Veriaivoesteen pumpun osuus

Mitä kuljetusjärjestelmiä on aivojen endoteelisessa esteessä?

(1) LÄHDE: Curr Med Chem. 2010;17(12):1125-38.Transporters in the brain endothelial barrier. Ueno M, Nakagawa T, Wu B, Onodera M, Huang CL, Kusaka T, Araki N, Sakamoto H.Department of Pathology and Host Defense, Kagawa University, Miki-cho, Kita-gun, Japan. masaueno@med.kagawa-u.ac.jp

Suomennosta abstraktista_ Abstract

The blood-brain barrier (BBB) not only impedes the influx of intravascular substances from blood to brain, but also promotes transport of substances from blood to brain or from brain to blood through several transport systems such as carrier-mediated transport, active efflux transport, and receptor-mediated transport systems.

VERIAIVOESTE tunnetaan siitä, että se estää suonen sisäisten aineitten virtausta veren puolelta aivojen puolelle. muta sen toiminta ei rajoitu vain tähän yksipuoliseen estoon. Se myöskin edistää eräitten aineitten kuljetusta aivoihin tai kuljetusta aivoista poispäin ja tämän se suorittaa useitten kuljetusjärjestelmien avulla. Näitä on esim. kuljettajavälitteinen kuljetus, aktiivi efflux kuljetus ja reseptorivälitteinen kuljetussysteemi.

The multidrug resistance transporter P-glycoprotein (P-gp) is an ATP-dependent efflux pump and contributes to efflux of undesirable substances such as amyloid-beta:(Abeta) proteins from the brain into the blood as well as many drugs such as anti-cancer drugs.

Monilääkeresistenssin kuljettaja P-glykoproteiini(P-gp) on ATP:sta riippuva efflux-pumppu( ulossiirtopumppu) ja se vaikuttaa osaltaan epätoivottujen aineitten kuten amyloidi-beetta(Abeta) proteiinin uloskuljetukseen aivoista veren puolelle kuten myös monien lääkkeitten esim syöpälääkkeitten uloskuljetukseen.

The inhibition of P-gp has favorable and unfavorable effects on living bodies.

Jos P-gp-pumppu estyy, tästä seuraa sekä suotuisia että haitallisia vaikutuksia kehoon.

P-gp deficiency at the BBB induces the increase of Abeta:deposition in the brain of an Alzheimer disease mouse model.

P-gp-pumpun vaje aivoveriesteessä(BBB) lisää aivojen puolella Abeta-proteiinin saostumista Alz-hiirimallissa.

It is also known that the Abeta:deposition is inversely correlated with P-gp expression in the brains of elderly non-demented humans.

On myös tiedossa, että Abeta-saostuminen onm käänteisesti korrelaatiossa P-gp pumpun ilmenemiseen iäkkäiten dementoitumattomien aivoissa. ( paljon pumppua, vähän Abetaa ja paljon Abetaa, vähän pumppua).

However, the transient inhibition of P-gp by antidepressants enables medicines such as anti-cancer drugs to enter the brain.

Kuitenkin ohimenevä P-gp-esto antidepressanttien avulla tekee lääkkeille kuten syövän vastaisille lääkkeille mahdolliseksi aivoihin pääsyn.

Concerning Abeta:clearance in the brain, the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) is a major efflux transporter for Abeta, while the receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a major influx transporter for Abeta:across the BBB.

Mitä Abeta puhdistumaan(clearance) aivoissa tulee , niin LDLlipoproteiinireseptorin kaltainen proteiini (LRP1) on aivojen pääasiallinen Abeta-ulosvirtauksen( efflux) kuljettaja.

Sensijaan pitkälle glykosyloitujen lopputuotteitten (RAGE) reseptori on pääasiallinen sisäänvirtauksen( influx) kuljettaja ja pumppaa myös Abetaa aivoveriesteen läpi.

Dysfunction of the BBB with efflux and influx transporters may contribute to the pathogenesis of some degenerative neuronal disorders. This review will focus on several transporters and discuss how medicines pass the BBB to reach the brain parenchyma.

Toiminnallinen vika veriaivoesteen ulosvirtauksen ja sisäänvirtauksen kuljettajissa saattaa osaltaan vaikuttaa eräitten neurodegeneratiivisten häiriöitten patogeneesiin. Tässä katsauksessa kohdistetaan huomio useisiin kuljettajiin ja pohditaan sitä, miten lääkkeet menevät veriaivoesteen läpi saavuttaakseen aivoparenkyymin.

(Huom. syöpälääke IMATINIB käyttää P-gp pumppua aktiiviseen poistumiseensa aivojen veriaivoesteen kautta).

• Samasta asiasta toinen artikkeli vuodelta 2009.Abeeta puhdistuminen veriaivoesteen kautta. Sovellutuksia Alz terapiaan.
  

LÄHDE(2): CNS Neurol Disord Drug Targets. 2009 Mar;8(1):16-30. Clearance of amyloid-beta peptide across the blood-brain barrier: implication for therapies in Alzheimer's disease.Deane R, Bell RD, Sagare A, Zlokovic BV. Center for Neurodegenerative and Vascular Brain Disorders, University of Rochester Medical Center, 601 Elmwood Avenue, Rochester, NY 14642, USA.

Suomennosta abstraktista_ Abstract

The main receptors for amyloid-beta peptide (Abeta) transport across the blood-brain barrier (BBB) from brain to blood and blood to brain are low-density lipoprotein receptor related protein-1 (LRP1) and receptor for advanced glycation end products (RAGE), respectively.

Abeetan BBB:n läpi tapahtuvan kuljetuksen pääreseptorit ovat LDL-lipoproteiinireseptorin kaltainen proteiini-1(LRP1) ja RAGE, pitkälle glykosyloituneitten lopputuotteitten reseptori.

In normal human plasma a soluble form of LRP1 (sLRP1) is a major endogenous brain Abeta 'sinker' that sequesters some 70 to 90 % of plasma Abeta peptides.

Ihmisen normaalissa plasmassa LRP1, sen liukoinen muoto, on pääasiallisin endogeeninen aivojen Abetan upottaja ja voi kerätä noin 70- 90% plasman Abeeta-peptideistä.

In Alzheimer's disease (AD), the levels of sLRP1 and its capacity to bind Abeta are reduced which increases free Abeta fraction in plasma.

Alzheimerin taudissa liukoisen sLRP1 määrät ja kyky sitoa Abeetaa ovat alentuneet, mistä johtuu vapaan Abeetafraktion kohoaminen plasmassa.

This in turn may increase brain Abeta burden through decreased Abeta efflux and/or increased Abeta influx across the BBB.

Tämä taas vuorostaan lisää aivojen Abeeta-kuormitusta, kun Abeetan ulosvirtaus alenee ja (tai) sisäänvirtaus nousee.

In Abeta immunotherapy, anti-Abeta antibody sequestration of plasma Abeta enhances the peripheral Abeta 'sink action

Abeeta-immuuniterapiassa plasman Abeetan anti-Abeetavasta-ainesaostuminen lisää perifeeristä Abeetan upottamista.

However, in contrast to endogenous sLRP1 which does not penetrate the BBB, some anti-Abeta antibodies may slowly enter the brain which reduces the effectiveness of their sink action and may contribute to neuroinflammation and intracerebral hemorrhage.

Kuitenkin päinvastoin kuin endogeeninen sLRP1, joka ei mene veriaivoesteen läpi, niin eräät anti-Abeta-vasta-aineet voivat hitaasti päästä aivojen puolelle, mikä vähentää niitten upottamistehoa ja ehkä osaltaan vaikuttaa hermotulehdusta ja aivojen sisäistä verenvuotoa.

Anti-Abeta antibody/Abeta immune complexes are rapidly cleared from brain to blood via FcRn (neonatal Fc receptor) across the BBB.

Anti Abeetavasta-aineet ja Abeta immunokompleksit puhdistuvat nopeasti aivoista vereen veriaivoesteen läpi FcRn-reseptorin kautta.

In a mouse model of AD, restoring plasma sLRP1 with recombinant LRP-IV cluster reduces brain Abeta burden and improves functional changes in cerebral blood flow (CBF) and behavioral responses, without causing neuroinflammation and/or hemorrhage.

AD hiirimallissa osoitettuna plasman liukoisen LRP1 pitoisuuden palauttaminen rekombinanttirykelmällä LRP-IV vähensi aivojen Abeetakuormitusta ja paransi aivojen verenvirtauksen funktionaalisia muutoksia ja käytöksellisiä vasteita aiheuttamatta hermotulehdusta tai aivojen verenvuotoa.

The C-terminal sequence of Abeta is required for its direct interaction with sLRP and LRP-IV cluster which is completely blocked by the receptor-associated protein (RAP) that does not directly bind Abeta.

Abeetan suoraan interaktioon liukoisen LRP-1 proteiinin ( Tai LRP-IV) kanssa vaaditaan Abeetan C-terminaalinen jakso; Reseptoriin assosioitunut proteiini(RAP) blokeeraa täydellisesti aLRP tai LRP-IV ryväksen, muta ei suoraan sido Abeetaa.

Therapies to increase LRP1 expression or reduce RAGE activity at the BBB and/or restore the peripheral Abeta 'sink' action, hold potential to reduce brain Abeta and inflammation, and improve CBF and functional recovery in AD models, and by extension in AD patients.

Terapioissa, joissa lisätään LRP1 ekspressiota tai vähennetään RAGE aktiivisuutta veriaivoesteessä tai ( ja) palautetaan perifeerisen veren kykyä upottaa Abeetaa, vähennetään aivojen Abeetaa ja tulehdusta ja parannetaan CBF ja funktionaalista toipumista tutkituissa AD-malleissa ja laajemmin ottaen AD potilaissa.