LTP ja LTD

http://xpudala.blog.163.com/blog/static/129016292201011195437597/
Mitä tässä oikein koetetaan sanoa?
Nämä kakis seikkaa pitkäaikaispotentioituminen ja pitkäaikaisvaimentaminen ovat se periaate, millä aivot kehkeyttävät funktionaalisen vaihtovirran.
Kuten esim vesivoimassa, otetaan suuresta vedenputousenergiasta mikä tässä tapauksessa on se LTP, kanavoimalla, padoittamalla ym mitä moninaisimmin säänöstelyin kaikki mahdollinen energia talteen ja luonnollisesti hukkaenergiaakin on,muta saadan tarkoituksellistakin energiankäyttöä.

Niinkuin tästä näkyy LTP on yksinkertainen, tai siis yksinkertaisempi asia kuin LTD.
LTD on nykytieteen oikeastaan suurin neurotieteen ongelma-alue.
En suomenna tätä, vaan suosittelen lukemaan useaan kertaan.

Synaptisesta plastisuudesta lisää

Gliaalisen glutamiininkuljettajan fosforylaation merkitys synaptisessa plastisuudessa

LÄHDE:
J Neurosci. 2011 Apr 27;31(17):6565-75. Protein kinase C-mediated phosphorylation of a single serine residue on the rat glial glutamine transporter SN1 governs its membrane trafficking.

Nissen-Meyer LS, Popescu MC, Hamdani el H, Chaudhry FA.

Source

The Biotechnology Centre and Centre for Molecular Biology and Neuroscience, University of Oslo, N-0317 Oslo, Norway.

Abstract

Molecular mechanisms involved in the replenishment of the fast neurotransmitters glutamate and GABA are poorly understood.

Nopeitten hermonvälittäjäaineitten glutamaatin ja GABA:n täydennyksen molekulaarisissa mekanismeissa on heikommin tunnettuja kohtia.

Glutamine sustains their generation.

Glutamiinista (Gln, Q) käsin pidetään yllä niiden molempien generoitumista.

However, glutamine formation from the recycled transmitters is confined to glial processes and requires facilitators for its translocation across the glial and neuronal membranes.

Kuitenkin glutamiinin muodostuminen kierrätetyistä välittäjäaineista on rajoittunut metaboliseen glia soluun, nimittäin gliasolujen ulokkeisiin ja glutamiinin translokaatio gliasolun ja neuronin kalvon läpi vaatii siirtymistä helpottavia tekijöitä.

Indeed, glial processes are enriched with the system N transporter SN1 (Slc38a3), which, by bidirectional transport, maintains steady extracellular glutamine levels and thereby furnishes neurons with the primary precursor for fast neurotransmitters.

Ja todellakin gliasolujen ulokkeissa on rikastuneena systeemistä N- kuljettajaa SN1 (Slc38a3), joka pystyy molempiin suuntiin kuljettamalla pitämään yllä vakaita solunulkoisia glutamiinitasoja ja joka samalla varustaa neuroneita nopeitten välittäjäaineitten muokkaamiseen tarvittavilla primäärisillä prekursoriaineilla.

http://www.jleukbio.org/content/80/5/1067/F1.expansion.html

We now demonstrate that SN1 is phosphorylated by protein kinase Cα (PKCα) and PKCγ.

Artikkeli kertoo, että tutkijat ovat osoittaneet SN1 fosforylaation tapahtuvan proteiinikinaasilla PKC alfa ja PKC gamma.

Electrophysiological characterization shows that phosphorylation reduces V(max) dramatically, whereas no significant effects are seen on the K(m).

Elektrofysiologiset merkitsijät osoittavat, että fosforylaatio vähentää V(max) vahvasti, kun taas K(m) arvoon ei ole merkitsevää vaikutusta.

Phosphorylation occurs specifically at a single serine residue (S52) in the N-terminal rat (Rattus norvegicus) SN1 and results in sequestration of the protein into intracellular reservoirs.

SN1 proteiinin N-terminaalin eräs seriinitähde ( S52) fosforyloituu, mikä saa proteiinin kertymään intrasellulaarisiin reservoaareihin.

Prolonged activation of PKC results in partial degradation of SN1.

Jos PKC on pitkittyneesti aktivoituneena, SN1 alkaa osittain hajota.

These results provide the first demonstration of phosphorylation of SN1 and regulation of its activity at the plasma membrane.

Nämä tulokset ovat ensimmäiset osoittamassa SN1 fosforylaatiota ja sen aktiivisuuden säätelyä plasmakalvossa.

Interestingly, membrane trafficking of SN1 resembles that of the glutamate transporter GLT and the glutamate-aspartate transporter GLAST: it involves the same PKC isoforms and occurs in the same glial processes.

Mielenkiintoista on, että SN1:n kalvoliikenne muistuttaa glutamaatin kuljettajan (GLT) ja glutamaatti-aspartaatti-kuljettajan (GLAST) kalvoliikennettä: se käyttää samoja PKC isoformeja ja esiintyy samoissa gliasoluulokkeissa kuin nekin.

This suggests that the glutamate/GABA-glutamine cycle may be modified at two key points by similar signaling events and unmasks a prominent role for PKC-dependent phosphorylation.

Tästä voidaan päätellä, että glutamaatti/GABA-glutamiini-sykli voinee modifioitua kahdessa avainkohdassa samoin signaalitapahtumin ja tästä käy ilmi PKC:sta riippuvaisen fosforylaation merkittävä osuus.

(Ps. lienee kai turhaa muistuttaa että tämä sykli on harmaan aivokuoren käyttämä pääjärjestelmä impulssienvirtojen lähettämiseen ja alkusäätöön).

Our data suggest that extracellular glutamine levels may be fine-tuned by dynamic regulation of glial SN1 activity, which may impact on transmitter generation, contribute to defining quantal size, and have profound effects on synaptic plasticity.

Tutkijoitten antamat tiedot viittaavat siihen, että solunulkoiset glutamiinipitoisuudet voinevat hienosäätyä gliasolujen SN1 aktiivisuuden dynaamisella säätelyllä . SN1 aktiviteetti nimittäin vaikuttanee välittäjäaineiden kehkeytymiseen, niiden määrän määrittämiseen; synaptiseen plastisuuteen on vaikutus perinpohjainen.

D-Seriini on tärkeä synaptisessa plastisuudessa

D-seriini säätelee pikkuaivojen LTD prosessia ( long term depression) ja motorista koordinaatiota delta2 glutamaattireseptorin kautta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21460832


LÄHDE alkuvuodelta 2011:

Nat Neurosci. 2011 May;14(5):603-11. Epub 2011 Apr 3. D-serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the δ2 glutamate receptor.

Kakegawa W, Miyoshi Y, Hamase K, Matsuda S, Matsuda K, Kohda K, Emi K, Motohashi J, Konno R, Zaitsu K, Yuzaki M.

Source

Department of Physiology, School of Medicine, Keio University, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan.

Abstract (Suomennosta)

D-serine (D-Ser) is an endogenous co-agonist for NMDA receptors and regulates neurotransmission and synaptic plasticity in the forebrain.

D-seriini on endogeeninen koagonisti NMDA-reseptorille ja säätelee hermoimpulssinvälitystä ja synaptista plastisuutta etuaivojen alueella.

D-Ser is also found in the cerebellum during the early postnatal period.

Varhaisena syntymänjälkeisenä jaksona on D-seriiniä havaittavissa myös pikkuaivojen alueelta.

Although D-Ser binds to the δ2 glutamate receptor (GluD2, Grid2) in vitro, its physiological significance has remained unclear.

Vaikka koeputkitutkimuksissa D-seriini sitoutuu delta2 glutamaattireseptoreihin (GluD2, Grid2) , on asian merkitys ollut aiemmin selvittämättä.

Here we show that D-Ser serves as an endogenous ligand for GluD2 to regulate long-term depression (LTD) at synapses between parallel fibers and Purkinje cells in the immature cerebellum.

Nyt tutkijat kuitenkin ovat pystyneet osoittamaan, että D-seriini toimii ligandina GluD2 reseptoreille epäkypsän pikkuaivon paralleelisäikeitten ja Purkinjen solujen välisissä synapseissa säätelemässä pitkäaikaisvaimentumaa (LTD).

D-Ser was released mainly from Bergmann glia after the burst stimulation of parallel fibers in immature, but not mature, cerebellum.

D-seriiniä vapautuu pääasiassa Bergmannin gliasoluista epäkypsässa pikkuaivossa paralleeleja säikeitä stimuloivan purkauksen jälkeen, mutta kypsässä pikkuaivossa ei vapaudu D-seriiniä.

D-Ser rapidly induced endocytosis of AMPA receptors and mutually occluded LTD in wild-type, but not Grid2-null, Purkinje cells.

D-Seriini indusoi AMPA-reseptoreitten nopean endosytoosin tukkien LTD prosessin tavallisessa Purkinjen solussa, mutta ei sellaisessa, missä ei ollut Grid.

Moreover, mice expressing mutant GluD2 in which the binding site for D-Ser was disrupted showed impaired LTD and motor dyscoordination during development.

Lisäksi hiirissä, joilla oli mutatoitunut GluD2 reseptori, johon D-seriiniä ei voinut kiinnittyä, LTD prosessikin oli huonontunut ja eläimen kehityksen aikana esiintyi motorista dyskoordinatiota.

These results indicate that glial D-Ser regulates synaptic plasticity and cerebellar functions by interacting with GluD2.

Nämä tulokset viitaavat siihen, että gliaasolujen D-seriini säätelee synaptista plastisuutta ja pikkuaivojen funktioita vuorovaikuttamalla GluD2 reseptoriin.

PMID:

21460832

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Ubikitinylaatio siivoaa neuronin synapsia

Alla olevassa lähteessä tutkijat esittävä, miten NMDA ja AMPA reseptorien synkroninen funktio täsmentyy neuronin tehokkaalla ubikitylaatiofunktiolla.
Siis neuroniin mahtuu tämäkin konservatiivinen järjestelmä!

Kts kuva missä on postsynaptisia NMDA reseptoreita ja AMPA reseptori näkyvissä ja alustana ja ankkurina on PSD-95.
http://www.pharmacy.ac.uk/uploads/pics/NMDA_Fig3_600w.jpg
http://www.tmd.ac.jp/mri/mtt/e/fellows_e/2007/img/f04_02.gif
http://www.nature.com/cdd/journal/v14/n7/images/4402138f1.jpg


LÄHDE:
Neuron, Volume 40, Issue 3, 595-607, 30 October 2003 doi:10.1016/S0896-6273(03)00687-1
Ubiquitination Regulates PSD-95 Degradation and AMPA Receptor Surface Expression
Marcie Colledge1, 4, Eric M. Snyder3, 4, 5, Robert A. Crozier3, Jacquelyn A. Soderling1, Yetao Jin2, Lorene K. Langeberg1, Hua Lu2, Mark F. Bear and John D. Scott*, 1, Howard Hughes Medical Institute, Vollum Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239 USA2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239 USA3 Howard Hughes Medical Institute, The Picower Center for Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 USA
4 These authors contributed equally to this work.
5 Present address: The Laboratory for Cellular and Molecular Neuroscience, Rockefeller University, New York, New York 10021.

* Abstract ( suomennosta)
*
Tavallinen ubikitiini-proteosomitie näyttää osallistuvan neuronissa postsynaptisen tihentymän PSD-95 proteiinin säätelyyn. PSD-95 on tärkeä NMDA ja AMPA glu-reseptorien signaloimiskyvyssä sekä neuronin sytoskeleton rakenteessa.

PSD-95 is a major scaffolding protein of the postsynaptic density, tethering NMDA- and AMPA-type glutamate receptors to signaling proteins and the neuronal cytoskeleton. Here we show that PSD-95 is regulated by the ubiquitin-proteasome pathway.

PSD-95 asettuu interaktioon E3- ligaasin Mdm2 kanssa ja ubikityloituu. Vasteena NMDA-reseptorin aktivoitumiselle PSD-95 ubikityloituu ja se poistetaan nopeasti synaptisista kohdista proteosomista riippuvalla hajoitusmenetelmällä ( proteiinisilppurilla).

PSD-95 interacts with and is ubiquitylated by the E3 ligase Mdm2. In response to NMDA receptor activation, PSD-95 is ubiquitylated and rapidly removed from synaptic sites by proteasome-dependent degradation.

Sellaiset mutaatiot, jotka estävät PSD-95 proteiinin ubikitylaation, estävät NMDA-reseptorin indusoiman AMPA reseptorin endosytoitumisen ( painumisen takaisin neuronin sisään synaptisesta pinnasta).

Mutations that block PSD-95 ubiquitylation prevent NMDA-induced AMPA receptor endocytosis.

Samoin proteosomin estäjät estävät NMDA:n indusoiman AMPA-reseptorin internalisaation ja synaptisesti indusoidun pitkäaikaisdepression ( vaimentumakomponentin LTD )

Likewise, proteasome inhibitors prevent NMDA-induced AMPA receptor internalization and synaptically induced long-term depression.

Tämä tukee sitä tietoa, että PSD-95 pitoisuudet ovat tärkeä määräävä tekijä synaptisten AMPA reseptorien lukumäärälle.

This is consistent with the notion that PSD-95 levels are an important determinant of AMPA receptor number at the synapse.

Nämä tiedot viittaavat siihen, että synaptisessa plastisuudessa ja AMPA-reseptorien synapsipinnalla ilmenemisessä on kriittisenä tekijänä PSD-95 proteiinin silppuroituminen ja katoama ubikitylaatiolla Mdm2 välitteistä tietä.

These data suggest that ubiquitylation of PSD-95 through an Mdm2-mediated pathway is critical in regulating AMPA receptor surface expression during synaptic plasticity.

Ubiquitination-dependent mechanisms regulate synaptic growth and function.
Nature Jul 26, 2001
The covalent attachment of ubiquitin to cellular proteins is a powerful mechanism for controlling protein activity and localization. Ubiquitination is a reversible modification promoted by ubiquitin ligases and antagonized by deubiquitinating proteases. ...

Neuronin plastisuus, LLTP, LTD

Löysin uuden tuoreen väitöskirjan, jonka väitöstilaisuuskin on vielä edessäpäin Göteborgin Yliopistossa Sahlgrenskan Akatemiassa.

• Fen-Sheng Huang. Short- and long- term neuronal plasticity in hippocampal CA1 region of rat. ISBN 978-91-628-8130-6.

• Tässä työssä on ollut osat

I: Huang FS et al (2007) Properties of paired-pulse firing thresholds and the relationship with paired-pulse plasticity in hippocampal CA3- CA1 synapses.
II: Huang FS et al. ( manuscript) Variability of AMPA-EPSCs at CA3-CA1 synapses.
III: Li R , Huang FS et al.(2007) Role of NMDA receptor subtypes in different forms of NMDA-dependent synaptic plasticity.
IV: Huang FS et al.(2010) Bidirectional synaptic plasticity in response to single or paired pulse activation of NMDA receptors.

• Abstraktista suomennosta käsityskykyni mukaisesti:

AIVOT ovat mitä plastisimmat ja niissä tapahtuu sekä lyhytkestoisia (SHORT-TERM) että pitkäaikaisia (LONG-TERM) muutoksia, mitkä johtuvat kehityksellisistä prosesseista ja oppimisesta (LEARNING) sekä muistista ( MEMORY) .

Sellaisten prosessien kuten LTP ( long-term potentiation) ja LTD ( long-term depression) ovat pitkäaikaisempia prosesseja ja niissä tapahtuu presynaptisia ja postsynaptisia muutoksia. Näitä synaptisia muutoksia taas on monitoroitu PPF- ja PPD- menetelmillä. PPF on paired-pulse facilitation( kiihdytys) ja PPD on paired pulse depression (vaimennus).

Monet tämän aihepiirin asiat ovat vielä ratkaisemattomia, esimerkiksi miten PPF ja PPD suhtautuvat synaptisen transmission todennäköisperäisiin piirteisiin. Tämä on aihe, jolla on myös metodologiset näkökohtansa.

Mitä tulee LTP ja LTD-prosessoitumisiin ollaan vieläkin epävarmoja siitä, millä tavalla aktiivi kalsiumjoni (Ca++) tuottaa NMDA-reseptoriteitse (NMDA-R) niin synaptisia vahvuuden lisääntymisiä kuin vähentymisiäkin.

Tutkijat tekivät kokeelliset työnsä koe-eläinten hippokampileikkeissä. Solunsisäisiä rekisteröintejä saatiin tehtyä visuaalisesti tunnistetuista CA1 pyramidaalisoluista eräällä tekniikalla (whole-cell patch clamp ). Solun ulkopuolisia, extrasellulaarisia, rekisteröintejä saatiin tehtyä suurentavan optiikan avulla mittaamalla kenttäpotentiaaleja, joita generoitui synaptisessa kerroksessa.

AMPA- reseptorin (AMPA-R) ja NMDA-reseptorin (NMDA-R) välittämät vasteet arvioitiin paralleelisti varhais- ja myöhäis-EPSP-mittauksilla. EPSP tarkoittaa excitatorisia ( stimuloivia) postsynaptisia potentiaaleja.

• Tutkija selvitti ensiksi lyhytaikaisplastisuutta millisekunttien ja sekuntien aikaraamista, mihin sisältyi PPF ja PPD. Tässä hän käytti heikkoja parillisia tai multippeleita stimuluksia, jotka kohdistuivat presynaptisiin afferentteihin, tuoviin hermoratoihin ( siis minimaaleja stimuluksia).

CA1 soluissa stimuloivat( excitatoriset) virrat (EPSC) ilmensivät riippuvuutta vahvuudesta, mitä oli vaikea selittää isoloituna synaptisena ilmiönä, ja tämä taas viittasi afferenttien aktivaation epävarmaan, epäluotetavaan roolin .

Tätä ajatusta tuki myös CA3 solujen rekisteröinti, joko aksonaalisen aktiviteetin monitorointina tai käyttö mallina lähellä kynnysarvoa generoituvasta piikistä.

Aktiopotentiaalia lähettävä kynnykset CA3 soluissa /aksoneissa olivat merkitsevästi alempia sekundäärisille parillisten pulssien stimulaatioille kuin primäärisille. Tällä on seuraamuksensa kun tulkitaan synaptisten parametrien mittauksia tuollaisen epäluotettavan presynaptisen aktivaation aikana. esim. vapautumisen todennäköisyyttä, parillisten pulssien taajuutta ja variaatiovakiota.

• Seuraava työ koski pitkäaikasiplastisuutta.

Alayksikköspesifiset NMDA-R antagonistit olivat käytössä, kun kohdennettiin NR2A- ja NR2B sisältäviin NMDA-reseptoreihin ja niitä testattiin LTP:n ja kahden LTD-muodon suhteen.

Osoittautui, että NR2A-sisältöiset reseptorit olivat hallitsevia niin plastisiteetin induktiossa kuin myös isoloitujen NMDA-reseptorien välittämissä vasteissa.

Sellaiset kokeet, joissa käytettiin alentunutta magnesiumpitoisuutta (Mg++), jotta saataisiin kalsiumin sisäänmeno reseptorin jonikanavaan vahvistettua, osoittivat, että molemmat reseptorialatyypit NR2A ja NR2B osallistuivat LTP ja LTD prosessien indusoitumiseen.

Tiedoista voidaan päätellä, että aktiivin kalsiumjonin (Ca++) sisäänvirtaus (influx) postsynaptiseen neuroniulokkeeseen erilaisten NMDA-reseptorien kautta muodostaa finaalisen, lopullisen, yleistien, mikä kontrolloi synaptista plastisuutta vahvuutensa avulla ja ajasta riippuvalla tavalla riippumatta alkulähteestä.

Tätä aihetta pohdittiin vielä sellaisessa protokollassa, missä NMDA-R aktivaatio äkisti lisääntyi kun vaihdettiin yksittäisimpulssien stimulaatio (SPS) parillisten impulssien stimulaatioksi (PPS)
Tällainen johti aluksi lyhytaikaispotentiaatioon (STP) AMPA reseptorin vasteissa ja sitä seurasi hitaasti esiin kehkeytyvä LTD sekä AMPA että NMDA reseptoreissa.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että NMDA:sta riippuvat synaptiset muutokset eivät riipu ainoastaan hetkellisistä aktiivien kalsiumjonien (Ca++) konsentraatioista postsynaptisessa neuroniulokkeessa, vaan ne vaikuttuvat myös edeltävistä induktiotapahtumista.

Tuloksia voidaan kuvata metaplastisuuden modifioidulla BCM- mallilla ja aktiviteetistä riippuvalla liukuvalla kynnyksellä.

Sen lisäksi että esiintyy NMDA-R käyttöisiä prosesseja niin passiivinen relaksoituminen vaikuttaa myös plastisuuteen ja joissain tapauksissa voi järkyttää aktiivin kontrollin tasapainon.

Synaptinen plastisuus. mGluR (Strandberg J)

jatkuu...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• Metabotrooppinen Glu-reseptori, mGluR

Näitten mGluR reseptoreitten kautta glutamaatti (Glu) moduloi rakkuloittensa presynaptista vapautumista ja neuronin postsynaptista ärtyvyyttä ( excitability). Se myös indusoi synaptista plastisuutta.

G-proteiinii linkkiytyneet reseptorit ovat kytkeytyneet johonkin vaikuttavaan järjestelmään ( effektorisysteemiin) GTP-sitoutuneen proteiinin välityksellä. Tällä reseptorilla on kahdeksan alatyyppiä mGlu1-8.

• mGlu1-8 jaotellaan kolmeen ryhmään I,II ja III riippuen rakenteesta ja funktiosta.

Ryhmä I aktivoi fosfolipaasiC:n(PLC), mistä seuraa DAG- tuottoa (PKC aktivaattoria) ja inositolitrifosfaattia IP3) , joka vapauttaa intrasellulaarista kalsiumia.

Ryhmät II ja III ovat negatiivisesti kytkeytyneet adenylsyklaasiin(AC) ja siten ne estävät cAMP-muodostusta.

Ryhmä I
mGlu1 , esiintyy postsynaptisesti interneuroneissa. Tätä esiintynee postnataalin kehityksen myötä CA1:ssä. .
mGlu5 esiintyy postsynaptisesti pyramidaalisoluissa
Ryhmä II
mGlu2 esiintyy pre- tai postsynaptisesti stratum lacunosum moleculare-kerroksessa
mGlu3 esiintyy gliasoluissa
Ryhmä III
esiintyy presynaptisesti
mGlu4, mGlu 6-8

(Tutkijan työssä relevantit alayksiköt olivat mGlu5 jota esiinty pyramidaalisoluissa ja mGlu7, joita esiintyi CA1 stratum radiatum alueessa koko neonataalin kehityksen ajan).

Synaptinen plastisuus. KAR (Strandberg J)

jatkuu...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.
(Lisäys 6.11. 2019) Tietoa kainaattireseptorien eräästä säätelystä ub-proteosomaalisesti: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3929045/

• Kainaattireseptori KAR on myös tetrameeri.

GluK alayksiköt
Näitä on viisi alayksikköä GluK1-K5.
KAR kanava on läpäisevä natriumille (Na+) ja kaliumille (K+) ja se sijaitsee presynaptisessa terminaalissa sekä glutamaattiergisissä että GABA-ergisissä neuroneissa, joita kohdistuu CA1 pyramidaalisoluihin ( Jane et al 2009).

• Presynaptisten KA-reseptorien aktivaatio Glu-synapseissa vaimentaa synaptista transmissiota vähentämällä Glu-rakkuloitten vapautumisen todennäköisyyttä.

Tästä aiheutuu toninen inhibitio CA3-CA1 excitatoriseen transmissioon, sillä Glu tonisesti aktivoi KA-reseptoria.
Tällainen toninen inhibitio alkaa kadota, kun synaptista kypsymistä tapahtuu, joten se voi moduloitua pitkällä ajalla aktiviteetista riippuvalla tavalla.

• On olemassa myös postsynaptisia KA-reseptoreita.

Niitten osuus on aika merkitsevä mossy fiber(mf)-CA3 pyramidaalisolusynapsissa ja interneuronaalisissa synapseissa, jotka kohdistuvat CA3 tai CA1 pyramidaalisoluihin.
Mutta niiden osuus juuri CA3-CA1 synapsissa on aika vähäinen ( Jane et al. 2009).

Synaptinen plastisuus. NMDA-R (Strandberg J)

jatkuu...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• NMDA-reseptori on mukana excitatorisissa synaptisissa transmissioissa. Sen osuus synaptisessa välityksessä on sen keskeinen merkitys AMPA-reseptorivälitteisten synaptisten transmissioitten plastisuuden eri muotojen induktio.

• Minkälainen on NMDAR rakenteeltaan?

Sekin on tetrameeri. Silläkin on alayksiköitä joiden yleisnimi on GluN. niitä erotetaan
GluN1
GluN2A-2D
GluN3A-3B (Collingridgen luokittelun mukaan 2009)

NMDAR muodostuu aina kahdesta GluN1 alayksiköstä, joka on kombinoituna kahteen muuhun alayksikköön, joko GluN2 tai GluN3-alayksikköön.
Kaikki NMDAR ovat Na+, K+ ja Ca++joneja läpipäästäviä.
NMDAR omaa jännitteestä riippuville kanaville epätyypillisen piirteen. Sen avautumiseen vaaditaan vahva jännite ( strong voltage).

• Normaalissa kalvon lepopotentiaalitilassa jonikanavaa blokeeraa Magnesium (Mg++) joni. Tämä blokki riippuu jännitteestä (voltage dependent) ja poistuu kalvon depolarisoituessa.

Siis glutamaatin (Glu) sitoutumisen lisäksi NMDA-R jonikanavan aukeamiseen tarvitaan depolarisaatio, jotta jonivirtaus ( ion flux) postsynaptiseen neuroniin voisi siinä tapahtua.

• NMDA-R vaatii edelleen jotakin: Siihen täytyy sitoutua "co-agonist , toinen aminohappo, joko glysiini tai D-seriini.

• Kun NMDA-R on aktivoitunut synaptisesti vapautuneesta glutamiinihaposta ( Glu), niin se virtaus mikä generoituu, kehkeytyy hitaampaa tahtia kuin AMPAR-välitteiset virrat, mutta myöskin katoaa hitaampaa tahtia, saaden täten aikaan suuren kalsiumin(Ca++) sisäänvirtauksen.

Hitaampi NMDA-R-välitteisen virran heikkenemä johtuu siitä, että NMDA-R on paljon hanakampi ottamaan vastaan glutamiinihappoja kuin AMPA-reseptori.

• Useimmissa aivoalueissa esiintyy NMDAR, joissa on GluN2A ja GluN2B alayksikköjä.

Jo varhain alkioaikana esiintyy GluN2B ja se pysyy yllä koko kehityksen ajan. Sen sijaan GluN2A starttaa ilmenemisensä vähän ennen syntymää ja sen ilmenemä lisääntyy kehityksen kuluessa. Täten GluN2A/GluN2B suhde kasvaa kehityksen kuluessa. Tällä suhteella arvellaan olevan merkitystä indusoituvan synaptisen plastisuuden tyypissä.

GluN3A
Sellaiset NMDA-reseptorit, joissa on GluN3A alayksikköä ovat kalsiumin permeabiliteetiltaan huonompia ja niillä on alentunut herkkyys Mg++ blokkia kohtaan, jos verrataan GluN2 alayksikköä sisältäviin reseptoreihin.

GluN3 alayksikköjä esiintyy laajalti keskushermostossa, myös CA1 alueessa. Sen esiintymä on korkeimmillaan jonkin aikaa syntymän jälkeen ja sitten laskee aikuisuutta kohden. Tämä GluN3 alayksikön säätyminen alas näyttää olevan tärkeä seikka synaptisessa kypsymisessä, synaptisessa plastisuudessa ja kognitiivisissa funktioissa ( Roberts et al 2009).

• GluN2B

NMDA-reseptorialayksikköä GluN2B on havaittu myös presynaptisessa neuronissa CA3-CA1 synapsissa. ja se edistää ( facilitates) aksonin ärtyvyyttä (excitability). Varhaisvaiheessa syntymän jälkeen se edisti glutamiinihapon vapautumista.

Synaptinen plastisuus. AMPA-R (Strandberg J)

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• Kaikkein perustavin ja yleisin stimuloiva (excitatorinen) hermovälitys aivoissa tapahtuu välittäjäaineella glutamaatilla AMPA-reseptoriin (AMPA-R).

Kun postsynaptinen AMPA-reseptori aktivoituu glutamaatista ( glutamiinihaposta, joka on aminohappo), se muuttuu natriumjoneja (Na+) ja kaliumjoneja (K+) läpäiseväksi. Tästä salliutuu suuri natriumjonien sisäänvirtaus ja samalla tapahtuu DEPOLARISAATIO postsynaptisessa neuronikalvossa ja syntyy excitatorinen postsynaptinen potentiaali (EPSP).

• Minkälainen on AMPA-reseptorin rakenne?

Se on tetrameeri, jolla on alayksikköjä ( subunits ) GluRA-D tai GluR1-4. Näille reseptoreille on kuitenkin luotu uusi terminologia ( Collingridge et al. 2009) ja nyt nimetään näitä alayksikköjä yleisnimellä GluA ja niitä on GluA1- A4
Alayksikköjen rakenteessa on myös erotettavissa kaksi ryhmää sen perusteella, miten pitkä on C-terminaali.
C-terminaali on pitkä alayksiköillä GluA1, GluA4.
C-terminaali on lyhyt alayksiköillä GluA2 ja GluA3.

• AMPA-reseptorissa voi olla alayksikköjä erilaisissa kombinaatioissa ja eri kombinaatioilla on erilaisia funktionaalisia piirteitä.

ESIM. Sellainen AMPA-R, jossa on lyhyitä alayksiköitä ( kuten GluA2A3), saattaa liikkua konstitutiivisesti kalvoon sisälle ja kalvosta ulos.
Mutta sellainen AMPAR, jsosa on pitkiä C-terminaaleja( kuten GluA1A2) ei pysty tekemään niin muuten kuin vain aktiviteetista riippuvalla tavalla.

Sellainen AMPAR, josta puuttuu GluA2 alayksikkö, sallii natriumin (Na+) ja kaliumin (K+) lisäksi myös kalsiumin läpimenon(Ca++).
Lisäksi voi olla alayksiköistä erilaisia variantteja, "splice variants", koska jokainen alayksikkö voi ilmentää "flip" tai "flop" isoformia. "Flip"-variantti reseptorialayksiköstä ei desensitoidu ( muutu epäherkäksi) niin nopeasti eikä niin paljon kuin "flop"variantti.
Lisäksi tunnetaantaan sellainenkin GluA2long "splice variant", variantti, jossa on pitempi C-terminaali, jolloin se käyttäytyy samoin kuin GluA1 ja GluA4 alayksiköt.

GluA4 ilmenee piikkinä melko pian syntymän jälkeen ja jonkin ajan kuluttua häviää kokonaan.
GluA1- GluA3 ilmenemä lisääntyy parin ensimmäisen syntymän jälkeisen viikon aikana.

"Flip"variantteja ilmenee sikiökehityksen alkuaikoina, kun taas "flop"variantteja alkaa ilmetä merkitseviä määriä hieman syntymän jälkeen.
GluA2long tekee piikin syntymän jälkeen ja sitten vähenee.

• Hippokampin neuronien aikuisempi AMPA-alayksikkömalli on hallitsevasti GLuA1 ja GLuA2.

Aivan syntymän jälkeen esiintynyt GluA2 oli 80%:sti GluA1A2 heteromeeriä ja
alle 20% GluA2A3 heteromeeriä. Siis tähän aikaan puuttuu CA1-pyramidaalisoluista AMPA-R GluA2, josta puuttuu kalsiumpermeabiliteetti.

• AMPA-reseptoriin ja muihin apuyksikköihin sitoutuminen saattaa muuntaa johtuvuutta ( the conductance), reseptorin epäherkkyyttä ( desensitization), jonikanavan inaktivisuutta (deactivation of the channels), reseptorien farmakologiaa.

Tällaisia apu-alayksiköitä on TRAP ( transmembrane AMPA-R regulatory proteins), cornichon proteins.
TRAP on myös mukana AMPA-reseptorien liikehtimisessä synapsiin ja synapsista poispäin.

• HIPPOCAMPUS:

http://www.mpg.de/bilderBerichteDokumente/dokumentation/jahrbuch/2004/neurobiologie/forschungsSchwerpunkt/Web.jpeg

• AMPAR voi esiintyä presynaptisesti, mutta ei CA3-CA1 synapsissa.

niinpä presynaptista AMPA-R voi löytyä mossy fiber (mf)-CA3 synapsista ja siinä se voi säätää glutamiinihapon(Glu) vapautumista natriumin( Na+) sisäänvirtauksella ( influx) sekä metabotrooppisten prosessien kautta.

Synaptinen plastisuus. Glutamaatin vapautuminen (Strandberg J)

Jatkoa...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• GLUTAMAATTIA varastoituu pieniin rakkuloihin neuronin eli hermosolun presynaptiseen terminaaliin ja sitä pääsee vapautumaan, kun kalsium (Ca++) aiheuttaa exosytoottisen tapahtuman.

• Glutamaatti on sytoplasmisessa tilassa rakkuloitten sisällä, sehän on neurotoksinen jos muuten olisi niissä pitoisuuksissa. Jotta se voisi päästä vapautumaan, täytyy jonkin näistä rakkuloista lähteä liikkeelle, mobilisoitua ( be mobilized) tästä sytoplasmisesta rakkula-altaasta ja laituroitua ( be docked) aktiiviin vyöhykkeeseen presynaptiseen terminaaliin. Sen jälkeen täytyy rakkulan jotenkin merkkautua (be primed) vapautettavaksi ( for release).
• Tästä ymmärtää, että yhdellä hetkellä on vain hyvin vähän rakkuloita heti valmiina vapauttamista varten. Kun aktiopotentiaali saapuu niin yksi rakkula vapautuu.
  
• Yksittäisellä rakkulalla on tietty oma vapautumismahdollisuutensa (the release probability of the individual vesicle, Pves).
  

• Vapautumismahdollisuuden määrää vapautumisvalmiitten rakkuloitten määrä( Pr) .Siihen taas vaikuttaa edeltävä presynaptinen aktiviteetti.
  

• Myös oman terminaalin vapauttamien välittäjäaineitten vaikutus presynaptisiin Glu-reseptoreihin vaikuttaa asiaan, samoin muitten terminaalien vapauttama välittäjäaine voi vaikuttaa presynaptisen kalvon jonotrooppisiin ja metabotrooppisiin Glu-reseptoreihin.
  
• Asiaa moduloi edelleen muutkin välittäjäaineet kuin glutamaatti, esim NO postsynaptisista soluista tai gliasoluista.

• Presynaptisessa aktiivissa alueessa ( Active zone) on PSD- materiaalia, VGCC jonikanavaa. Näihin liittyy myös ns. SNARE-proteiineja.

http://userpage.chemie.fu-berlin.de/biochemie/aghucho/Einfuehrung2000/Exozytose.jpg

Perustietoa Glu-synapsista. (Strandberg J)

jatkoa synaptisesta plastisuudesta...

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• Taustafaktaa

Noin 90 % kaikista synapseista joita kohdistuu CA1 pyramidaalisoluihin, ovat näitä glutamiinisynapseja. Glu-ergisessä hermojärjestelmässä on neljänlaisia reseptoreita. Niistä kolme on integraalisia osia kanavaproteiinista ja niitä sanotaan jonotrooppisiksi reseptoreiksi. Neljäs reseptorityyppi on G-proteiiniin linkkiytynyt ja sitä sanotaan metabotrooppiseksi reseptoriksi.
(CA= Cornu Ammonis)

• Jonotrooppiset reseptorit ovat

AMPA-reseptori (AMPAR)
(AMPA= alfa-amino-3-hyrdoxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid)

NMDA-reseptori (NMDAR)
(NMDA=N-methyl-D-aspartate)

Kainaattireseptori (KAR)
(KA= Kainic acid, kainate) 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3929045/
Näitä reseptoreita on runsaasti kertynyt ryvästyminä postsynaptiseen tiivistymään (PSD).Tämä on rakenne, jossa on reseptorien lisäksi iso joukko proteiineja kuten kinaaseja, fosfataaseja, tukirakenneproteiineja ja adaptoriproteiineja, jotka ovat liittyneet toisiinsa ja sytoskeletoniin ( kertovat Okabe 2007 ja Feng et Zhang 2009).

• Metabotrooppinen reseptori

mGluR ( metabotropic glutamate receptor)

(Tässä täytyy välillä sanoa, että neuroneja piirrettäessaä kymmenen vuotta sitten kuvat olivat kauniita kuin champignon sieni ja siinä valkealla synapsipinnalla oli vuosi vuodelta enemmän reseptoria ja jonikanavaa, mutta mitään erityisempää synapsirakennetta ei ole 90-luvulla voitu esittää näitten reseptoreitten maastoksi, fiksaatioksi tai niitten syklin kartaksi. Tämän takia otan näitä termejä esiin ja reseptoreitten uudet nimet. Ne on luokiteltu viime vuonna, 2009, uudestaan).

• Termejä.

GluA= AMPA receptor subunits, AMPA reseptorin alayksiköt
GluN= NMDA receptor subunits, NMDA-reseptorin alayksiköt
GluK= Kainate receptor subunits , Kainaattireseptorin alayksiköt

Nämä reseptorit sijaitsevat postsynaptisessa kalvossa geografisesti siten, että NMDA-reseptorit ryvästyvät keskelle ja AMPA-reseptorit periferiaan PSD-materiaalissa vastaten presynaptista aktiviteetti aluetta kuin " töpseli" ja metabotrooppiset reseptorit sensijaanovat perisynaptisesti synapsireunamilla.

PSD= post synaptic density
AP2= adaptor protein
CaMKII= Calcium-Calmodulin dependent kinase II
PKA= protein kinase A (cAMP dependent protein kinase)
PKC= protein kinase C
PICK1= protein interacting with C-kinase
PLC= phospholipase C
PP1= Protein phosphatase 1
PP2A= protein phosphatase 2A
PP2B = protein phosphatase 2B
PSD-MAGUK= PSD-associated guanylate kinase
STEP= Striatal enriched protein tyrosine phosphatase
TARP= transmembrane AMPA-R regulatory protein
VGCC= Voltage gated Ca++ channel

Synaptinen plastisuus. Glutamaattisynapsista (Strandberg J). LTP, LTD, AMPA, NMDA

On ilmestynyt uusi väitöskirja, joka kuvaa glutamaattisynapsin kehtyksellistä plastisuutta. Matalafrekvenssisen stimuluksen osuutta, Hebbin induktiota ja NMDA-reseptoria.

Väitöstilaisuuskaan ei ole vielä pidetty.

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

Kirjassa kerrotaan seuraavaa:

• Ihmisen aivojen kehityksen aikana muodostuu noin 100 miljardia neuronia eli hermosolua. NEURONI pyrkii muodostamaan kommunikaatiokohtia, SYNAPSI nimeltään, tuhansien muitten neuronien kanssa. Lopulta on olemassa kokonainen kommunikaatioverkosto ja se vastaa yksinkertaisista reflekseista mitä harjaanteneimpiin ja kehittyneimpiin kognitiivisiin funktioihin asti ihmisen toiminnoista, oppiminen (LEARNING) ja muisti (MEMORY) niiden joukossa.

• Tässä kehityksessä on havaittavissa kaksi faasia:

Ensimmäisessä vaiheessa neuronit lähettävät aksonaalisia haaroja, jotka ohjaavien molekyylien avulla muodostavat synapseja eri aivoalueissa.
Toisessa vaiheessa muodostuu neuronaalinen aktiviteetti ja tarkkoja neuronaalisia verkko-yhteyksiä, joissa aktiivina olevat neuronit voivat linkkiytyä keskenään erilaisissa funktionaalisissa yhteyksissä.

Synapsien muodostumisessa vaikuttaa sekä geneettiset tekijät että funktionaaliset relevanssit; irrelevantit synapsit poistetaan.

• SYNAPTINEN PLASTISUUS on aktiviteetistä riippuvaa synapsien modifioitumista

( activity dependent modification of synapses).

• Suomennan hieman työn abstraktista:

• GLUTAMAATTISYNAPSI on kaikkein tavallisin synapsi aivoissa ja se toimii postsynaptisten AMPA-, NMDA- ja mGlu-reseptorien kautta.

Aivojen kehityksen aikana tuottuu näitä synapseja jatkuvasti ja ne synapsit, jotka osallistuvat neuronaaliseen aktiviteettiin valiutuvat muodostamaan asianmukaisia funktionaalisia synaptisia johtumismalleja, mutta ne jotka eivät osallistu neuronaaliseen aktiviteettiin, eliminoituvat. Aktiviteetista johtuvat synaptiset plastisuudet kuten Hebbin indusoitu pitkäaikaispotentiaali (LTP) ja matalafrekvenssisesti ( 1 Hz) indusoitu pitkäaikaisvaimentuma (LTD) ovat pidetty kriittisesti tärkeinä tässä valiutumisessa.

Kuitenkin neonataalissa aivostossa glutamaattisynapsilla näyttää olevan selvästi erilainen plastisuus siinä, että jopa hyvin matalafrekvenssinen stimulaatio ( 0.05- 0.2 Hz) johtaa AMPA-reseptorien välittämän signaalin vaimenemiseen ja mahdolliseen synaptiseen eliminoitumiseen.

Tämän väitöskirjan tarkoituksena on ollut selvittää, mikä suhde ja interaktio vallitsee hyvin matalan frekvenssin indusoimalla plastisuudella ja konventionellisemmilla synaptisen plastisuuden lajeilla: näitä ovat mGLu-reseptorista riippuvainen LTD ja NMDA-reseptorista riippuvainen LTP ja LTD.

• SYNAPSIMALLINA tutkija käytti koe-eläimen neonataalia hippokampus synapsia CA3-CA1. Koe-eläimen ikä vastasi samaa kuin ihmissikön viimeisten raskauskuukausien ikä (ja aivojen kehitysvaihe).

Yhteenvetona hän kirjoitti, että aivojen kehityksen aikana glutamaatilla aktivoidut AMPA-reseptorit (AMPAR) katoavat hyvin helposti sellaisissa aktivaatioissa, jotka jättävät nämä synapsit AMPA reseptorien osalta rauhaan. Hebbin stimulus voi vain väliaikaisesti saada synapseja pelastetuksi AMPA-vaimentumiselta. Niinpä kehittyvän aivon synapsit pitävät yllä AMPA-signalointiaan vain enemmän tai vähemmän jatkuvassa ko-operatiivisen neuronaalisen aktiivisuuden yhteydessä. Synaptinen aktiivisuus tämän yhteyden ulkopuolella johtaa AMPA-vaimenemiseen ja mahdolliseen eliminoitumiseen.

• ERILAISET VAATIMUKSET synapsien organisoitumisessa ja uudelleen järjestäytymisessä kehittyvässä aivossa ja valmiiksi kehittyneen aivon oppimisprosessissa viittaavat siihen, että on olemassa erilaisia SYNAPTISIA PLASTISUUKSIA ( different synaptic plasticities).

Tutkija selvitteli tätä kehittyvän aivoston synaptista plastisuutta valitsemalla CA3-CA1 synapsin pyramidaalisoluista. Tämä on glutamaattierginen synapsi.

Väitöskirjan johdannossa hän kuvaa glutamaattiergisen synapsin perustavia piirteitä, rakennetta, fysiologiaa ja AMPA-siganloinnin postsynaptisia aspekteja.
Hän korostaa, että mitään tässä työssä saatuja tuloksia ei ole saatu esiin in situ elävästä aivosta CA3- CA1 synapsitasosta.

Koska asia on lievästi sanoen monimutkaista, käsittelen pieninä pätkinä näitä reseptoreita.
En ehtinyt tehdä kovinkaan paljon muistiinpanoja tänään, mutta mitä ehdin, niin niistä teen yhteenvetoa vaikka PubMed haun avulla. Paljon uutta tietoa oli joukossa, aivan tuoretta.