AMPA reseptori ja LYN

(1) http://lib.bioinfo.pl/paper:9892356
AMPA interaktio mesolimbisellä alueella LYN kanssa.

(2) J Neurosci. 2011 Feb 9;31 (6):2180-7  21307254  Cit:1

Lyn kinase regulates mesolimbic dopamine release: implication for alcohol reward.

Stuart L Gibb, Jerome Jeanblanc, Segev Barak, Quinn V Yowell, Rami Yaka, Dorit Ron

Ernest Gallo Research Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, Emeryville, California 94608, USA.

We report here that the Src family tyrosine kinase Lyn negatively regulates the release of dopamine (DA) in the mesolimbic system, as well as the rewarding properties of alcohol. Specifically, we show that RNA interference-mediated knockdown of Lyn expression results in an increase in KCl-induced DA release in DAergic-like SH-SY5Y cells, whereas overexpression of a constitutively active form of Lyn (CA-Lyn) leads to a decrease of DA release. Activation of ventral tegmental area (VTA) DAergic neurons results in DA overflow in the nucleus accumbens (NAc), and we found that the evoked release of DA was higher in the NAc of Lyn knock-out (Lyn KO) mice compared with wild-type littermate (Lyn WT) controls. Acute exposure of rodents to alcohol causes a rapid increase in DA release in the NAc, and we show that overexpression of CA-Lyn in the VTA of mice blocked alcohol-induced (2 g/kg) DA release in the NAc. Increase in DA levels in the NAc is closely associated with reward-related behaviors, and overexpression of CA-Lyn in the VTA of mice led to an attenuation of alcohol reward, measured in a conditioned place preference paradigm. Conversely, alcohol place preference was increased in Lyn KO mice compared with Lyn WT controls. Together, our results suggest a novel role for Lyn kinase in the regulation of DA release in the mesolimbic system, which leads to the control of alcohol reward.

Keywords: lyn; nac; alcohol; vta; release; reward; lyn kinase; mesolimbic; dopamine; kinase; dopamine release; place preference; mice; mesolimbic dopamine; kinase regulate; 

Muistin modulista NMDA, AMPA ja PI-3kinaasista

Tämä asia täytyy nyt sitten ottaa tähän blogiin eikä vain glutamiiniaminohappoa käsittelevään blogiin mTOR signalointitien myöhemmän kuvaamisen takia.

Perkinton MS, Sihra TS, Williams RJ.
Ca(2+)-permeable AMPA receptors induce phosphorylation of cAMP response element-binding protein through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent stimulation of the mitogen-activated protein kinase signaling cascade in neurons. J Neurosci. 1999 Jul 15;19(14):5861-74. PMID: 10407026 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Perkinton MS, Ip JK, Wood GL, Crossthwaite AJ, Williams RJ.
Phosphatidylinositol 3-kinase is a central mediator of NMDA receptor signalling to MAP kinase (Erk1/2), Akt/PKB and CREB in striatal neurones. J Neurochem. 2002 Jan;80(2):239-54. PMID: 11902114 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Synaptinen plastisuus. Glutamaattisynapsista (Strandberg J). LTP, LTD, AMPA, NMDA

On ilmestynyt uusi väitöskirja, joka kuvaa glutamaattisynapsin kehtyksellistä plastisuutta. Matalafrekvenssisen stimuluksen osuutta, Hebbin induktiota ja NMDA-reseptoria.

Väitöstilaisuuskaan ei ole vielä pidetty.

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

Kirjassa kerrotaan seuraavaa:

• Ihmisen aivojen kehityksen aikana muodostuu noin 100 miljardia neuronia eli hermosolua. NEURONI pyrkii muodostamaan kommunikaatiokohtia, SYNAPSI nimeltään, tuhansien muitten neuronien kanssa. Lopulta on olemassa kokonainen kommunikaatioverkosto ja se vastaa yksinkertaisista reflekseista mitä harjaanteneimpiin ja kehittyneimpiin kognitiivisiin funktioihin asti ihmisen toiminnoista, oppiminen (LEARNING) ja muisti (MEMORY) niiden joukossa.

• Tässä kehityksessä on havaittavissa kaksi faasia:

Ensimmäisessä vaiheessa neuronit lähettävät aksonaalisia haaroja, jotka ohjaavien molekyylien avulla muodostavat synapseja eri aivoalueissa.
Toisessa vaiheessa muodostuu neuronaalinen aktiviteetti ja tarkkoja neuronaalisia verkko-yhteyksiä, joissa aktiivina olevat neuronit voivat linkkiytyä keskenään erilaisissa funktionaalisissa yhteyksissä.

Synapsien muodostumisessa vaikuttaa sekä geneettiset tekijät että funktionaaliset relevanssit; irrelevantit synapsit poistetaan.

• SYNAPTINEN PLASTISUUS on aktiviteetistä riippuvaa synapsien modifioitumista

( activity dependent modification of synapses).

• Suomennan hieman työn abstraktista:

• GLUTAMAATTISYNAPSI on kaikkein tavallisin synapsi aivoissa ja se toimii postsynaptisten AMPA-, NMDA- ja mGlu-reseptorien kautta.

Aivojen kehityksen aikana tuottuu näitä synapseja jatkuvasti ja ne synapsit, jotka osallistuvat neuronaaliseen aktiviteettiin valiutuvat muodostamaan asianmukaisia funktionaalisia synaptisia johtumismalleja, mutta ne jotka eivät osallistu neuronaaliseen aktiviteettiin, eliminoituvat. Aktiviteetista johtuvat synaptiset plastisuudet kuten Hebbin indusoitu pitkäaikaispotentiaali (LTP) ja matalafrekvenssisesti ( 1 Hz) indusoitu pitkäaikaisvaimentuma (LTD) ovat pidetty kriittisesti tärkeinä tässä valiutumisessa.

Kuitenkin neonataalissa aivostossa glutamaattisynapsilla näyttää olevan selvästi erilainen plastisuus siinä, että jopa hyvin matalafrekvenssinen stimulaatio ( 0.05- 0.2 Hz) johtaa AMPA-reseptorien välittämän signaalin vaimenemiseen ja mahdolliseen synaptiseen eliminoitumiseen.

Tämän väitöskirjan tarkoituksena on ollut selvittää, mikä suhde ja interaktio vallitsee hyvin matalan frekvenssin indusoimalla plastisuudella ja konventionellisemmilla synaptisen plastisuuden lajeilla: näitä ovat mGLu-reseptorista riippuvainen LTD ja NMDA-reseptorista riippuvainen LTP ja LTD.

• SYNAPSIMALLINA tutkija käytti koe-eläimen neonataalia hippokampus synapsia CA3-CA1. Koe-eläimen ikä vastasi samaa kuin ihmissikön viimeisten raskauskuukausien ikä (ja aivojen kehitysvaihe).

Yhteenvetona hän kirjoitti, että aivojen kehityksen aikana glutamaatilla aktivoidut AMPA-reseptorit (AMPAR) katoavat hyvin helposti sellaisissa aktivaatioissa, jotka jättävät nämä synapsit AMPA reseptorien osalta rauhaan. Hebbin stimulus voi vain väliaikaisesti saada synapseja pelastetuksi AMPA-vaimentumiselta. Niinpä kehittyvän aivon synapsit pitävät yllä AMPA-signalointiaan vain enemmän tai vähemmän jatkuvassa ko-operatiivisen neuronaalisen aktiivisuuden yhteydessä. Synaptinen aktiivisuus tämän yhteyden ulkopuolella johtaa AMPA-vaimenemiseen ja mahdolliseen eliminoitumiseen.

• ERILAISET VAATIMUKSET synapsien organisoitumisessa ja uudelleen järjestäytymisessä kehittyvässä aivossa ja valmiiksi kehittyneen aivon oppimisprosessissa viittaavat siihen, että on olemassa erilaisia SYNAPTISIA PLASTISUUKSIA ( different synaptic plasticities).

Tutkija selvitteli tätä kehittyvän aivoston synaptista plastisuutta valitsemalla CA3-CA1 synapsin pyramidaalisoluista. Tämä on glutamaattierginen synapsi.

Väitöskirjan johdannossa hän kuvaa glutamaattiergisen synapsin perustavia piirteitä, rakennetta, fysiologiaa ja AMPA-siganloinnin postsynaptisia aspekteja.
Hän korostaa, että mitään tässä työssä saatuja tuloksia ei ole saatu esiin in situ elävästä aivosta CA3- CA1 synapsitasosta.

Koska asia on lievästi sanoen monimutkaista, käsittelen pieninä pätkinä näitä reseptoreita.
En ehtinyt tehdä kovinkaan paljon muistiinpanoja tänään, mutta mitä ehdin, niin niistä teen yhteenvetoa vaikka PubMed haun avulla. Paljon uutta tietoa oli joukossa, aivan tuoretta.