GSAP aktivoi gamma-sekretaasin

Kun perjantai-iltapäivällä katselin uusinta lehteä biomedisiinisessa kirjastossa, havaitsin omasta intressialueesta muutaman artikkelin. Otan abstraktin sitaatin. Tein koko artikkelista muistiinpanot.

LÄHDE: Nature. 2010 Sep 2;467(7311):95-8. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer's disease.

He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P. Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller University, 1230 York Avenue, New York, New York 10065, USA.

Comment in:

• Nature. 2010 Sep 2;467(7311):36-7.

Abstrakti_Abstract

• Accumulation of neurotoxic amyloid-beta is a major hallmark of Alzheimer's disease. 

Neurotoksisen amyloidi-beeta materian kertymä on eräs pääpiirre Alzhemerin taudissa.

• Formation of amyloid-beta is catalysed by gamma-secretase, a protease with numerous substrates.

Amyloidi-beetan muodostuksen katalysoi entsyymi nimeltä gamma-sekretaasi. Se on proteaasi-entsyymi ja sillä on monta substraattia kohteenaan.

• Little is known about the molecular mechanisms that confer substrate specificity on this potentially promiscuous enzyme.

Tiedetään hyvin vähän siitä molekulaarisesta mekanismsita, joka muovaa tämän mahdollisesti umpimähkäisen epätarkan entsyymin substraattispesifisyyden.

• Knowledge of the mechanisms underlying its selectivity is critical for the development of clinically effective gamma-secretase inhibitors that can reduce amyloid-beta formation without impairing cleavage of other gamma-secretase substrates, especially Notch, which is essential for normal biological functions.

Esimerkiksi NOTCH-nimistä substraattia se pilkkoo ja tämä on välttämätöntä normaaleissa biologisissa funktioissa. Tieto pilkkoutumisen mekanismeista on sen takia kriittisen tärkeää kehiteltäessä kliinisesti tehokkaita gamma-sekretaasin estäjiä amyloidi-beetamuodostuksen vähentämiseksi ilman näitten muitten gammasekretaasia pilkkomiseensa vaativien substraattien toiminnanhäiriytymisiä.substraattien

• Here we report the discovery of a novel gamma-secretase activating protein (GSAP) that drastically and selectively increases amyloid-beta production through a mechanism involving its interactions with both gamma-secretase and its substrate, the amyloid precursor protein carboxy-terminal fragment (APP-CTF). GSAP does not interact with Notch, nor does it affect its cleavage.

Tutkijat raportoivat uuden proteiinin, gammasekretaasia aktivoivan proteiini(GSAP) löytämisestä. GASP pysyy vahvasti ja selektiivisesti lisäämään amyloidi-beta-tuotantoa sellaisella mekanismilla, missä GSAP on interaktiossa sekä gamma-sekretaasi-entsyymin että sen substraatin amyloidiprekursoriproteiinin C-terminaalisen fragmentin (APP-CTP) kanssa. Lisäksi havaittiin, että GSAP ei tee interaktiota Notch-substraattin eikä häiritse sen pilkkoutumista.

• Recombinant GSAP stimulates amyloid-beta production in vitro. Reducing GSAP concentrations in cell lines decreases amyloid-beta concentrations.

RekombinanttiGSAP stimuloi amyloidi-beetatuotantoa koeputkessa. Jos GSAP pitoisuudet alenevat, alenee myös Abeeta-tuotanto.

• Knockdown of GSAP in a mouse model of Alzheimer's disease reduces levels of amyloid-beta and plaque development.

Alzheimermallin GSAP-poistogeenisellä hiirellä Abeeta-pitoisuudet ja plakkien muodostus oli vähentynyttä.

• GSAP represents a type of gamma-secretase regulator that directs enzyme specificity by interacting with a specific substrate.

GSAP edustaa eräänlaista gamma-sekretaasin säätelijää, joka johdattaa entsyymin spesifisyyttä asettumalla interaktioon spesifisen substraatin kanssa.

• We demonstrate that imatinib, an anticancer drug previously found to inhibit amyloid-beta formation without affecting Notch cleavage, achieves its amyloid-beta-lowering effect by preventing GSAP interaction with the gamma-secretase substrate, APP-CTF.

On olemassa eräs syöpälääke IMATINIB (Gleevec), jonka on aiemmin jo havaittu vähentävän Abeeta-muodostusta ilman että NOTCH-pilkkoutuminen häiriintyy. Tämän vaikutuksen IMATINIB tekee estämällä GSAPproteiinia asettumasta interaktioon gamma-sekretaasin substraatin APP-CTF kanssa.

• Thus, GSAP can serve as an amyloid-beta-lowering therapeutic target without affecting other key functions of gamma-secretase.

Tällä tavalla GSAP- proteiinia voitaisiin käyttää molekulaarisena kohteena, kun alennetaan amyloidi-beetan muodostusta lääkkeellisesti.

PMID: 20811458 [PubMed - in process]PMCID: PMC2936959 [Available on 2011/3/1]

IMATINIB (Gleevec) on aine, joka poistuu aktiivisti aivoista ja sen poistumista suorittaa hyvin tehokas p-glykoproteiinipumppu, joka on veriaivoesteen(BBB) komponentteja.

Sellaisten molekyylien kehittely, jotka akkumuloituvat aivojen puolelle ja kohdistuvat GSAP-proteiiniin, olisi käyttökelpoinen lähestymistapa Alz- sairauden mahdollisten uusien terapioitten luomisessa.