, että sillä ei ole "yliminää" ylemmällä tasolla. Toivottavasti josttain   paleotasosta  tulee vanhoja rippikouluopetuksia joskus esiin luomaan vertauskohtaa arvosteluasteikkoon ja herrättämään  insiktiä. 

Kerrotaan, että tämä aivojen plastisuutta ja turn over prosesseja jähmettävä molekyyli kertyy aivoihin niin paljon, että se värjää aivot sen kannabistyypin mukaisesti mitä eri maitten monopolit tuottavat. Pitäisi kysyä patologeilta,  onko asia niin.

Normaali aivohan vaihtaa rasva-aineitaan jatkuvasti; Noin 20% lipidiaineista Harperin mukaan  on vaihtunut, uusiutunut, viikossa. Mutta kannabis kertyy kertymistään  ja jähmettää aivojen normaalin rasvanvaihtumisjärjestelmän, jossa arakidonihapolla pitäisi olla  se mitä joustavin  osuus. Tämä endokannabinoidijärjestelmä (ECS) liittyy saumattomasti eikosanoidijärjestelmään, koska se tuottaa vapaata arakidonihappoa (*) solun sisään ja siten eikosanoidijärjestelmän entsyymi-setti saa tarvittavaa substraattia,  alkumolekyylia muokattavakseen taas   moniin tarpeisiin, mitä nyt eikosanoidit voivat tuottaa. .Sehän on  valtava puu erilaisia molekyylejä. 

ANANDAMIDI (AEA)  = etanolamini (EA)  + arakidonihappo (AA)  neuronisolun sisällä. Mitä niitten jatkoon kuuluu? 

Etanolaminia voi esim käyttyä koliinin synteesiin ja asetyylikoliinin synteesiin kolinergisessä järjestelmässä, joka on aivojen ratojen clearing systeemi. (Transmetylaatio vaatii aktiiveja metyyli ( CH3-) ryhmiä, siis esim.  kovitamiineja  B12 vitamiinia ja foolihappoa, tunnettuja aivojen tarvitsemia vitamiineja).

KAAVA

http://www.nature.com/bjp/journal/v153/n7/images/bjp200841f1.gif

Maailmassa on CB(1) reseptorijärjestelmän elvyttämiseksi ja ECS- systeemin integroimiseksi melkoinen tutkimus käynnissä. Kertaan vanhoja löytöjä

Viitteitä:  FAAHI

Karanian DA, Karim SL, Wood JT, Williams JS, Lin S, Makriyannis A, Bahr BA.

Endocannabinoid enhancement protects against kainic acid-induced seizures and associated brain damage.J Pharmacol Exp Ther. 2007 Sep;322(3):1059-66. Epub 2007 Jun 1.(USA)  (Suomennos rasvahappoblogissa, FAAHI)

Karanian DA, Brown QB, Makriyannis A, Kosten TA, Bahr BA. Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty acid amide hydrolase protects against excitotoxicity. J Neurosci. 2005 Aug 24;25(34):7813-20 (USA) (Suomennos rasvahappoblöogissa, FAAHI) 

Cravatt BF, Lichtman AH.The enzymatic inactivation of the fatty acid amide class of signaling lipids.Chem Phys Lipids. 2002 Dec 31;121(1-2):135-48. USA (Suomennos rasvahappoblogissa, FAAHI)

2002

RASVAHAPPOAMIDIEN  (FAA) monipuolinen yhteistyö

Lichtman AH, Hawkins EG, Griffin G, Cravatt BF.
Pharmacological activity of fatty acid amides (FAA)  is regulated, but not mediated, by fatty acid amide hydrolase (FAAH)  in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jul;302(1):73-9.(USA) 

RASVAHAPPOAMIDIT (FAA) edustavat neuromodulaattorilipidien luokkaa, johon kuuluu endokannabinoidi ANANDAMIDI ja unta indusoiva substanssi OLEAMIDI. Molemmat sekä ANANDAMIDI että OLEAMIDI tuottavat käytöksellisiä vaikutuksia, jotka viittaavat kannabinoidiaktiivisuuteen, mutta vain ANANDAMIDI sitoutuu CB(1) reseptoriin in vitro, koeputkessa. Niinpä OLEAMIDI onkin arveltu ”stuntmanin” tehtäviä omaavaksi, joka vaikuttaa behavioristiset vaikutuksensa toimimalla kompetitiivisenä substraattina aivon entsyymille FAAH, joka muuten hydrolysoisi anandamidin ja niin OLEAMIDI olemassaolollaan estää endogeenisen ANANDAMIDIN hajoamista. 

Tutkijat testasivat tätä hypoteesiaan FAAH- entsyymin osuudesta OLEAMIDIN aktiivisuuden välittäjänä in vivo ja käyttivät FAAH(+/+) ja (-/-) hiiriä. Molemmissa genotyypeissä OLEAMIDI tuotti hypomotiliteettia, hypotermiaa ja ptoossista, mitkä kaikki esiintyivät vahvempina FAAH(-/-) hiiressä, mutta oli ilman vaikutusta CB1 -antagonistilla, mutta tuotti vaikutuksia CB(-/-)hiirissä. 
OLEAMIDI ei sitoutunut CB1 reseptoriin aivoissa kummassakaan hiiressä (FAAH + tai -) . Sen sijaan ANANDAMIDI osoitti 15 kertaa enemmän affiniteettia aivojen CB(1) reseptoriin FAAH(-/-) hiiressä, mikä olikin yhtäpitävää sen tiedon kanssa, että se vaikutti CB1- välitteistä käytöstä näissä koeläimissä.

Päinvastoin kuin sekä OLEAMIDI että ANADAMIDI, monoasyyliglyserolit (MG) olivat ekvivalenttisen stabiileja hydrolyyttisesti ja farmakologisesti niin FAAH + kuin – hiirissä.

Mitä tästä nyt voi ymmärtää? 
Tulokset viittaavat siihen, että FAAH- entsyymi on avainsäätelytekijä, mutta ei  rasvahappoamidien(FAA)  aktiivisuuden välittäjä in vivo. 
Vielä enemmän yleistäen nämä löydöt viittaavat siihen, että rasvahappoamidit FAAs edustavat SIGNALOIVIEN LIPIDIEN PERHETTÄ, jotka- vaikka niillä on samanlainen kemiallinen rakenne ja yleinen katabolinen tie, tuottavat erilaisia käytöksellisiä vasteita toisistaan eroavien reseptorijärjetelmien kautta in vivo.

2002

• ANANDAMIDI ON SIGNALOIVA MOLEKYYLI .
• FAAH vaikuttaa sen AKTIIVISUUDEN KADON.
• ANANDAMIDI muuttuu takaisin ARAKIDONIHAPOKSI ja Etanolaminiksi neuronin SISÄLLÄ 

Reggio PH, Traore H. Conformational requirements for endocannabinoid interaction with the cannabinoid receptors, the anandamide transporter and fatty acid amidohydrolase.Chem Phys Lipids. 2000 Nov;108(1-2):15-35. USA

ANANDAMIDI on N-arakidinoetyliamini (AEA) ja se on identifioitu endogeenisena ligandina CB(1) reseptorille, joka on G-proteiiniin linkkiytynyt.Vuoden 2000 aikoihin arveltiin että ANANDAMIDIN soluun kuljetus on kuljettajavälitteistä (carrier mediated transport) ja päättää ANANDAMIDIN biologiset vaikutukset. 
 Kalvoon sitoutunut amidohydrolaasi entsyymi ( Fatty Acidamide hdyrolase, =) FAAH sijaitsee solun sisäisesti, hydrolysoi ja inaktivoi ANANDAMIDIN ja muita endokannabinoideja kuten 2-AG:n( 2-arakidinyyliglyserolin).
Rakenne/aktiivisuus -suhde ( StructureActivityRelationship SAR) näillä endokannabinoideilla koskee CB-reseptoria, ANANDAMIDIN kuljettajaa ja FAAH entsyymiä. Tämä artikkeli selvittää rakenne/ aktiivisuus suhdetta näissä biologisissa kohteissa. 

7.7.2008 10:06 Muistiin Arakidonihaposta ja Anandamidista. Päivitys 15.5. 2015