Aine on eläinlääketieteen alaa. Wikipedia kertoo tarkemmin tästä muistimolekyylin sammuttajasta, jota ilmeisesti väärinkäytetään kuten muitakin muistin vieviä huumeita ( angel dust tyyppiä) .
Ketamine is a drug used in human and veterinary medicine developed by Parke-Davis (today a part of Pfizer) in 1962. Its hydrochloride salt is sold as Ketanest, Ketaset, and Ketalar. Pharmacologically, ketamine is classified as an NMDA receptor antagonist.[2] At high, fully anesthetic level doses, ketamine has also been found to bind to opioid μ receptors and sigma receptors.[3][4] Like other drugs of this class such as tiletamine and phencyclidine (PCP), it induces a state referred to as "dissociative anesthesia"[5] and is used as a recreational drug.
Neuroscience 20 Aug 2010. page 10. SCIENCE AAAS.
LÄHDE: Gryan F. Johan et O´Leary Olivia F. A Glutamate Pathway to Faster-Acting Antidepressants? Activation of mTOR, a ubiquitous protein, in the prefrontal cortes could be a key goal of new drug.
(Tiedetään että anesteettinen Ketamine on psykoosia aiheuttava aine ja täten cerebraalia kognitiota pirstova ja dissosioiva aine, jolla on monenlaiset väärinkäyttöriskinsä. Mutta tässä artikkelissa esitetään sen olevan eläinkokeissa akuutti antidepressantti subanesteettisessa pitoisuudessa. Koska ilmeisesti sitä tullaan käyttämään tai jo käytetään ihmiskunnassa, niin otan tästä yksityiskohtiä esiin. Dementiapotilaat voivat joutua mitä kummallisimpien molekyylien koekentäksi, jos ei pidetä tarkkaa seulaa asiasta. KOSKAAN ei saisi mikään kokeilupilleri syrjäyttää biologisesti korkea-arvoisen proteiinidieetin ja tiheäenergisen ja ravintoainepitoisen ravinnon jokapäiväistä merkitystä näille potilaille. Ilman sellaista dieettiä jokin kallis pilleri on vain turhanaikaista ihmisten kiusaamista.
APP-proteiinin pilkkoutuminen oikein on enemmän mahdollista silloin kun dieetti antaa niitä essentiellejä aminohappoja ja energia-aineita, koska APP rakenne pilkkoutumsikohdiltaan koostuu essentielleistä, ravinnon kautta saatavista aminohapoista. On turha kokeilla mitään pilleriä, jos ei anneta APP-proteiinille mahdollisuuttakaan muodostua normaaliksi. Aivojen puolella on aminohappojen saanti vaikeampaa kuin muualla kehossa, koska niiden täytyy kulkeutua veriaivokynnyksen yli, joten aivojen essentiellien aminohappojen saantiin kannattaa myös kohdistaa huomiota. Jos niitä ei tule, APP-molekyyli jo sinänsä on epänormaali. Epänormaali taas tuskin koskaan pilkkoutuu normaaleiksi osiksi, vaikka entsyymit olisivat normaalit.
Nyt LÄHDEARETIKKELIIN Gryan F. Johan et O´Leary Olivia F. A Glutamate Pathway to Faster-Acting Antidepressants? Activation of mTOR, a ubiquitous protein, in the prefrontal cortes could be a key goal of new drug.
Artikkeliin liittyy kuva, jossa ylinnä on poikkileikkauksena prefrontaali cortex ja sen alla nuolin osoitettuna mTOR signalointitie.
-> ketamine ( yksinkertainen pieni annos aktivoi mTOR tien prefrontaalissa kuorikerroksessa)
-> NMDA antagonismi on vaikutusmekanismina
-> AMPA
->ERK ( extrasellulaarisen signaalin säätelemä kinaasi); AKT säätyvät ylös
Näistä seuraa-> 4E-BP1 ( eukaryotic initiation factor 4E binding protein BP1) lisääntyy
-> p7056K (kinaasi) lisääntyy pariksi tunniksi
mTOR ( mammalian target of rapamycin) aktivoituupariksi tunniksi
Tästä seuraa ( koe-eläimessä)
- käytöksellisiä, behavioristisia vaikutuksia
- synaptinen aktiivisuus kohoaa prefrontaalisti
- lisääntynyttä hermouloketiheyttä ( spine density). Presynaptisesti havaitaan synapsiinia ja rakkuloita ja ulokkeen muodostumaa. Postsynaptisesti havaitaan vastaavalla kohdalla PSD95 ja GluR1 reseptorin esiintuloa. Kliinisesti tätä vastaa jo yhdessä vuorokaudessa esiin tuleva antidepressanttinen vaste.
Kirjoitin artikkelista sana sanalta englantilaisen tekstin vihkooni. Otan tästä muutamia pätkiä tähän suomennettuna:
Normaalit antidepressiolääkkeet näihin päiviin asti lisäävät tiettyjen hermonvälittäjäaineitten pitoisuutta aivoissa, erityisesti noradrenaliinia(NA) ja serotoniinia(5-HT) ja tällainen on edullista. Kuitenkin pieni osa depressiopotilaista jää resistenteiksi terapian vaikutuksille. Lisäksi näitten konventionellien antidepressanttilääkkeitten käytössä saa odottaa vaikutusta useita viikkoja tai kuukausia. Tässä kirjoittajat näkevät olevan tarvetta löytää nopeammin vaikuttavia lääkeaineita.
Nykyiset antidepressanttilääkkeet nopeuttavat asteittaista synapsiyhteyksien uudelleenjärjestäytymistä ja neuronien välistä kommunikaatiota ehkä integroimalla uusia aivosoluja neuraaliseen verkkoon lisäämällä synapsien ja niihin kuuluvien proteiinien turn over- metabolista vaihtumista.
GLUTAMAATTI, aivojen pääasiallisin excitatorinen aminohappo ja hermonvälittäjäaine osallistuu näihin prosesseihin.
Viime vuosikymmenen aikana on useissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitu ketaminen subanesteettisen annoksen voivan blokeerata erään tietyn glutamaattireseptorin NMDA-reseptorijoukosta ja tämä johti nopeasti antidepressiiviseen vaikutukseen jo tunneissa aineen antamisesta ja tämä vaikutus saattoi kestää ainakin viikon.
Ketamine paransi myös depressiivisiä oireita terapiaresistenteillä potilailla. Sama todettiin koe-eläimissä.
Li et al. samassa lehdessä mainitsevat että he koettavat identifioida nopeammin vaikeuttavia antidepressantteja identifioimalla solusignalointiteitä prefrontaalista kuorikerrokssta koe-eläinaivostossa. Tuo solusignalointitie aktivoituu äkisti pienestä ketamineannoksesta. Yksittäinenkin annos lisäsi synaptisten proteiinien ilmenemistä kahdessa tunnissa ja samalla dendriittiulokkeitten tiheys ja samoin synaptinen aktiivisuus lisääntyi 24 tunnissa.
Yksi näistä aktivoituneista signaaliteistä oli aiemmin mainittu mTOR-signalointi.
mTOR proteiini osallistuu proteiinisynteesiin ja synaptiseen plastisuuteen. Jos tämä mTOR proteiini estettiin rapamysiinillä, ketaminevaikutus estyi. Siis ketamine käyttää mTOR signalointitietä.
Mediaalinen prefrontaalinen kuorikerros vaikuttuu stressistä ja depressiosta. Jos mTOR signalointi inhiboituu jostain syystä sillä alueella, estyy ketaminen antidepressiivinen efektikin.
Li et al. osoittivat, että mTOR signalointitie aktivoitui eräästä toistakin yhdisteestä, jota he merkkasivat Ro- 25- 6981. Tämä vaikutti selektiivisesti tiettyyn NMDA-reseptorityyppiin (NR2B, NMDA-reseptorialatyypin antagonisti, joka tuotti antidepressanttivaikutuksesn) ja lisäsi ketaminen tapaan samalla ajoituksella useita signaloivia ja synaptisia proteiineja. Senkin vaikutukset riippuivat mTOR signaalitiestä. Lisäksi havaittiin, että mTOR signalointitie ei aktivoidu nykyisin käytetyistä antidepressiivisistä aineista kuten imipramine tai fluoxetine eikä myöskään ECT vaikuttanut mTOR signaloinnin aktivoitumista.
Yhteenvetona kirjoittaja mainitsee , että näistä löydöistä voidaan päätellä että mTOR-välitteisten signaaliteitten nopea aktivaatio voi olla tärkeä ja uusi strategia nopeasti vaikuttavien antidepressanttien järkiperäisessä hahmottelussa. Mutta hän lisää että ei ketamine eikä mTOR ole mikään ihmeratkaisu nopeiden antidepressanttien terapiaan, sillä ketamine voi aiheuttaa oireita, jotka ovat psykoosin kaltaisia sekä kognitiivista huononemista, mikä rajoittaa sen mahdollisuuksia laajempaan kliiniseen käyttöön.
Lisäksi koska mTOR on yleinen entsyymi, joka säätää proteiinien synteesiä, niin sellaiset hoidot, jotka epäonnistuvat mTOR-signaloinnin ajallisessa ja paikallisessa rajoittamisessa tiettyyn aikaan ja spesifiseen aivoalueeseen, voivat olla haitallisia ihmisessä ja voivat aiheuttaa esim syöpää.
Tässä mainittiin ketaminen antidepressanttivaikutuksesta mTOR signaloinnin aktivoimisen kautta prefrontaalin kuorikerroksen mediaaliosissa. Edelleen on selvittämättä, jos ketamine ja andtidepressantit muuntavat mTOR aktiivisuutta muillakin aivoalueilla, jotka ovat myös vaikuttuneet vahvassa depressiossa.
mTOR esiintymä ja aktiivisuus depressoidussa ihmisaivossa on vielä tuntematon asia. Lisäksi on oltava varovaisia sovellutettaessa tietoja koe-eläimistä ihmiseen, sillä ihmisen etuaivot ovat paljon monimutkaisemmat rakenteeltaan. On parhaillaan menossa kliinisiä kokeita, joissa vaikutuskohteena on NMDAreseptorit. Odoteltaessa niistä tuloksia on nyt kuitenkin selvitettävänä mahdollinen solumekanismi, millä tavalla glutamiiniligandit indusoivat nopean antidepressiivisen vaikutuksena. Tästä voidaan johtua löytämään uusia antidepressiivisiä lääkkeitä.
- Depressiosairauksista:
Ketamine= nonselektiivinen NMDAreseptori antagonisti. Se voi tuottaa nopeaa palautumista stressin tai depression tuottamiin vajeisiin ja saattaa lisätä etuaivovälitteistä johtumista ja funktiota. Ketamine on psykotomimeettinen aine ja sitä voidaan väärinkäyttää ja sen takia selektiivisempi lääke soveltuisi paremmin antidepressantiksi. NMDAreseptorin alayksikn 2B antagonistit tuottavat antidepressiivisiä vasteita ja muuten ne vaikuttavat ketamiinin kaltaisesti etuaivojen mTOR tiessä ja mainituissa proteiineissa.
AMPA reseptorin osallistuminen mTOR signalointitiessä
AMPA inhibiittori (NBQX).
Jos oli esikäsitelty AMPA- estäjällä, estyi täydellisesti seuraavat fosforyloitumiset: 4E-PB1, p7056K ja mTOR, ERK, Akt prefrontaalisessa solussa.
Erk ja Akt osallistumiset
joko Erk estyminen tai Akt estyminen ( ylävirran Akt inhibitiolla)(aktivaattori on phosphatidylinositol 3K, PI3K)
inhibiittorilla L4294002 blokeerasi ketamiinin aiheuttaman induktion fosforyloiduissa 4E-BP1, p7056K ja mTOR:ssa.
Siis Erk ja PI3K/Akt välittävät ketamiinin mTOR-induktion.
mTOR aktivaatio on toiminnallisesti linkkiytynyt synapseissa tapahtuvaan paikalliseen proteiinien synteesiin. Tästä tuottuu proteiineja, joita tarvitaan uusien synaptisten ulokkeitten muodostumiseen, kypsymiseen ja funktioon.
Aiheuttaako ketaminin indusoima mTOR samanlaista vaikutusta?
Ketaminen administraatio lisäsi postsynaptisten proteiinien PSD95 ja GLuR1 määrää ja presynaptista proteiinia synapsiinia.
Ketaminen indusoima lisäys näissä synaptisissa proteiineissa tapahtui viiveellä, joka vastasi Erk, Akt ja mTOR viivettä ja huippu osui ajallisesti 2-6 tuntiin, muta oli koholla 72 tuntia.
Arc
Ketamine indusoi myös Arc ilmenemää ( activity-regulated cytoskeletal associated protein) , Tämän huippu tuli 1-2 tunnissa.
Sitten kirjoitan alkukielellä seuraavat:
EPSC
Excitatory postsynaptic current frequency responses to serotonin(5-HT) which are mediated predominantly by cortical-cortical synapses in the apical tuft, are significantly increased by ketamine administration.
Responses to hypocretin and orexin, which occur selectively at apical thalamo-cortical synapses are also increased.
In both cases there is a significant increase in EPSC amplitude consistent with the elevation in mushroom spines and GluR1.
Rapamycin
blocks these ketamine effects
Wikipedia kertoo rapamysiinistä ja se näyttää olevan tarina sinänsä. Vähän sellaista jin ja jang kertomusta tämä ketamine ja rapamycin.
Sirolimus - Wikipedia, the free encyclopedia
Sirolimus (INN/USAN), also known as rapamycin, is an immunosuppressant drug used to prevent rejection in organ transplantation; it is especially useful in ...
Pohdinnan pääkohtia
wheather an anesthetic dose of ketamine could produce an antidepressant effect
Käytännössä siis kirjoittaja pohtii, jos syvän depression voisi hoitaa esim antamalla kerta-anestesian , sen sijaan että annetaan monien sähköshokkien(ECT) kuureja tai monen kuukauden lääkekuureja. Sähköshokit annetaan nykyään eräänlaisessa anestesiassa nekin, mutta niitten anestesia-aine ei ole tai kuka sen tietää- neuronisolun transkriptioon vaikuttava tekijä.
mTOR signaloinnin induktion takana oleva mekanismi on vielä hieman epäselvä,
mutta se vaatii glutamaatti-AMPA-reseptorin aktivoitumisen ja tämä on konsistenttia sen hypoteesin kanssa, että on olemassa NMDA-reseptorialatyyppi ( mahdollisest GABA:aa vapauttavissa interneuroneissa) joka antagnonisoituina blokeeraa GABA:n vapautumisen ja johtaa glutamaattisignaloinnin disinhibitioon.
Pohdinnan pääkohtia
wheather an anesthetic dose of ketamine could produce an antidepressant effect
Käytännössä siis kirjoittaja pohtii, jos syvän depression voisi hoitaa esim antamalla kerta-anestesian , sen sijaan että annetaan monien sähköshokkien(ECT) kuureja tai monen kuukauden lääkekuureja. Sähköshokit annetaan nykyään eräänlaisessa anestesiassa nekin, mutta niitten anestesia-aine ei ole tai kuka sen tietää- neuronisolun transkriptioon vaikuttava tekijä.
mTOR signaloinnin induktion takana oleva mekanismi on vielä hieman epäselvä,
mutta se vaatii glutamaatti-AMPA-reseptorin aktivoitumisen ja tämä on konsistenttia sen hypoteesin kanssa, että on olemassa NMDA-reseptorialatyyppi ( mahdollisest GABA:aa vapauttavissa interneuroneissa) joka antagnonisoituina blokeeraa GABA:n vapautumisen ja johtaa glutamaattisignaloinnin disinhibitioon.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar