Eräs dementialaji, frontotemporaalinen dementia. Progranuliini.

Tässä jokseenkin uudessa artikkelissa mainitaan PROGRANULIINI, josta myös Duodecim on vastikään kirjoittanut.

LÄHDE:
J Mol Neurosci. 2011 Sep 6. [Epub ahead of print] Frontotemporal Dementia: From Mendelian Genetics Towards Genome Wide Association Studies.

Ferrari R, Hardy J, Momeni P.

Source

Department of Internal Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, 3601 4th St. STOP 9410, Lubbock, TX, 79430, USA, raffaele.ferrari@ttuhsc.edu.

Abstract (Tiivistelmä)

Frontotemporal lobar degeneration is the most common cause of dementia of non-Alzheimer's type worldwide.

OTSA-OHIMO-lohkoalueen degeneraatio on tavallisin syy ei-Alzheimer-tyyppisiin dementioihin maailmassa.

It manifests, clinically, with behavioural changes and language impairment and is pathologically associated with tau- or ubiquitin-positive inclusions detected in neurons and glial cells of the frontal and temporal lobes in the brain.

Kliinisesti tässä taudissa havaitaan käytöksen muutoksia ja kielellistä huononemaa. Patologiassa on havaittavissa tau- ja ubikitiinipositiivisia kappaleita neuroneissa ja hermosolun tukisoluissa gliasoluissa aivon otsa- ja ohimolohkojen alueella.

Genetic variations in the microtubule-associated protein tau and progranulin genes explain almost 50% of familial cases, whilst variations in TAR DNA-binding protein, charged multivescicular body protein 2B, valosin-containing protein and fused in sarcoma genes contribute to < 5% of cases.

Mikroputkistoon liittyvien proteiinien tau- ja progranuliini geenit selvittävät miltei 50% perinnöllisistä tapauksista, kun taas vain alle 5 % selvittyy muista geeneistä kuten variaatioista TAR DNA-:ta sitovassa proteiinissa, varauksellisten multivesikulaaristen kappaleitten proteiinissa 2B, valosiinia-sisältävässä proteiinissa ja sarkoon yhteensulautuneissa geeneissä.

The rapidly developing investigative techniques available to geneticists such as genome-wide association studies, whole-exome sequencing and, soon, whole-genome sequencing promise to contribute to the unravelling of the genetic architecture of this complex disease and, in the future, to the development of more sensitive, accurate and effective diagnostic and treatment measures

Nopeasti kehittyvä genomialueen tutkimustekniikka sekä herkemmät ja täsmällisemmät diagnostiset ja hoidolliset menetelmät tulevat olemaan tässä monimutkaisessa taudissa ratkaisevaa.

Synapsin rakenteen tärkeitä proteiineja

Entä jos näitä synapsirakenteen proteiineja alkaa irtoilla jostain syystä?
LÄHDE:

J Alzheimers Dis. 2005 Apr;7(2):103-17; discussion 173-80. Differential loss of synaptic proteins in Alzheimer's disease: implications for synaptic dysfunction.

Reddy PH, Mani G, Park BS, Jacques J, Murdoch G, Whetsell W Jr, Kaye J, Manczak M.

Source

Neurogenetics Laboratory, Neurological Sciences Institute, Oregon Health & Science University, 505 N.W. 185th Avenue, Beaverton, OR 97006, USA. reddyh@ohsu.edu

Abstract (Suomennosta)

The objective of our research was to determine synaptic protein levels in brain specimens from AD subjects and age-matched control subjects.

Tutkijat tässä kohdistavat mielenkiintonsa AD-potilaitten ja vastaavan ikäisten terveitten kontrollihenkilöitten aivonäytteiden synaptisten proteiinien pitoisuuteen.

Further, to determine whether presynaptic or postsynaptic compartments of neurons are preferentially affected in AD patients, we studied 3 presynaptic vesicle proteins (synaptotagmin, synaptophysin, and Rab 3A), 2 synaptic membrane proteins (Gap 43 and synaptobrevin), and 2 postsynaptic proteins (neurogranin and synaptopodin) in specimens from AD and age-matched control brains.

He halusivat määrittää neuronin presynaptisen ja postsynaptisen aition mahdollisesti vikuuntumat AD-taudissa. Siksi he valitsivat seuraavat proteiinit mitattaviksi:

3 presynaptista rakkulaproteiinia: SYNAPTOTAGMIINI, SYNAPTOFYSIINI ja Rab 3A

2 synaptsita kalvoproteiinia: Gap43 ja SYNAPTOBREVIINI

2 postsynaptista proteiinia: NEUROGRANIINI ja SYNAPTOPODIINI.

Two brain regions--the frontal and parietal cortices--were assessed for protein levels by immunoblotting analysis.

Määritettiin kahdesta aivoalueesta nöäitä proteiineja: frontaalilohkon ja päälaenlohkon kuorikerroksesta.

We found a loss of both presynaptic vesicle proteins and postsynaptic proteins in all brain specimens from AD patients compared to those from age-matched control subjects.

AD- potilailta saatuja tuloksia verrattiin ikäkontrolleihin. AD-potilailla tavattiin kaikissa näytteissä irtoamaa sekä presynaptisissa että postsynaptisissa proteiineissa.

Further, we found that the loss of synaptic proteins was more severe in the frontal cortex brain specimens than in the parietal cortex brain specimens from the AD subjects compared to those from the control subjects, suggesting that the frontal brain may be critical for synaptic function in AD.

Etuaivolohkon kuorikerroksessa synaptisten proteiinien irtauma oli paljon vakavampaa kuin päälaenlohkossa, mistä päätellen etuaivot ovat kriittiset AD taudin synaptisessa funktiossa.

Using immunohistochemistry techniques, we also determined the distribution pattern of all synaptic proteins in both the frontal and parietal cortices brain specimens from control subjects.

Kontrolliyksilöillä määritettiin myös synaptisten proteiinien esiintymiskirjo etu- ja päälaenlohkon kuorikerroksessa.

Of the 7 synaptic proteins studied, the presynaptic proteins synaptophysin and rab 3A and the postsynaptic protein synaptopodin were the most down-regulated.

Kaikkein vahvimmin alasssäätyneenä olivat tutkituista 7 synaptisesta proteiinista presynaptiset SYNAPTOFYSIINI ja Rab 3A sekä postsynaptinen SYNAPTOPODIINI.

Our study suggests that postsynaptic proteins and presynaptic proteins are important for synaptic function and may be related to cognitive impairments in AD.

Tutkimuksen mukaan postsynaptiset ja presynaptiset proteiinit ovat tärkeät synaptisessa funktiossa ja ne voivat assosioitua niihin kognitiivisiin huonontumisiin, mitä AD taudissa havaitaan.

PMID:

15851848

[PubMed - indexed for MEDLINE]

LTP ja LTD

http://xpudala.blog.163.com/blog/static/129016292201011195437597/
Mitä tässä oikein koetetaan sanoa?
Nämä kakis seikkaa pitkäaikaispotentioituminen ja pitkäaikaisvaimentaminen ovat se periaate, millä aivot kehkeyttävät funktionaalisen vaihtovirran.
Kuten esim vesivoimassa, otetaan suuresta vedenputousenergiasta mikä tässä tapauksessa on se LTP, kanavoimalla, padoittamalla ym mitä moninaisimmin säänöstelyin kaikki mahdollinen energia talteen ja luonnollisesti hukkaenergiaakin on,muta saadan tarkoituksellistakin energiankäyttöä.

Niinkuin tästä näkyy LTP on yksinkertainen, tai siis yksinkertaisempi asia kuin LTD.
LTD on nykytieteen oikeastaan suurin neurotieteen ongelma-alue.
En suomenna tätä, vaan suosittelen lukemaan useaan kertaan.

Synaptinen plastisuus ja NEUROGRANIININ osuus, LTP, LTD

PKC aktiivisuus synaptisessa plastisuudessa.
LÄHDE:

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):455-86. Protein kinase C in synaptic plasticity: changes in the in situ phosphorylation state of identified pre- and postsynaptic substrates.

Ramakers GM, Pasinelli P, Hens JJ, Gispen WH, De Graan PN.

Source

Rudolf Magnus Institute for Neurosciences, Utrecht, The Netherlands.

Abstract (Suomennosta9

1. Long-term potentiation (LTP) and its counterpart long-term depression (LTD) are two forms of activity dependent synaptic plasticity, in which protein kinases and protein phosphatases are essential.
Pitkäaikaispotentiotuminen (LTP) ja sen vastainen tapahtuma, pitkäaikaisvaimentaminen(LTD) ovat kaksi sellaista aktiivisuutta, jotka riippuvat synapsin plastisuudesta, missä taas proteiinikinaaseilla ja proteiinifosfataaseilla on essentiellitehtävänsä.
2. B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin are two defined neuronal PKC substrates with different synaptic localization. B-50/GAP-43 is a presynaptic protein and RC3/neurogranin is only found at the postsynaptic site. Measuring their phosphorylation state in hippocampal slices, allows us to simultaneously monitor changes in pre- and postsynaptic PKC mediated phosphorylation.
Kaksi tunnettua PKC- kinaasientsyymin neuronaalista substraattia ovat presynaptinen B-50/GAP ja postsynaptinen RC3/NEUROGRANIINI. Kun mitataan niiden fosforyloitumisen astetta, voidaan samanaikaisesti monitoroida presynaptisen PKCkinaasin ja postsynaptisen PKC kinaasin välittämiä fosforylaatioita.
3. Induction of LTP in the CA1 field of the hippocampus is accompanied with an increase in the in situ phosphorylation of both B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin, during narrow, partially overlapping, time windows.
Kun hippokampin CA1 alueella indusoidaan LTP (muistin ym. pitkä-aikaispotentioituminen), siitä seuraa paikallinen fosforyloituminen molemmissa mainituissa proteiineissa kapean, osittain toisensa kattavan aikaraamin kuluessa.
4. Pharmacological data show that mGluR stimulation results in an increase in the in situ phosphorylation of B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin.
Farmakologiset tiedot osoittavat, että mGlu reseptorin stimulaatiosta seuraa näiden molempien proteiinien (GAP-43 ja NEUROGRANIINI) paikallinen fosforylaatio.

Comment in

• Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):373-8.

PMID:

9153068

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Neurograniini sitoo kalmoduliinia

Neurogranin

From Wikipedia, the free encyclopedia

neurogranin (protein kinase C substrate, RC3) Neurograniini, proteiinikinaasiC substraatti, RC3
Identifiers
Symbol	NRGN
Entrez	4900
HUGO	8000
OMIM	602350
RefSeq	NM_006176
UniProt	Q92686
Other data
Locus	Chr. 11 q24

Neurogranin is a calmodulin-binding protein expressed exclusively in the brain, particularly in dendritic spines, and participating in the protein kinase C signaling pathway.

NEUROGRANIINI on kalmoduliinia sitova proteiini, jota esiintyy yksinomaan aivoissa, erityisesti denriittiulokkeissa ja se osallistuu proteiinikinaasi C (PKC) signalointitiehen.

Neurogranin is the main postsynaptic protein regulating the availability of calmodulin, binding to it in the absence of calcium.

NEUROGRANIINI on tärkeä postsynaptinen proteiini, joka säätelee kalmoduliinin saatavuutta ja sitoutuu siihen, jos kalsiumia ei ole läsnä.

(Huom.oma kommentti: Impulsiin sisäänvirtauksesssa kalsium on sitoutuneena kalmoduliiniin, jolloin kalmoduliinin on täytynyt voida irrota tästä neurograniinista).

Phosphorylation by protein kinase C lowers its binding ability.

Proteiinikinaasi C:n vaikuttama fosforylaatio alentaa NEUROGRANIININ sitomiskykyä.

NRGN gene expression is controlled by thyroid hormones.^[1]

NRGN geenin ilmentymää kontrolloi kilpirauhashormoni.

Human neurogranin consists of 78 amino acids.
Ihmisen NEUROGRANIINISSA on 78 aminohappoa.

NEUROGRANIINIGEENILLÄ on yhden tutkimuksen mukaan yhteyttä skitsofreniataudin riskiin miehissä. Toisen tutkimuksen mukaan aivojen alentunutta NEUROGRANIINIPITOISUUTTA on skitsofreniaa kärsivien potilaitten aivoissa.

One study tells of potential link of neurogranin gene to the heightened risk of schizophrenia in males,^[2] another study gives evidence of lowered neurogranin immunoreactivity in the brains of people suffering from schizophrenia

Ennen kuin proteiini NEUROGRANIINI oli identifioitu eläinten aivoista 1991, se oli tunnettu jo nimellä p17 ja sitä pidettiin PKC kinaasin fosforyloimana proteiinina

Prior to its identification in the bovine and rat brain in 1991,^[4] neurogranin was known as a putative protein kinase C-phosphorylated protein named p17.

Ihmisen NEUROGRANIINI kloonattiin vuonna 1997 ja se osoittautui olevan 97%:sti identtinen koe-eläimistä todetun kanssa.

Human neurogranin was cloned in 1997 and turned out to be 96% identical to the rat protein.

(Ps. Wikipedia antaa tiedon englanniksi ja venäjäksi, joten suomennan tekstiä. Tästä voidaan havaita että normaali kilpirauhasen toiminta on yksi edellytys tämän proteiinin normaalille esiintymiselle. Voi vielä sanoa että näin atomiaikana juuri kilpirauhasen toiminta on muuttunut locus minor resistentiae kohdaksi ihmiskunnassa).

Neurograniini ja synapsin degeneraatio

Synapsien degeneraatiota kuvaava biologinen merkitsijäaine
LÄHDE:
Brain Res. 2010 Nov 29;1362:13-22. Epub 2010 Sep 25. Neurogranin in cerebrospinal fluid as a marker of synaptic degeneration in Alzheimer's disease.

Thorsell A, Bjerke M, Gobom J, Brunhage E, Vanmechelen E, Andreasen N, Hansson O, Minthon L, Zetterberg H, Blennow K.

Source

Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Mölndal, Sweden. annika.thorsell@neuro.gu.se

Abstract (Suomennosta)

Synaptic pathology occurs early in Alzheimer's disease (AD) development, and cerebrospinal fluid biomarkers for synaptic damage may be altered early in the disease process.

Jo varhain Alzheimerin taudin kulussa tapahtuu hermosynapsin patologista muuntumista. On oletettavaa, että synaptinen vaurio heijastuisi jollain tavalla aivoselkäydinnesteen biologisiin merkitsijäaineisiin myös tautiprosessin varhaisvaiheissa.

In the present study we examined cerebrospinal fluid levels of the postsynaptic protein neurogranin in patients with mild cognitive impairment (MCI) or AD and controls.

Tässä tutkimuksessa mitattiin NEUROGRANIINI-nimisen postsynaptisen proteiinin likvorpitoisuuksia potilailta, joilla oli lievä kognitiivinen häiriö(MCI) tai Alzheimerin tauti sekä terveiltä kontrollihenkilöiltä.

The low neurogranin level in cerebrospinal fluid required enrichment by immunoprecipitation prior to mass spectrometric identification and semi-quantitative immunoblot analysis.

Tekniikassa jouduttiin huomioimaan NEUROGRANIININ pienet määrät ja rikastamaan sitä immunosaostusmenetelmällä ennen spektrometristä tunnistamista ja analyysia.

Relative quantification revealed a significant increase of neurogranin in the AD group compared with controls, while the MCI group was not statistically different from either controls or the AD group.

Suhteellisista määristä oli havaittavissa AD ryhmässä NEUROGRANIININ merkitsevä lisääntyminen kontrolleihin verrattuna, kun taas MCI ryhmän erot sekä kontrolleihin että AD-potilaisiin eivät olleet statistisesti ottaen erilaisia.

The concentrations of the AD biomarkers T-tau, P-tau(181) and Aβ(42) were significantly changed in the control and MCI groups compared with the AD group, but no significant differences were found between the MCI group and controls for the three biomarkers.

Kun vertailtiin kolmen AD biomerkitsijän (T-tau, P-tau(181) ja Abeeta(42) pitoisuuksia, niissä tapahtunut muutos oli merkitsevä AD-ryhmässä verrattuna kontrolleihin ja MCI ryhmään , mutta mitään merkitsevää eroa niissä ei ollut MCI ryhmän ja kontrollien kesken.

Nevertheless, a trend towards increasing levels of neurogranin, T-tau and P-tau(181) was found in cerebrospinal fluid from MCI patients compared with controls.

Kuitenkin MCI ryhmässä kontrolleihin verrattuna oli havaittavissa trendiä pitoisuuksien nousuun seuraavissa biomerkitsijäaineissa: NEUROGRANIINI, T-tau ja P-tau(181)

The elevated neurogranin levels in the MCI and AD groups might reflect synaptic degeneration.

NEUROGRANIININ kohonneet pitoisuudet lievän kognitiivisen häiriön ryhmässä ja AD-taudissa saattaisi heijastaa synaptista degeneraatiota.

These results together suggest that cerebrospinal fluid neurogranin might be valuable together with the established AD biomarkers in the early diagnosis of AD and warrants further studies to determine the diagnostic value of neurogranin.

Nämä tutkimukset viittaavat likvorin NEUROGRANIINILLA saattavan olla merkitystä jo varmistettujen AD-biomerkitsijäaineiden rinnalla AD:n varhaisdiagnoosissa, joten olisi syytä jatkotutukimuksin määritellä NEUROGRANIININ diagnostinen arvo.

Copyright © 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.

Erotusdiagnoosi lievässä kognitiivisessa häiriössä

Subkortikaalisen verisuoniperäisen dementian biologisten merkitsijöitten profiili lievässä kognitiivisessä huononemassa

LÄHDE:
Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(4):348-56. Epub 2009 Oct 27.

Subcortical vascular dementia biomarker pattern in mild cognitive impairment.

Bjerke M, Andreasson U, Rolstad S, Nordlund A, Lind K, Zetterberg H, Edman A, Blennow K, Wallin A.

Source

Department of Psychiatry and Neurochemistry, Institute of Neuroscience and Physiology, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Mölndal, Sweden. maria.bjerke@neuro.gu.se

Abstract ( Suomennosta)

BACKGROUND:

Mild cognitive impairment (MCI) is an etiologically unclear disorder. Cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers are potentially useful for the differentiation between various MCI etiologies.

Lievä kognitiivinen heikentyminen (MCI) on etiologialtaan epäselvä häiriö. Aivoselkäydinnesteen biologiset merkitsijäaineet ovat mahdollisesti hyödyksi erilaisten MCI etiologioitten erottamisessa.

AIM:Tutkimuksen tarkoitus

The aim of the study was to assess whether baseline CSF hyperphosphorylated tau (P-tau), total tau (T-tau), amyloid beta 1-42 (Abeta(42)) and neurofilament light (NF-L) in patients with MCI could predict subcortical vascular dementia (SVD) and Alzheimer's disease (AD) at follow-up.

Tarkoituksena oli selvittää jos näistä merkitsijöistä käsin voitaisiin erottaa MCI potilaitten subkortikaalinen verisuoniperäinen dementia (SVD ja Alzheimerin tauti seurannassa. Likvorin mitattavat merkitsijäaineet olivat:

• ylimäärin fosforyloitunuttau (P-tau)

• totaalinen tau(T-tau)

• amyloidibeeta 1-42 ( Abeta42)
  

• neurofilamentti-kevyt (NF-L)
  

METHODS: Menetelmät

Biomarker levels were assessed by Luminex xMAP technology and ELISA.

RESULTS:Tulokset

Increased baseline concentrations of NF-L significantly separated MCI-SVD from stable MCI. The MCI-SVD patients were inseparable from stable MCI but separable from patients developing AD (MCI-AD) on the basis of Abeta(42,) T-tau and P-tau(181) levels.

Lisääntyneet perustason pitoisuudet NF-L erotti MCI-SVD:n stabiilista MCI:stä.

Mutta mitä tuli muihin merkitsijöihin Abeta(42), T-tau ja P-tau(181) pitoisuuksiin , niin SVD-MCI ei ollut erotettavissa stabiilista MCI:stä, mutta oli niiden merkitsijöiden perusteella erotettavissa MCI-AD:sta

CONCLUSION:Yhteenveto

A combination of the biomarkers Abeta(42), T-tau, P-tau(181) and NF-L has the potential to improve the clinical separation of MCI-SVD patients from stable MCI and MCI-AD patients.

Biomerkitsijäkombinaatiolla ( Abeta(42), P-tau(181), T-tau ja NF-L) on mahdollista parantaa kliinistä erottamista erilaisten lievissä kognitionaalisissa häiriötiloissa: Subkortikaaliseen vaskulaariseen demenssiin kuuluva MCI voidaan erottaa stabiilista lievästä kognitionaalisesta häiriöstä (MCI) sekä Alzheimerin taudin vastaavasta asteesta.

2009 S. Karger AG, Basel.

PMID:

19864909

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Synaptisesta plastisuudesta lisää

Gliaalisen glutamiininkuljettajan fosforylaation merkitys synaptisessa plastisuudessa

LÄHDE:
J Neurosci. 2011 Apr 27;31(17):6565-75. Protein kinase C-mediated phosphorylation of a single serine residue on the rat glial glutamine transporter SN1 governs its membrane trafficking.

Nissen-Meyer LS, Popescu MC, Hamdani el H, Chaudhry FA.

Source

The Biotechnology Centre and Centre for Molecular Biology and Neuroscience, University of Oslo, N-0317 Oslo, Norway.

Abstract

Molecular mechanisms involved in the replenishment of the fast neurotransmitters glutamate and GABA are poorly understood.

Nopeitten hermonvälittäjäaineitten glutamaatin ja GABA:n täydennyksen molekulaarisissa mekanismeissa on heikommin tunnettuja kohtia.

Glutamine sustains their generation.

Glutamiinista (Gln, Q) käsin pidetään yllä niiden molempien generoitumista.

However, glutamine formation from the recycled transmitters is confined to glial processes and requires facilitators for its translocation across the glial and neuronal membranes.

Kuitenkin glutamiinin muodostuminen kierrätetyistä välittäjäaineista on rajoittunut metaboliseen glia soluun, nimittäin gliasolujen ulokkeisiin ja glutamiinin translokaatio gliasolun ja neuronin kalvon läpi vaatii siirtymistä helpottavia tekijöitä.

Indeed, glial processes are enriched with the system N transporter SN1 (Slc38a3), which, by bidirectional transport, maintains steady extracellular glutamine levels and thereby furnishes neurons with the primary precursor for fast neurotransmitters.

Ja todellakin gliasolujen ulokkeissa on rikastuneena systeemistä N- kuljettajaa SN1 (Slc38a3), joka pystyy molempiin suuntiin kuljettamalla pitämään yllä vakaita solunulkoisia glutamiinitasoja ja joka samalla varustaa neuroneita nopeitten välittäjäaineitten muokkaamiseen tarvittavilla primäärisillä prekursoriaineilla.

http://www.jleukbio.org/content/80/5/1067/F1.expansion.html

We now demonstrate that SN1 is phosphorylated by protein kinase Cα (PKCα) and PKCγ.

Artikkeli kertoo, että tutkijat ovat osoittaneet SN1 fosforylaation tapahtuvan proteiinikinaasilla PKC alfa ja PKC gamma.

Electrophysiological characterization shows that phosphorylation reduces V(max) dramatically, whereas no significant effects are seen on the K(m).

Elektrofysiologiset merkitsijät osoittavat, että fosforylaatio vähentää V(max) vahvasti, kun taas K(m) arvoon ei ole merkitsevää vaikutusta.

Phosphorylation occurs specifically at a single serine residue (S52) in the N-terminal rat (Rattus norvegicus) SN1 and results in sequestration of the protein into intracellular reservoirs.

SN1 proteiinin N-terminaalin eräs seriinitähde ( S52) fosforyloituu, mikä saa proteiinin kertymään intrasellulaarisiin reservoaareihin.

Prolonged activation of PKC results in partial degradation of SN1.

Jos PKC on pitkittyneesti aktivoituneena, SN1 alkaa osittain hajota.

These results provide the first demonstration of phosphorylation of SN1 and regulation of its activity at the plasma membrane.

Nämä tulokset ovat ensimmäiset osoittamassa SN1 fosforylaatiota ja sen aktiivisuuden säätelyä plasmakalvossa.

Interestingly, membrane trafficking of SN1 resembles that of the glutamate transporter GLT and the glutamate-aspartate transporter GLAST: it involves the same PKC isoforms and occurs in the same glial processes.

Mielenkiintoista on, että SN1:n kalvoliikenne muistuttaa glutamaatin kuljettajan (GLT) ja glutamaatti-aspartaatti-kuljettajan (GLAST) kalvoliikennettä: se käyttää samoja PKC isoformeja ja esiintyy samoissa gliasoluulokkeissa kuin nekin.

This suggests that the glutamate/GABA-glutamine cycle may be modified at two key points by similar signaling events and unmasks a prominent role for PKC-dependent phosphorylation.

Tästä voidaan päätellä, että glutamaatti/GABA-glutamiini-sykli voinee modifioitua kahdessa avainkohdassa samoin signaalitapahtumin ja tästä käy ilmi PKC:sta riippuvaisen fosforylaation merkittävä osuus.

(Ps. lienee kai turhaa muistuttaa että tämä sykli on harmaan aivokuoren käyttämä pääjärjestelmä impulssienvirtojen lähettämiseen ja alkusäätöön).

Our data suggest that extracellular glutamine levels may be fine-tuned by dynamic regulation of glial SN1 activity, which may impact on transmitter generation, contribute to defining quantal size, and have profound effects on synaptic plasticity.

Tutkijoitten antamat tiedot viittaavat siihen, että solunulkoiset glutamiinipitoisuudet voinevat hienosäätyä gliasolujen SN1 aktiivisuuden dynaamisella säätelyllä . SN1 aktiviteetti nimittäin vaikuttanee välittäjäaineiden kehkeytymiseen, niiden määrän määrittämiseen; synaptiseen plastisuuteen on vaikutus perinpohjainen.

D-Seriini on tärkeä synaptisessa plastisuudessa

D-seriini säätelee pikkuaivojen LTD prosessia ( long term depression) ja motorista koordinaatiota delta2 glutamaattireseptorin kautta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21460832


LÄHDE alkuvuodelta 2011:

Nat Neurosci. 2011 May;14(5):603-11. Epub 2011 Apr 3. D-serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the δ2 glutamate receptor.

Kakegawa W, Miyoshi Y, Hamase K, Matsuda S, Matsuda K, Kohda K, Emi K, Motohashi J, Konno R, Zaitsu K, Yuzaki M.

Source

Department of Physiology, School of Medicine, Keio University, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan.

Abstract (Suomennosta)

D-serine (D-Ser) is an endogenous co-agonist for NMDA receptors and regulates neurotransmission and synaptic plasticity in the forebrain.

D-seriini on endogeeninen koagonisti NMDA-reseptorille ja säätelee hermoimpulssinvälitystä ja synaptista plastisuutta etuaivojen alueella.

D-Ser is also found in the cerebellum during the early postnatal period.

Varhaisena syntymänjälkeisenä jaksona on D-seriiniä havaittavissa myös pikkuaivojen alueelta.

Although D-Ser binds to the δ2 glutamate receptor (GluD2, Grid2) in vitro, its physiological significance has remained unclear.

Vaikka koeputkitutkimuksissa D-seriini sitoutuu delta2 glutamaattireseptoreihin (GluD2, Grid2) , on asian merkitys ollut aiemmin selvittämättä.

Here we show that D-Ser serves as an endogenous ligand for GluD2 to regulate long-term depression (LTD) at synapses between parallel fibers and Purkinje cells in the immature cerebellum.

Nyt tutkijat kuitenkin ovat pystyneet osoittamaan, että D-seriini toimii ligandina GluD2 reseptoreille epäkypsän pikkuaivon paralleelisäikeitten ja Purkinjen solujen välisissä synapseissa säätelemässä pitkäaikaisvaimentumaa (LTD).

D-Ser was released mainly from Bergmann glia after the burst stimulation of parallel fibers in immature, but not mature, cerebellum.

D-seriiniä vapautuu pääasiassa Bergmannin gliasoluista epäkypsässa pikkuaivossa paralleeleja säikeitä stimuloivan purkauksen jälkeen, mutta kypsässä pikkuaivossa ei vapaudu D-seriiniä.

D-Ser rapidly induced endocytosis of AMPA receptors and mutually occluded LTD in wild-type, but not Grid2-null, Purkinje cells.

D-Seriini indusoi AMPA-reseptoreitten nopean endosytoosin tukkien LTD prosessin tavallisessa Purkinjen solussa, mutta ei sellaisessa, missä ei ollut Grid.

Moreover, mice expressing mutant GluD2 in which the binding site for D-Ser was disrupted showed impaired LTD and motor dyscoordination during development.

Lisäksi hiirissä, joilla oli mutatoitunut GluD2 reseptori, johon D-seriiniä ei voinut kiinnittyä, LTD prosessikin oli huonontunut ja eläimen kehityksen aikana esiintyi motorista dyskoordinatiota.

These results indicate that glial D-Ser regulates synaptic plasticity and cerebellar functions by interacting with GluD2.

Nämä tulokset viitaavat siihen, että gliaasolujen D-seriini säätelee synaptista plastisuutta ja pikkuaivojen funktioita vuorovaikuttamalla GluD2 reseptoriin.

PMID:

21460832

[PubMed - indexed for MEDLINE]

B6 vitamiinin ja seriinin aldimiinijohdannainen

L-Seriini muodostaa pyridoksaalifosfaatin (B6 vitamiini) kanssa yhdisteen, jota sanotaan aldimiinijohdannaiseksi. Toisessa yhteydessä on mainittu että tämä olisi aktivoitua L-seriiniä.

Tästä muodosta L-seriiniä voidaan dehydratoida molekyyliä siten että välituote on alfa-beeta-tyydyttämätön aldimiinijohdannainen. Se taas voi reagoida sellaisen välituotteen kanssa kuin homocysteiini (Hcy) ja saadaan tuottumaan tärkeää cystationia (CSH) ja siitä käsin cysteiiniä (Cys). Koentsyymi B6 vitamiini irtoaa takaisin.

(Plasman liian korkeat homocysteiiniarvot ovat epänormaali asia. Ehkä tämä ylläkuvattu tie ei silloin toimi. )

Jo vuonna 1969 Harper mainitsee tästä aldimiinijohdannaisesta seuraavassa yhteydessä sivulla 289: sfingolipidien synteesia kuvatessaan:

"The sphingolipids (SPL) are phospholipids (PL), containing a fatty acid, phosphoric acid, choline, and a complex amino alcohol, sphingol (sphingosine). No glyserol is present.
The synthesis of sphingosine has been studied by Brady et Koval 1958 in brain tissue.
The reduction of palmityl -CoA ( aktivoitu palmitiinihappo) to the aldehyde is the first step in the synthetic pathway.

The amino acid serine, after activation by combination with vitamin B6 ( pyridoxal phosphate; " aktivoitu seriini") and after decarboxylation, condenses with palmitylaldehyde-CoA to form dihydrosphingosine , which in the presence of a flavoprotein dehydrogenase. loses two H atoms to form sphingosine (So).
( Kondensaatiotapahtuma vaatii myös K-vitamiinia, kuten nyttemmin tiedetään)

Kanfer et Gal 1966 showed that, in vivo, sphingomyelin (SM) is synthetized from sphingosine phosphoryl choline. This is formed by the reaction of sphingosine with CDP-choline.

Sphingosine phosphoryl choline is acylated at the aminogroup by an acyl-CoA of a longchain fatty acid to form sphingomyelin."


On huomattavaa, että sfingomyeliinin alkutekijänä EI VOI TOIMIA muut seikat kuin B6 vitamiinilla aktivoitu L-seriinimuotoinen aminohappo ja kehon oman palmitiinihappoaltaan B5 vitamiinilla aktivoitu C:16 koon rasvahappo ja K1 vitamiini tarvitaan koentsyyminä.

Tässä on monta essentielliä seikkaa kyseessä.
Yksistään palmitiinihapposynteesi kehossa vaatii paljon essentiellejä rekvisiittoja.

Neuronin alueella ei voi tapahtua suurta (- massiivisena se olisi haitallistakin neuronin erityisfunktiossa-) myeliinin muodostusta päinvastoin kuin gliojen alueella, juuri tämän seriini-DL-rasemisaation välttämättömyyden takia. Seriinimetabolia ohjautuu eri tavalla astrogliassa ja neuronissa.

Kaikessa neuronia korjaavassa hoidossa pitäisi pyridoksiinin (B6) osuus myös arvioida, samoin foolihapon ja B12 vitamiinien osuus essentielleinä tekijöinä, sillä valkoisen aineen muodostuksen aivoissa pitäisi olla vähintäinkin edellytyksiltään kunnossa ainakin.

Tähän hyvin delikaattiin ja sofistiseen hienosäätöön

--jonka tarkoituksena on harmaan aivokudoksen excitatorisen toiminnan neuronikohtainen tehostaminen ja impulssin oikein ajoittunut fokaalinen sammuttaminen, jotta avoimesti uutta tietoa vastaanottava ja käsittelevä kognitiivinen aivo voisi yksityiskohdissaankin toimia hyvällä käsittely- ja päätöskyvyllä- ilman että jo päätetty asia jää roikkumaan sammuttamattomin kiertein johonkin fokukseen ottaen aivokoneistosta tyhjäkäyntiinsä funktionaalista tilaa, väsyttäen psyykkeä

en tosiaan edes kuvittele minkään orgaanisen liuottimen tai huumeen tuovan muuta kuin häiriötä, sekasortoa, mikä useimmiten kroonisena rasitteena ei voi johtaa mihinkään terveen aivon normaaliin tai parempaan uudistumiskykyyn, vaan ainoastaan progredioivaan luhistumiseen.

Arvelen kuitenkin ,
varsinkin jos henkilö on keskivertonormaali genomiltaan,
että toksisten tekijöitten poisjättäminen ei ole oikeastaan koskaan liian myöhäistä, sillä normaalilla ruoalla ja elämänmenolla
genomi käynnistää uudestaan korjaantumismekanismeja.

Saattaa olla kuitenkin hyötyä myös erityisten essentiellien ravintotekijöitten hieman suuremmasta annoksesta päivittäisessä ruoassa kuin vain mitä tavallinen ruoka antaa, jos on ollut pitkiä puutosjaksoja, varsinkin jos ruoan totaalimäärä on ollut liian pieni tai liian yksipuolinen.

Mitä suomalaisiin tulee yleisesti ottaen
tulisi altistaa itseään sopivasti UV:lle, käyttää D-vitamiinia, kalanmaksaöljyä, kalaa
kasvisöljyjä, salaatteja, vihreää ravintoa, vihanneksia, hedelmiä, juureksia
mitä vähemmän raffinoitua sokeria, sitä edullisempaa,
mitä vähemmän käristettyjä ja ylikuumennettuja elintarvikkeita, sitä parempi,
siemeniä, pähkinöitä, manteleita, sesamia, soijaa, keltaista maissia, muita etelän papu ja herneversioita
Mieluumminkin mausteita, eikä niinkään pelkkää vahvaa suolaa ainoana mausteena. Suola ei ole mauste, vaikka makuaistin kautta valitaan sen käyttötaso.
Mitä veteen tulee, Suomen vedet ovat vähämineraalisia verrattuna mantereen korkeavuoristen maitten vuoristoperäisiin juomavesiin.
Ajan mittaan tästä voi olla devioiva vaikutus kansanterveyteen kun vertailee eri kansoja esim ruotsalaisia ja suomalaisia.
Veden laadun tarkistus kautta valtion on kansanterveyslaitoksen tärkeimpiä tehtäviä.

Ja mitä aktiiviin ajatteluun tulee, kaikkea aktiivia ajattelua ja toimintaa ja liikuntaa tulisi harrastaa ehkä enemmässä määrin kuin mitä nyt sodanjälkeisenä hyvinvointiaikana on tehty, koska kerran neurodegeneraatiiviset sairaudet alkavat saada yliotetta hyvinvointikansoissa kaikkialla.
(Kehon) Liikunta on liian vähäisästä keskivertokansalaisella Pohjoismaissa.
Liikuntatekijän puuttumista ei voi korjata mitenkään millään alternatiivilla,
kuten ei voi korjata aktiivia ajateluakaan ja tahdonalaista toimintaa.

Niistä aiheutuu se synapsitoiminnan ja bioelektrisen virran oikea suunta valvetilan aivofunktioon, mikä siten tekee normaalin unen aikana resetting funktion ja antaa metabolisen toimintamahdollisuuden gliasolukolle, jonka tehtävä on varustaa neuroni.

Myeliinin synteesiin tarvittava seriini on L-Seriiniä

LÄHDE:
J Biol Chem. 2009 Jun 19;284(25):17328-39. Epub 2009 Apr 17. The external aldimine form of serine palmitoyltransferase: structural, kinetic, and spectroscopic analysis of the wild-type enzyme and HSAN1 mutant mimics.

Raman MC, Johnson KA, Yard BA, Lowther J, Carter LG, Naismith JH, Campopiano DJ.

Source

EaStChem, School of Chemistry, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 3JJ, UK.

Abstract

Sphingolipid biosynthesis begins with the condensation of L-serine and palmitoyl-CoA catalyzed by the PLP-dependent enzyme serine palmitoyltransferase (SPT). Mutations in human SPT cause hereditary sensory autonomic neuropathy type 1, a disease characterized by loss of feeling in extremities and severe pain. The human enzyme is a membrane-bound hetereodimer, and the most common mutations are located in the enzymatically incompetent monomer, suggesting a "dominant" or regulatory effect. The molecular basis of how these mutations perturb SPT activity is subtle and is not simply loss of activity. To further explore the structure and mechanism of SPT, we have studied the homodimeric bacterial enzyme from Sphingomonas paucimobilis. We have analyzed two mutants (N100Y and N100W) engineered to mimic the mutations seen in hereditary sensory autonomic neuropathy type 1 as well as a third mutant N100C designed to mimic the wild-type human SPT. The N100C mutant appears fully active, whereas both N100Y and N100W are significantly compromised. The structures of the holoenzymes reveal differences around the active site and in neighboring secondary structure that transmit across the dimeric interface in both N100Y and N100W. Comparison of the l-Ser external aldimine structures of both native and N100Y reveals significant differences that hinder the movement of a catalytically important Arg(378) residue into the active site. Spectroscopic analysis confirms that both N100Y and N100W mutants subtly affect the chemistry of the PLP. Furthermore, the N100Y and R378A mutants appear less able to stabilize a quinonoid intermediate. These data provide the first experimental insight into how the most common disease-associated mutations of human SPT may lead to perturbation of enzyme activity.

Seriini lipidisynteesissä

LÄHDE: Seriinin hyödynnys fosfatidyyliserinin(PS) sekä plasmenyylifosfoglyseridien, alkyylifosfoglyseridien ja asyylietanolaminifosfoglyseridien esiaineena gliomasoluviljelyksissä.
J Biol Chem. 1991 Feb 5;266(4):2143-50. Serine utilization as a precursor of phosphatidylserine and alkenyl-(plasmenyl)-, alkyl-, and acylethanolamine phosphoglycerides in cultured glioma cells.

Xu ZL, Byers DM, Palmer FB, Spence MW, Cook HW.

Source

Atlantic Research Centre for Mental Retardation, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada.

Abstract (Suomennosta)

In several tissues and cell lines, serine utilized for phosphatidylserine (PS) synthesis is an eventual precursor of the base moiety of ethanolamine phosphoglycerides (PE).

Useissa kudoksissa ja solulinjoissa aminohappo SERIINI käyttyy fosfatidyyliseriinin(PS) synteesiin ollen täten mahdollinen prekursoriaine etanolamini-fosfoglyseridien, kuten kefaliinien (PE) perusyksikkönä.

We investigated the biosynthesis and decarboxylation of PS in cultured C6 glioma cells, with particular attention to 1-O-alk-1'-enyl-2-acyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (plasmenylethanolamine) biosynthesis.

Tutkijat selvittivät glioomasoluviljelmien avulla fosfatidyyliseriinin(PS) biosyntesiä ja dekarboksylaatiota keskittämällä huomiota erityisesti plasmenyylietanolaminin biosynteesiin. Tämä on O-alkenyyli, enyyli-sn-glyserofosfoetanolamini.

Incorporation of [3H]serine into PS reached a maximum within 4-8 h, and label in nonplasmenylethanolamine phosphoglyceride (NP-PE) and plasmenylethanolamine was maximal by 12-24 h and 48 h, respectively.

Merkattu seriini ilmeni fosfatidyyliseriinissä 4-8 tunnin kuluttua, non-plasmenyylietanolamini(NP-PE) merkkautui maksimaalisesti 12- 24 tunnissa ja plasmenyylietanolamini 48 tunnissa.

After 8 h, label in PS decreased even though 40-60% of initial label remained in the culture medium.

8 tunnin kuluttua aleni merkattu aine fosfatidyyliseriinissä vaikka 40- 60% alkuperäisestä merkkauksesta ilmeni viljelyväliaineessa.

Serial additions of fresh [3H]serine restored PS synthesis to higher levels of labeled PS accumulation followed by a subsequent decrease in 4-8 h.

Sarjana lisätty merkattu 3H seriini palautti fosfatidyyliseriinin synteesin suurempiin merkatun PS fosfolipidin akkumulaatiotasoihin- ja niistä seurasi sitten vähenemä 4-8 tunnissa.

High performance liquid chromatographic analyses confirmed that medium serine was depleted by 8 h, and thereafter metabolites, including acetate and formate, accounted for radioactivity in the medium.

HPLC analyysein vahvistettiin, että seriini keskimäärin oli kadonnut 8 tunnissa ja sen jälkeen radioaktiivisuus tavattiin sen metaboliiteista, joihin kuuluu etikkahappo ja muurahaishappo.

The rapid but transient appearance of labeled glycine and ATP inside the cells indicated conversion of serine by hydroxymethyltransferase.

Nopea mutta ohimenevä merkatun glysiinin ja ATP:n ilmenemä solun sisällä viittasi siihen, että seriiniä konversoi hydroksimetyylitransferaasi (cSHMT).

78-85% of label from serine was in headgroup of PS or of PE formed by decarboxylation.

78%- 85% seriinin radioaktiivisesta merkkiaineesta esiintyi fosfatidyyliseriinin tai dekarboksylaatiolla muodostuneen fosfatidyylietanolaminin pääteryhmässä.

A precursor-product relationship was suggested for label from [3H]serine appearing in the headgroup of diacyl, alkylacyl, and alkenylacyl subclasses of PE.

Esiaineen ja tuotteen suhdetta oli havaittavissa, kun 3H merkkiainetaa seriinistä ilmeni fosfatidyylietanolaminin (PE) diasyyli-, alkyyliasyyli- ja alkenyyliasyylialaluokkien pääteryhmässä.

By 48 h, a constant specific activity, ratio of approximately 1:1 was reached between plasmenylethanolamine and NP-PE, similar to the molar distribution of these lipids.

Kun oli kulunut 48 tuntia, oli havaittavissa miltei 1:1 suhde plasmenyylietanolaminien ja non-plasmenyylietanolaminien radioaktiivisessa merkkiaineessa, mikä sama suhde vallitsi näitten lipidien molaarisessa jakaantumisessa.

In contrast, equilibrium was not achieved in cells incubated with [1,2-14C]ethanolamine; plasmenylethanolamine had 2-fold greater specific activity than labeled NP-PE by 72-96 h.

Sitävastoin tasapainoa ei saatu niissä soluissa, jotka oli inkuboitu 1,2-14C-etanolaminilla. 72- 96 tunnin kuluttua oli plasmenyylietanolaminissa kaksi kertaa suurempi spesifinen aktiivisuus kuin non-plasmenyylietanolaminissa.

These observations indicate that in cultured glioma cells 1) serine serves as a precursor of the head group of PS and of both plasmenyl and non-plasmenyl species of PE; 2) exchange of headgroup between NP-PE and plasmenylethanolamine may involve different donor pools of PE depending on whether the headgroup originates with exogenous serine or ethanolamine; 3) serine is rapidly converted to other metabolites, which limits exogenous serine as a direct phospholipid precursor.

Nämä havainnut viittaavat siihen että

1) seriiniaminohappo toimii fosfatidyyliseriinin (PS) ja sekä plasmenyylisten että non plasmenyylisten alalajien kefaliinien(PE) pääteryhmän esiaineena

2) pääteryhmän vaihtaminen NP-PE ja plasmenyylietanolaminien kesken voi käsittää kefaliinin(PE) eri donorialtaita riippuen siitä, onko pääteryhmä alkuisin exogeenisestä seriinistä tai etanolaminista;

3) seriini konvertoituu nopeasti muiksi metaboliiteiksi, mikä rajoittaa exogeenisen seriinin mahdollisuuskia toimia suorana fosfolipidien esiaineena.

1899236

[PubMed - indexed for MEDLINE

l-Seriini-Glysiiniratas kylkii tärkeään foolihappo-B12 metaboliaan

http://www.nature.com/ki/journal/v66/n6/fig_tab/4494906f1.html
Overview of homocysteine and creatine metabolism. THF: tetrahydrofolate; 5CH₃-THF: 5-methyltetrahydrofolate; 5,10-CH₂-THF: 5,10 methylene tetrahydrofolate; Ser: serine; Gly: glycine; SAM: S-adenosyl methionine; SAH: S-adenosyl homocysteine; Hcy: homocysteine; Met: methionine. Enzymes are (1) arginine:glycine amidinotransferase (AGAT); (2) methionine adenosyltransferase; (3) guanidinoacetate methyltransferase (GAMT); (4) S-adenosyl homocysteine hydrolase; (5) methionine synthase; (6) 5,10-CH2-THF reductase; (7) serine-hydroxy methyltransferase; (8) cystathionine-–synthase.

• Tästä entsyymistä on WIKIPEDIA tietoa englanniksi.

http://en.wikipedia.org/wiki/Serine_hydroxymethyltransferase
Jälleen voi havaita B6 vitamiinin absoluuttisen tarpeen Seriinin aineenvaihdunnan monessa kohdassa.
Aktivoitu seriini omaa pyridoksaalisen komponentin.
Koetan hieman suomentaa tästä entsyymitekstistä liukoinen (SMHT1) ja mitokondriaalinen SMHT2
tämän seriini-B6-vyyhdin selvittelyssä.

Serine hydroxymethyltransferase

From Wikipedia, the free encyclopedia

serine hydroxymethyltransferase 1 (soluble)
Identifiers
Symbol	SHMT1
Entrez	6470
HUGO	10850
OMIM	182144
RefSeq	NM_148918
UniProt	P34896
Other data
EC number	2.1.2.1
Locus	Chr. 17 p11.2

serine hydroxymethyltransferase 2 (mitochondrial)
Identifiers
Symbol	SHMT2
Alt. symbols	SHMT
Entrez	6472
HUGO	10852
OMIM	138450
RefSeq	NM_005412
UniProt	P34897
Other data
EC number	2.1.2.1
Locus	Chr. 12 q12-q14

Serine hydroxymethyltransferase (SHMT) is an enzyme (EC 2.1.2.1) which plays an important role in cellular one-carbon pathways by catalyzing the reversible, simultaneous conversions of L-serine to glycine (retro-aldol cleavage) and tetrahydrofolate to 5,10-methylenetetrahydrofolate (hydrolysis).^[1] This reaction provides the largest part of the one-carbon units available to the cell.

SHMT on tunnettu ja määritelty entsyymi, jolla on tärkeä osuus solun yhden hiilen yksiköitten aineenvaihduntatiessä katalysoimassa käänteistä ja samanaikaista L-Seriini-konversiota glysiiniksi ( retro-aldoli-pilkkoutumista) ja tetrahydrofolaatin(THF) konversoitumista 5,10- metyleenitetrahydrofolaatiksi ( hydrolyysiä) . Tästä reaktiosta on peräisin suurin osa yhden hiilen yksiköitä, mitä solussa on saatavilla.

1 Isoforms 2 Other reactions 3 Role in Smith-Magenis syndrome 4 References 5 External links

Isoforms

Bacteria such as Escherichia coli and Bacillus stearothermophilus have versions of this enzyme and there appear to be two isoforms of SHMT in mammals, one in the cytoplasm (cSHMT) and another in the mitochondria (mSHM).

Bakteereilla on omat versiot entsyymistä ja imettäväisissä on kaksi isoformia, toinen sytoplasmassa cSMHT ja toinen mitokondriassa mSHMT.Kasveilla on eräs lisä SHMT kloroplasteissaan.

Plants may have an additional SHMT isoform within chloroplasts.

In mammals, the enzyme is a tetramer of four identical subunits of approximately 50,000 Daltons each. The intact holoenzyme has a molecular weight of approximately 200,000 Daltons and incorporates four molecules of pyridoxal phosphate (Vitamin B₆) as a coenzyme.

Imettäväisissä entsyymi on tetrameerinen ja siinä on neljä identtistä alayksikköä, kukin 50 kDa. Intakti holoentsyymi on 200 kDa painoinen ja se inkorporoi neljä B6 vitamiinimolekyyliä, pyridoksaalifosfaattia koentsyymiksi.

Other reactions- Entsyymin muita reaktioita

As well as its primary role in folate metabolism, SHMT also catalyzes other reactions that may be biologically significant, including the conversion of 5,10-methenyltetrahydrofolate to 10-formyltetrahydrofolate.^[2] When coupled with C₁-tetrahydrofolate synthase and tetrahydropteroate, cSHMT also catalyzes the conversion of formate to serine.

SHMT entsyymin primäärinen rooli on toimia folaatin aineenvaihdunnassa, mutta se katalysoi muitakin reaktioita, joilla voi olla biologistai merkitystä kuten esim 5,10-metyleenitetrahydrofolaattimuodon muuttaminen 10-formyl-tetrahydrofolaatti-muotoon. Sytosolinen cSHMT katalysoi myös muurahaishapon konversiota seriiniksi kun se liittyy C1-THF syntaasiin ja tetrahydropteroaattiin.

Role in Smith-Magenis syndrome

Smith- Mageni oireyhtymä , deleetio kromosomissa 17p11.2, jossa kohtaa on myös cSHMT geeni, jolloin entsyymitoiminta oli vain puolet normaalista kuten SMS potilailla. Alentunut SHMT entsyymi johtaa vähempiin glysiinimääriin, mikä taas vaikuttaa hermosysteemissä NMDA reseptorissa agonistina ja tästä voisi olla SMS taudin taustamekanismi

Smith-Magenis syndrome (SMS) is a rare disorder that manifests as a complex set of traits including facial abnormalities, unusual behaviors, and developmental delay.^[5] It results from an interstital deletion within chromosome 17p11.2, including the cSHMT gene and a small study showed SHMT activity in SMS patients was ~50% of normal.^[5] Reduced SHMT would result in less glycine which could affect the nervous system by acting as an agonist to the NMDA receptor and this could be a mechanism behind SMS.^[5]

• MeSH Serine+Hydroxymethyltransferase

Entä jos astrosytaalisen D-seriinin synteesin inhibitio puuttuu?

Article

• The EMBO Journal (2007) 26, 4149 - 4159
• doi:10.1038/sj.emboj.7601840

Published online: 30 August 2007

• Subject Categories:

  • Differentiation and Death | Neuroscience

D-Serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis

Jumpei Sasabe^1,2, Tomohiro Chiba^1,2, Marina Yamada^1,2, Koichi Okamoto³, Ikuo Nishimoto^a, Masaaki Matsuoka^1,2 and Sadakazu Aiso^1,2

1. Department of Anatomy, KEIO University School of Medicine, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
2. Department of Cell Biology and Neuroscience, KEIO University School of Medicine, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
3. Department of Neurology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan

Correspondence to:

Masaaki Matsuoka, Department of Cell Biology and Neuroscience/Anatomy, KEIO University School of Medicine, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan. Tel.: +81 3 5363 8427; Fax: +81 3 5363 8428; E-mail: sakimatu@sc.itc.keio.ac.jp

^aTo our regret, he passed away on 17 October 2003.

Received 8 March 2007; Accepted 30 July 2007

Abstract

Excitotoxicity has been implicated in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). More recently, glial involvement has been shown to be essential for ALS-related motoneuronal death. Here, we identified an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor co-agonist, D-serine (D-Ser), as a glia-derived enhancer of glutamate (Glu) toxicity to ALS motoneurons. Cell death assay indicated that primary spinal cord neurons from ALS mice were more vulnerable to NMDA toxicity than those from control mice, in a D-Ser-dependent manner. Levels of D-Ser and its producing enzyme, serine racemase, in spinal cords of ALS mice were progressively elevated, dominantly in glia, with disease progression. In vitro, expression of serine racemase was induced not only by an extracellular pro-inflammatory factor, but also by transiently expressed G93A-superoxide dismutase1 in microglial cells. Furthermore, increases of D-Ser levels were also observed in spinal cords of both familial and sporadic ALS patients. Collectively, Glu toxicity enhanced by D-Ser overproduced in glia is proposed as a novel mechanism underlying ALS motoneuronal death, and this mechanism may be regarded as a potential therapeutic target for ALS.

---

• Keywords:

  • ALS,
  • D-serine,
  • excitotoxicity,
  • glia,
  • NMDA

Introduction

Top of page

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common motor neuron disease, pathologically characterized by massive selective motoneuronal loss, inclusion bodies in remaining neurons and astrocytes, and gliosis around dying neurons in the ventral horns of spinal cords (Bruijn et al, 2004). Approximately 90% of ALS cases are sporadic, while 10% are inherited. About 20% of inherited cases have mutations in the gene encoding superoxide dismutase 1 (SOD1) (Rosen et al, 1993). Although the discovery of mutations in SOD1 has resulted in a considerable number of studies, the mechanism of selective motoneuronal death is still unclear. Among several proposed hypotheses on the pathogenesis of ALS, excitotoxicity mediated by ionotropic glutamate (Glu) receptors has been regarded as a principal cause of motoneuronal death (Bruijn et al, 2004; Van Damme et al, 2005). This notion was supported by the fact that a three-fold increase in the Glu level was detected in the cerebrospinal fluid of patients with ALS due to loss of Glu uptake by astrocytes (Rothstein et al, 1990, 1995) and that an inhibitor of Glu release, Riluzole, is the sole drug clinically effective against ALS. The former observation was confirmed by a cohort study indicating that the Glu level increased in the cerebrospinal fluid of 40% of sporadic ALS patients (Spreux-Varoquaux et al, 2002). Together with the finding that the loss of Glu transporters was detected in ALS model rats with a SOD1 mutant (Howland et al, 2002), it seems most likely that Glu toxicity has some important roles in the pathogenesis of both inherited and sporadic ALS. However, the detailed mechanisms underlying Glu toxicity on motoneurons still remain elusive.

There are three classes of ionotropic Glu receptors: N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs), -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, and kainate receptors (Van Damme et al, 2005). The AMPA receptors have been assumed to play a central role in ALS-relevant Glu toxicity, because a defect in the editing of mRNA encoding GluR2, which resulted in increased Ca²⁺ influx, was found in patients with sporadic ALS (Kawahara et al, 2004). At the same time, the NMDARs have been shown in vitro to be as important as the AMPA receptors for Glu toxicity in neurons (Prehn et al, 1995). A more recent finding shed light on the relevance of the NMDARs in ALS pathogenesis: an NMDAR antagonist, memantine, has been reported to prolong survival in ALS model mice (Wang and Zhang, 2005). Activation of the NMDARs essentially requires the binding of a co-agonist to its glycine site. D-Serine (D-Ser) is a physiologically dominant excitotoxic co-agonist to the glycine site compared with glycine (Shleper et al, 2005; Panatier et al, 2006), and is endogenously converted from L-serine (L-Ser) by serine racemase (SRR). SRR is mainly expressed in glia (Wolosker et al, 1999a) and upregulated by glial activation (Wu and Barger, 2004; Wu et al, 2004). Considering that insults generated from activated glia are assumed to be essential for the induction of motoneuronal death (Pramatarova et al, 2001; Clement et al, 2003; Boillee et al, 2006), we hypothesized that in ALS, the excessive amounts of D-Ser generated from the activated glia may contribute to the development of Glu toxicity. In the present study, we demonstrate evidence supporting this hypothesis.

http://www.39kf.com/uploadfiles/image/15821/TXT-2008122865848214.gif

Threoniini toimii D-seriinin avuksi Astroglia-neuroni kommunikaatiossa

NMDAreseptoriteitse tapahtuva feed back inaktivaatio astroglian D-seriinisynteesissä vaikuttaa seriini-rasemaasin translokoitumista kalvoon.

LÄHDE:
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 5;106(18):7589-94. Epub 2009 Apr 20. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane.

Balan L, Foltyn VN, Zehl M, Dumin E, Dikopoltsev E, Knoh D, Ohno Y, Kihara A, Jensen ON, Radzishevsky IS, Wolosker H.

Source

Department of Biochemistry, Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa 31096, Israel.

Abstract (Suomennosta)

D-serine is a physiological coagonist of N-methyl D-aspartate receptors (NMDARs) that plays a major role in several NMDAR-dependent events.

D-seriini on NMDAR koagonisti, jolla on osansa useissa NMDAreseptorin tapahtumissa.

In this study we investigate mechanisms regulating D-serine production by the enzyme serine racemase (SR).

Tässä tutkitaan D-seriiniä tuottavan seriinirasemaasin (SR) säätelymekanismia.

We now report that NMDAR activation promotes translocation of SR to the plasma membrane, which dramatically reduces the enzyme activity.

Raportoidaan, että NMDAR aktivaatio edistää entsyymin SR translokoitumista plasmakalvoon, jolloin samalla entsyymin aktiivisuus vahvasti alenee.

Membrane-bound SR isolated from rat brain is not extracted from the membrane by high detergent and salt concentration, indicating a strong association.

Kalvoon sitoutunutta seriinirasemaasia (SR) ei saa isoloitua ja uutettua detergenteillä ja suoloilla, mikä puhuu vahvan liittymisen puolesta.

Colocalization studies indicate that most membrane-bound SR is located at the plasma membrane and dendrites, with much less SR observed in other types of membrane.

Samanaikaislokalisoitumistutkimukset viittaavat siihen, että suurin osa kalvoon sitoutuneesta SR entsyymistä sijaitsee plasmakalvossa ja dendriiteissä ja selvästi vähempiä SR määriä havaitaan muun kaltaisissa kalvoisssa.

NMDAR activation promotes translocation of the cytosolic SR to the membrane, resulting in reduced D-serine synthesis, and this effect is averted by blockade of NMDARs.

NMDA reseptorin aktivaatio edistää sytosolisen SR entsyymin translokoitumista kalvoon, mikä johtaa vähentyneeseen D-seriinituotantoon. Tämä vaikutus poistuu, jos NMDA reseptori blokeerautuu.

In primary neuronal cultures, SR translocation to the membrane is blocked by a palmitoylation inhibitor, indicating that membrane binding is mediated by fatty acid acylation of SR.

Primääreissä neuroniviljelmissä seriinirasemaasin translokaatio kalvoon estyy palmitylaation inhibiittorilla, mikä viittaa siihen, että kalvoon sitoutuminen välittyy seriinirasemaasin rasvahappoasylaatiolla.

In agreement, we found that SR is acylated in transfected neuroblastoma cells using [(3)H]palmitate or [(3)H]octanoic acid as precursors.

Yhtenevästi tämän havainnon kanssa todettiin, että seriinirasemaasi transfektoiduisssa neuroblastoomasoluissa asyloituu, kun käytetään merkattua palmitiinihappoa tai oktaanihappoa.

In contrast to classical S-palmitoylation of cysteines, acylation of SR occurs through the formation of an oxyester bond with serine or threonine residues.

Päinvastoin kuin cysteiinien klassisessa S-palmitylaatiossa , seriinirasemaasin (SR) asylaatio ( liittyminen rasvahappoon) tapahtuu oxyesterin muodostumisella aminohappo seriinin tai threoniinin kanssa.

In addition, we show that phosphorylation of Thr-227 is also required for steady-state binding of SR to the membrane under basal, nonstimulated condition.

Lisäksi tutkijat osoittivat, että Threoniini-227 fosforylaatio vaaditaan seriinirasemaasin steady-state kalvositoutumiseen stimuloimattomissa perusolosuhteissa .

We propose that the inhibition of D-serine synthesis caused by translocation of SR to the membrane provides a fail-safe mechanism to prevent NMDAR overactivation in vicinal cells or synapses.

Tutkijat esittävät, että D-seriinisynteesin estyminen, minkä aiheuttaa seriinirasemaasin (SR) siirtyminen kalvoon, tarjoaa turvallisen mekanismin mikä estää NMRAreseptorin yliaktiivisuuden lähisoluissa tai synapseissa.

PMID:

19380732

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID: PMC2678608

Free PMC Article

Kalvolipidien järjestymästä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2579957/
Tässä on perustietoja kalvolipideistä

Lipids in the Assembly of Membrane Proteins and Organization of Protein Supercomplexes

Implications for Lipid-Linked Disorders

Mikhail Bogdanov, Eugenia Mileykovskaya, and William Dowhan

D-Seriinisignalointi synapsissa

http://www.pnas.org/content/104/8/2950/F5.expansion.html
http://www.pnas.org/content/104/8/2950/F5.large.jpg

Fig. 5.
D-seriinisignaloinnin kaava aivoissa glutamaattiergisessä synapsissa.

Model for d-serine signaling in the brain. d-serine is synthesized from l-serine by SR and stored primarily within astrocytes ensheathing neuronal synapses containing NMDA receptors.

D-seriinimuoto syntetisoituu L-seriinimuodosta entsyymillä seriinirasemaasi (SR); sitten D-muotoa säilötään astrosyytin sisällä aivan neuronin synapsin lähistöllä paikassa, missä astrosyyttinen NMDA-reseptorikin on lähellä.

SR and d-serine may also occur in neurons (4).

Seriinirasemaasia ja D-seriinimuotoa voi olla myös neuronin sisällä, mutta tämä ei ole kuvattu tässä piirroksessa.

When the presynaptic neuron releases glutamate, it acts not only on the postsynaptic neuron, but also on the surrounding astrocyte resulting in the activation of glutamate receptors and the subsequent synthesis and release of d-serine presumably through SR's association with glutamate receptor interacting protein.

Kun glutamaattiergiseen neuroniin tulee impulssi, se vapauttaa presynaptisesti glutamaattia , jota tulee synapsiväliin vaikuttamaan postsynaptisen neuronin reseptoriin (NMDAR) , mutta lisäksi astrosyytissä näkyvään glutamaattireseptorityyppiin, mikä aktivoituu myös ja astrosyytissä, joka on metabolinen solu, aktivoituu nyt D-seriinin synteesi ja vapautuminen. Oletettavasti tämä tapahtuu seriinirasemaasin (SR) ollessa assosioituneena glutamaattireseptorin kanssa vuorovaikutuksessa olevaan proteiiniin (GRIP).

In the synaptic cleft, d-serine binds to the glycine/d-serine-binding site on the NMDA receptor and, in conjunction with l-glutamate, results in the opening of the receptor channel.

Synapsiraossa D-seriini sitoutuu glysiini/D-seriini-sitoutumiskohtaan NMDA-reseptorissa: konjunktiossa L-glutamaattiin se saa aikaan reseptorikanavan aukeamisen.

Calcium entering the postsynaptic neuron, together with calmodulin (not shown), activates nNOS leading to the production of NO, which can then diffuse into adjacent astrocytes or neurons to S-nitrosylate SR.

Kun nyt kalsium (Ca++) menee kalmoduliinin kanssa postsynaptiseen neuroniin, aktivoituu entsyymi nNOS, mikä johtaa typpioksidiproduktioon (NO) ja tätä taas voi diffundoitua lähistön astrosyytteihin tai neuroneihin S- nitrosyloimaan seriinirasemaasia (SR).

S-nitrosylation of SR at C113 prevents ATP from binding to SR, thus inhibiting enzyme activity.

Seriinirasemaasin S-nitrosylaatio Cysteiini C113 asemaan estää ATP:tä sitoutumasta seriinirasemaasiin ja näin entsyymi inhiboituu.

This model affords a potential negative feedback loop to regulate NMDA neurotransmission.

Tällainen malli tarjoaa mahdollisuuden negatiivisen feedback silmukkaan NMDA-välitteisessä neurotransmissiossa.