Alkoholin kåyttökin näkyy aivojen fosfolipideissä ajan mittaan. Tästä kertoo eräs väitöskirja, jonka on tehnyt Steina Aradottir Ruotsissa kehitellen uutta alkoholismin markööriä, merkitsijäainetta.
Lähde: Aradottir Steina ( Lund university 2004) Phosphatidylethanol (PEth) formation and elimination in blood and organs
Suomennosta kirjan sanomasta:
Nykyisistä laboratiivisesti saatavista alkoholismin merkeistä ei oikeastaan mikään ole objektiivinen ja nopea kuvaamaan, onko kyseessä krooninen alkoholismi sen alkavassa latentissa muodossa.
Yleensä odotetaan anamneesia ja elinvaurioitten merkkejä.
Akuutin alkoholismin laboratoriokokeet tietysti ovat hyvät hoidon kannalta , mutta eivät paljasta sitä, kuinka kauan alkoholia on käytetty.
ALKOHOLIN konsumptiota mitataan sen yksilöllisistä ja yhteiskuntaa vikuuttavista negatiivisista vaikutuksista käsin ja käytetään mm AUDIT kymmenen kohdan kyselykaavaketta ( Alcohol Use Disorder Identification Test) tai CAGE kysymyssarjaa (lyhennys sanoista ( Cut drinking? Annoyed ? Quilty ? Eye-opener ?).
ALKOHOLI menee ruoansulatuselimistä absorboiduttuaan kehon nesteisiin, kehon kokonaisvesimäärään, joka on noin 75 % kehon massasta. Rasvan osuus vaihtelee yksilöstä toiseen.
ALKOHOLI alkaa heti eliminoitua, kun sitä on nautittu. Mahan limakalvossa on useita entsyymeitä , joilla on alkoholidehydrogenaasiaktiviteettia(ADH).
Suurin osa imeytyeestä ALKOHOLISTA metaboloituu maksassa, vain vähän muissa elimissä. Hieman haihtuu hengityksessä ja hiessä ja hieman menee virtsaan.
Maksassa ETANOLI oksidoituu asetaldehydiksi reversibelisti ADH:lla, pieni osa menee myös CYP2E1 tietä tai katalaasilla. Asetaldehydidehydrogenaasi (ALDH) oksidoi asetaldehydin etikkahapoksi. ADH ja ALDH käyttävät NAD+/NADH koentsyymiä.
ALKOHOLI eliminoituu vakiovauhdilla oksidatiivisesti aikayksikössä 0.08 g- 0.12 g kehonpainokiloa ja tuntia kohden.
Nonoksidatiivisessa tiessä ETANOLI on substraattia monimutkaisempien yhdisteitten synteesissä. Näitä ovat ETANOLIN rasvahappoesterit (FAEE), etyyliglukuronidit( EtG) ja fosfatidyletanoli (PEth), josta viimeksimainitusta tässä seuraa enemmänkin tekstiä ( kts. kirjan otsikko!)
Kirjoittaja kertoo vielä solukalvojen fosfolipaaseista ( entsyymeistä) ja mainitsee kohdat, joihin ne vaikuttavat: Entsyymit PLA1, PLA2, PLB, PLC ja PLD mainitaan. Kirjoittaja myös piirtää eri fosfolipidien (PL) kuvat ja olennaiset reaktiokaavat.
PLD entsyymin aktiviteetti kalvolesitiiniä (PC) kohtaan tuottaa lesitiinin pilkkoutumisesta koliinia ja fosfatidihappoa (PA). Tämä on signaalivälityksessä tärkeä. Monia pieniä hienouksia tästä säätelystä mainitaan: voidaan erottaa reversibeleissä reaktioissa se, mikä on normaalisti vallalla oleva suunta.
Inositolijärjestelmästä( PIP2/IP3/(PLC) käsin tulee toisiolähettiä diacylglyserolia (DAG) ja Lesitiinijärjestelmästä tulee PLD-entsyymillä fosfatidylhappoa (PA).
Rasvahapot (FA) ovat eri tyyppiä näissä eri suunnissa:
Lesitiini (PC) ei normaalisti kanna monityydyttämättömiä rasvahappoja kuten fosfatidyyli-inositolipuolen PIP2- järjestelmästä käsin purkautuva DAG, jonka sn2-hiili kantaa PUFA-rasvahappoa.
Lesitiinistä (PC) päin tuleva fosfatidihappo (PA) sisältää lähinnä tyydytettyjä rasvoja tai kertatyydyttämättömiä tai kahden tyydyttämättömän sidoksen omaavia rasvahappoja.
Inositolijärjestelmän PIP2 lähtee stimuloituman PLC-lipaasilla.
Molemmista lähteistä tulee vapaita rasvahappoja (FFA) ja voi havaita kaksihuippuisen rasvahappojen vapautumisen: ensin inositolijärjestelmän PIP2/ DAG(PLC) peräiset PUFA- hapot ja sitten seuraa lesitiinijärjjestelmän PC/PA (PLD) -peräiset tyydytetyt tai MUFA-rasvahapot nousullaan.
Fysiologista on että DAG ( PKC:lla aktivoitunut) ja PA ( PLD:llä aktivoitunut) ovat ne, jotka toimivat signaalinvälityksessä.
Tähän tasapanoon siis ETANOLI tekee olennaisen häiriön muuttamalla PC/PA (PLD) signaalivälitysjärjestelmän molekyylin alkoholiksi PEth. Samalla fosfatidihappo (PA) ei mm pääse muodostamaan tärkeää kardiolipiinimolekyyliä, jota mitokondria olennaisena molekyylinään käyttää.
Statusmarköörien pitäisi olla päteviä akuutin ja kroonisen konsumption erottajia:
Ideaalisella mittarilla ei pitäisi tulla vääriä negatiivisia ( sensitiviteetin tulisi olla korkea).
Sillä ei tulisi myöskään saada vääriä positiivisia ( spesifiteetinkin tulisi olla korkea).
Mittarin pitäisi myös olla elinvaurioista ja lääkkeistä riippumaton sekä kuvata vain etanolin käyttöä suhteessa konsumptioon.
Tietysti sataprosenttisen hyvä merkki etanolin olosta kehonesteissä on sen konsentraatio veressä ( BAC). Nopea ja täydellinen annoksesta riippuva eliminaatio yön kuluessa kuitenkin tekee tästä BAC- arvosta vain hetken kuvaajan.
Kroonista tilaa veren tai hengityksen etanolipitoisuus voi heijastaa vain silloin kun yksilö vaikuttaa kehittäneen toleranssia intoksikaatiolle.
ALKOHOLIIN viittaavia biokemiallisia muutoksia voidaan myös tutkia:
- Serotoniiniaineenvaihdunnasta tulee yleensä 5- hydroksi-indoli-3-etikkahappoa ( 5-HIAA) mutta ALKOHOLIN annoksesta riippuen sen sijaan erittyy 5- hydroksitryptofolia ( 5-HTOL).
U-5-HTOL pitää ilmaista suhteena 5-HTOL/5-HIAA, koska ravinnon 5-HT vaikuttaa( esim banaaneista käsin). Suhdeluku heijastaa lähiajan alkoholinkäyttöä ja voidaan havaita vielä 24 tuntia viimeisestä alkoholin käytöstä.
- CDT, MCV ja GGT
övat alkoholin kroonisen käytön heijastuksia erilaisilla patofysiologisilla mekanismeillaan:
- Väitöskirjan kirjoittaja suosittelee PEth:ta näitten rinnalle uutena kroonisen alkoholismin mittarina.
Carbohydrate-deficient transferrin( CDT) , hiilihydraattirakennevajeinen transferriini on isoformeja raudankuljettajaproteiinista nimeltä transferriini. CDT nousee usein, jos alkoholinkäyttö on tasoa 50-80 grammaa etanolia päivässä 1-2 viikon ajan. Mitä CDT kuvaa? Arvellaan, että Golgin laitteessa tapahtuvassa N-glykaaniketjun synteesivaheessa etanoli tai asetaldehydi saattaa vähentää glykosyylitransferaasientsyymin aktiviteettia ja ( tai) lisätä sialidaasientsyymin aktiviteettia. Alkoholin käytön loppumisesta laskettuna CDT:n puoliintumisaika veressä on 15 vrk. Spesifiteetti on korkea ( 80- 95 %). Vääriä positiivisia vastauksia tulee, jos henkilöllä on harvinainen geneettinen transferriinivariantti, tai primääri biliaari kirroosi tai hepatosellulaarinen karsinooma. Testin herkkyys on suhteellisen matala, 31- 91 % välillä. CDT arvoa ollaan standardisoimassa siten, että se ilmaistaan desialotransferriinipitoisuusprosentteina kokonaistransferriinista. Testi on hyödyllinen, mutta ei ei erityisen sopiva alkoholinkäytön seulontatestiksi väestössä.
MCV arvoa katsotaan yleensä. Punasolujen ikä on 120 vrk. MCV ( mean corpuscular volyme of erythrocytes) . Se nousee jos on ollut useitten viikkojen runsasta säännöllistä alkoholin käyttöä. MCV arvon laskeminen tapahtuu hitaasti.
GGT, gamma – glutamyyli transferaasi on epäspesifinen maksasolun dysfunktion kuvaaja. Ja jos nousu on alkoholiperäistä, niin alkoholia on käytetty yhdestä useaan viikkoon 80 - 200 grammaa päivittäin. GGT korreloi huonosti etanolin määrään. 4-5 viikon raittius normalisoi GGT arvon. Yksittäinen alkoholin käyttökerta ei nosta GGT-arvoa.
Testin herkkyys on 34- 85 % ( Sillanaukee 1996).
- Alkoholin metaboliitti marköörinä:
Asetaldehydi muuttuu nopeasti asetaatiksi, joten se on kehno mittariaine. Mutta asetaldehydi on vahvasti reaktiivinen molekyyli ja kombinoituu monen proteiinin ja biomolekyylin kanssa muodostaen enemmän ja vähemmän stabiileja yhdisteitä , lisäksi se on trigger immunologiselle puolustusjärjestelmälle.
Worall (vuonna 2001) esitti asetaldehydi-proteiini-yhdisteitten ja niitä kohtaan muodostuvien vasta-aineiden olevan uusia kehittelyssä olevia biologisia mittareita. Tähän kuitenkin vaikuttaa ALDH entsyymin geneettinen variaatio: asetaldehydin tuotto ja kertyminen on eri yksilöissä erilaista, mikä vaikeuttaa referenssiarvojen luomista ja rajoittaa testin diagnostista arvoa.
- Etanolin nonoksidatiivisen aineenvaihdunnan puolelta on löydettävissä molekyylejä, joita on mahdollinen havaita tunteja tai päiviä etanolin käytön jälkeenkin. Näitä ovat
- rasvahappoetyyliesterit (FAEE, analyysi vaikea) ,
- etyyliglukuronidi ( EtG, analyysi vaikea) ja
- fosfatidyletanoli, joka on transfosfatidylaation saanut etanoli (PEth). Fosfatidyyliryhmä irtoaa kalvolipidista nimeltä lesitiini (joka on fosfatidylkoliini). Sitä on ruunsaasti fosfolipideissä ( 40% on tätä tyyppiä). Normaalisti lesitiini hydrolysoituu PLD-nimisellä entsyymillä ja antaa signaalivälittäjäainetta fosfatidihappo (PA) sekä koliinia. Mutta alkoholi menee 1000 kertaa affektiivisemmin lesitiiniin ja vapaan koliinin lisäksi syntyykin tärkeän fosfatidyyliryhmän varastanutta etanolia, fosfatidyletanoli (PEth) nimeltään.
Koliini taas on aine, jonka puute aiheuttaa oireita kuin ”vitamiinin puutetta ”, mutta määrät joita tarvitaan ovat suuremmat kuin mitä vitamiineilla tapaa olla. Hyväkuntoinen keho pystyy tuottamaan koliinia ( kolmea metyyliryhmää kantavaa etanolaminia)
Fosfatidyletanolamini (PE) eli kefaliini voi myös asteittaisella metyloimisella muuttua lesitiiniksi (fosfatidyylikoliiniksi) . Tällainen hyvä metyloimiskyky taas on foolihapon ja B12-vitamiinien toiminnan tulosta, kun entsymaattisesti pidetään yllä aktiivin metioniinin pitoisuutta ( S-AM). ( Silloin ei saa olla merkkejä mistään kohonneista homocysteiiniarvoista tietenkään!) Jos joku haluaa erityisesti lisätä ravintoonsa koliinilähteitä, kannattaa hankkia terveyskaupasta soijalesitiinirakeita ja käyttää sitä puuron tai myslin lisukkeena päivittäin ruokalusikallismittoja.
Koliinin puute nimittäin heijastuu rasvojen ja triglyseridien (TG) kertymänä kehossa eikä se ole eduksi diabeteksessakaan. Miehet saavat helpommin koliinin puutetta kuin naiset.
Fosfatidihappo (PA) taas on aivan olennainen essentielli välivaihe normaalissa lipidikalvon regeneraatiossa ja signaaliaineena.
Entsyymi fosfatidic Acid (PA): CTP-cytidyl-transferas ottaa fosfatidihapon kardiolipiinin rakentumiseen. Tämä taas on mitokondrioitten aivan erikoinen oma fosfolipidirakenteensa. Mitokondrioitten vapaa kehittyminen on terveessä kehossa tärkeä. Esim hapenottokyky paranee, kun treenataan ja tällöin mitokondrioissa tapahtuu lisääntymistä, mikä taas vaatii kunnollista kardiolipiinisynteesiä.
Jos nyt ALKOHOLIA esiintyy, se kääntää jyrkästi fosfatidihapon (PA) omalaatuiseksi fosfolipidialkoholiksi, fosfatidyl alkoholiksi ( fosfatidyletanoliksi, PEth). Sitä EI VOI hyödyntää normaalien fosfolipidien kireäohjelmaisen tehtaan hihnalle alkuaineeksi, tarkaksi moduliksi, vaan se jää sellaisenaan lipidimembraaniin ja se vaikuttaa kalvojen funktionaalisiin ominaisuuksiin- eikä mitenkään edullisesti. Sitä esiintyy sitten aivostossa, munuaisessa, valkosoluissa, veressä.
Sellainen ”a single binge” alle 47 g alkoholin käyttö päivittäin kolmen viikon ajan ei antanut mitattavia PEth pitoisuuksia, kertoo tutkija. Mutta jos käyttö oli 48-102 g etanolia päivässä, kolmen viikon päästä PEth pitoisuudet veressä olivat tasoa 1.0-2.1 mikromoolia/litrassa. Veren PEth sijoittuu lähinnä punasoluihin. PEth puoliintumisaika on 4 vrk. (Varga et al.; 2000).
- Minkälainen tämä PEth molekyyli (alkoholisoitunut fosfolipidi) on?
Se on negatiivisesti varautunut fosfolipidi, jolla on yksi pieni hydrofobinen pääryhmä. Se poikkeaa kaikista normaaleista fosfolipideistä. Pääryhmä hydrofobisena taipuu sisäänpäin, joten sellaiset solukalvot, joissa on PEth molekyyliä joukossa ovat vähemmän vesipitoisia, kuin ne joissa on lesitiiniä ( = fosfatidylkoliinia, PC) tai muita luonnollisia fosfolipidejä ( kefaliineja, PE); lipositoleja (PI), fosfatidylseriinejä; PS)) ( Li et al 2001).
Ne eritysrakkulat, joita syntyy silloin kun joukossa on PEth molekyylejä, käyttäytyvät fuusioprosesseissa eri tavalla kuin ne rakkulat, joissa on tavallisia PC, PI, PS fosfolipidejä - kalvojen anionisia fosforoituja, rakenteellisia rasva-aineita ( Bondeson et Sundler ; 1987
PEth toimii tavallaan dolikolin tapaan, kun se lisää fluiditeettiominaisuutta ( = keskisen kolesterolikerroksen ominaisuuden vastakkaista ominaisuutta). PEth tekee kalvoja etanolia sietävämmiksi, toleranteiksi ( tolerance).
Ja samalla-- PEth molekyylien oleminen solukalvoissa hankaloittaa solujen tärkeintä jonipumppujärjestelmää Na+/K+-ATPaasi. Myös se vaikuttaa 5´-nukleotidaasiin. Fosfatidylalkoholit myöskin stimuloivat Ca++-ATPaasin aktiivisuutta punasoluissa.
Näin tulee PEth molekyylin akkumuloitumiset aiheuttamaan biologista vaikutusta siellä, missä fosfolipaasientsyymiä PLD esiintyy runsaammin ( PLD1 Golgin laitteessa, eritysjyväsissä, perinukleaarisesti ( PLD2 plasmamembraanissa).
PEth molekyyliä ei muodostu muulloin kuin silloin, kun käyttää ETANOLIA. Se on stabiilimpi molekyyli kuin PA ja kertyy.
Suurin haitta on ehkä siinä, että sen runsaus estää erittäin tärkeiden normaalien kalvorakenneaineittein uudistumisen tasapainoisella tavalla, sitten se ottaa tilaa normaaleilta lipideiltä. Solukalvothan ovat se miljöö, jossa kaikki kehon bioelektriikkaan kuuluvat apparaatit ( reseptorit, jonikanavat ym) kelluvat eri moduleillaan hyvässä järjestyksessä.
Mielestäni kirja antaa joitain terapeuttisia ajatuksen virikkeitä, millä tavalla voitaisiin vähentää alkoholismin vaurioita sellaisessakin kansassa kuin meidän pieni suomalainen kansamme on. Tuskin täysraittiuden vaatimuksella yltää kovinkaan pitkälle, mutta konsumption rajoittamisella näyttänee olevan jokin olennainen merkitys myös.
Suomensin hyvin kursorisesti väitöskirjasta näitä yläolevia mielenkiintoisia taustaseikkoja ja vihjeitä uudesta mittarista PEth. Kirjan numero on ISBN 91-28-6234-0 .
2004 Steina Aradottir. Printed by Media-tryck, Lund Sweden.
Lunds universitets publikationer
| Titel | Phosphatidylethanol formation and degradation in human and rat blood. |
| Författare | Steina Aradottir, Kristian Moller, Christer Alling |
| Avdelning/ar | Medical Neurochemistry
Division of Clinical Chemistry and Pharmacology |
| Fulltext | Fulltext är ej tillgängligt i detta arkiv |
| Alternativ plats (URL) | http://alcalc.oxfordjournals.o... |
| Alternativ plats (URL) | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/en... |
| Publikation/Serie | Alcohol and Alcoholism |
| Publiceringsdatum | 2004 |
| Volym | 39 |
| Nummer | 1 |
| Sidor | 8 - 13 |
| Dokumenttyp | Artikel i tidskrift |
| Status | published |
| Kvalitetskontrollerad | yes |
| Språk | Engelska |
| Förlag | Oxford University Press |
| Ämne | Medicine and Health Sciences
|
| ISBN/ISSN/Andra | ISSN: 0735-0414 |
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar