APP intrasellulaari domaani AICD. Fysiologinen funktio.

Tältä vuodelta 2012 on  amyloidogeenisestä prekursori(esimuotoisesta)proteiinista ja sen fysiologisesta funktiosta  joitain lisätietoja. Sen normaali funktio on ollut suurempi pohdinnan aihe kuin sen epänormaalit aiheuttamukset.

APP proteiinin solun sisälle pilkkoutuva pätkä on AICD, APP:n intrasellulaarinen domaani.  Sitä muodostuu beta ja gamma-sekretaaseilla pilkotusta APP.sta samalla kun myös muodostuu Abeetaa extrasellulaarisesti.  Tässä tutkijat kohdistavat katseensa siihen pätkään , mikä jää solun sisälle: AICD pätkään. Siltä löytyy normaali funktio, se estää Wnt signalointia ja edistää neuronijatkeen  kasvua.
 http://www.hindawi.com/journals/bcri/2011/721463.fig.001.jpg

LÄHDE:

Biochim Biophys Acta. 2012 Aug;1823(8):1233-41. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.05.011. Epub 2012 May 18. The APP intracellular domain (AICD) inhibits Wnt signalling and promotes neurite outgrowth.

Zhou F, Gong K, Song B, Ma T, van Laar T, Gong Y, Zhang L.

State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; Leiden University Medical Center, Dept. of Molecular Cell Biology, Leiden, The Netherlands.

TIIVISTELMÄ (suomennos)

beta ja gamma sekretaasit  (engl.  β- and γ-secretase) pilkkovat  amyloidipreskursoriproteiinin (engl. the amyloid precursor protein)  (APP) irrottamaan amyloidogeenisen beta-.amyloidipeptidin  Abeeta ( engl.  amyloidogenic β-amyloid peptides) (Aβ)  ja  APP proteiinin solunsisäisen  pätkän (engl.  APP intracellular domain) (AICD).
 On laajalti uskottu Abeetan panevan alkuun patogeenisen kaskadin joka huipentuu Alzheimerin tautiin. (Kommentti:  Siihen  keskittyy suurin osa tautia kuvaavasta kirjallisuudesta ja tieteestä)

Ratkaisematta on kuitenkin ollut AICD-pätkän fysiologinen funktio. Tässä tutkimuksessaan tutkijat kertovat  havainneensa, että AICD vahvasti estää Wnt- indusoidun transkriptionaalisen  reportteriaktiivisuuden ja vastavaikuttaa Wnt- indusoituun c-Myc- expressioon.
 However, the physiological functions of the AICD remain elusive. In this study, we found the AICD to strongly inhibit Wnt-induced transcriptional reporter activity, and to counteract Wnt-induced c-Myc expression. 

 Jos AICD funktio puttuu, lisääntyy Wnt/betakateniini välitteinen transkriptiovaste
Loss of the AICD resulted in an increased responsiveness to Wnt/β-catenin-mediated transcription.

 AICD:n havaittiin tekevän interaktion glykogeenisyntaasikinaasi 3beta- entsyymiin (GSK3beta) ja edistävän sen kinaasiaktiivisuutta.
 Mechanically, the AICD was found to interact with glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) and promote its kinase activity.

 Jatkossa AICD:n vahvista,a Axin-GSK3beta-kompleksi potentioi betakateniinin poly-ubikitinaatiota.( valmiutta silppuroitumaan ja häviämään)

 The subsequent AICD-strengthened Axin-GSK3β complex potentiates β-catenin poly-ubiquitination. 

Kun tehtiin funktionaalisia tutkimuksia koe-eläinten neuroblastoma, feokromosytoma ja primäärineuronisoluilla  osoittautui, että AICD kiihdytti neuronin jatkeen kasvua.
Functional studies in N(2)a mouse neuroblastoma cells, rat pheochromocytoma PC12 cells and primary neurons showed that the AICD facilitated neurite outgrowth.

AICD mylös antagonisoi WNt-supressio-  kasvupysähdystä  ja Wnt-supressoitua neuronijatkeen kasvua mainituissa neuroblastoma ja feokromosytomasoluissa.
 And AICD antagonised Wnt3a-suppressed growth arrest and neurite outgrowth in N2a and PC12 cells.

Yhteenvetona tutkijoitten tuloksista  tunnistuu AICD peptidipätkän uutena inhibitorisena tekijänä kanonisessa Wnt-signalointitiessä ja  he esittävät sillä olevan hermosolun proliferaatiota ja differentiaatiota säätelevä rooli
 Taken together, our results identify the AICD as a novel inhibitory factor of the canonical Wnt signalling pathway and suggest its regulatory role in neuronal cell proliferation and differentiation.

Kommenttini: 

Jos tällainen  tärkeä säätelypeptidi on  normaliteetti, pitäisi sen voida pilkkoutua tietyllä tavalla ja pilkoutuminen voi häiriytyä luonnollisesti ja estää normaalit funktiot. 
Sillä täytyy olla normaalimuoto joissain rajoissa ja sitten niitä epänormaalia pilkkoutumistapoja normialueen ulkopuolella. Solun normaali proteosomaalinen pilkkomiskyky  ja glukoosienergiatila kuuluu sen normaalin toiminnan piiriin.


HUOM mitä tulee alfasekretaasitiehen joka kokonaan on  amyloidogeenisen tien evaasio, kts ADAM10 disintegriini ja metallopoteinaasi, MMP blogini.
http://kirjallisuutta-metalloproteinaasit.blogspot.se/

mGLU reseptorin ja PrP(c) suhde

http://www.fasebj.org/content/25/1/265/F8.medium.gif
Kuten muistetaan erilaisista glutamaattireseptoreista niin  ne sijaitsevat funktioittensa  tärkeyden  mukaisissa järjestyksissä synapsikeskiössä NMDA ja AMPA ovat keskeisempiä ja mGlu taas perifeerisempi koska se kytkee metabolisia seikkoja. Tämä  viite kyllä pitää  "lusläsa "
http://www.pnas.org/content/98/13/7058.full.pdf

Tämä normaali kuparinsitoja PrP(c)  ym hyvää tekevä,  myeliinin synteesissä tärkeä proteiini ja synapsin ylläpitoa hoitava  tekijä on kontaktissa metabolisieen mGLu reseptoriin kuten tämä kuva näyttää.Siis sekin on  kaiketi perifeerisempiä.
Arveltavasti kupariproteiini  avustaa  kaikenlaisen kalvomateriaalin tuotantoa myös  synapseissa.
Mikä sitten on kupariproteiini( mukopolysakkarid?)  aivojen puolella varsinaisen myeliinintupen   ylläpidossa.ja miten tuo reviirin vaihdos aksonisen ja synaptisen  kuparinsitojan  kesken   lokalisoituu.

Kupari ja myeliini. Ranvierin nodus . Perifeerinen hermo.

Tässä koetan löytää tehtävää prioniproteiinille myeliinin ylläpidossa . AD taudissa sanotaan olevan "puutetta kuparista" mutta arvelen että tuollainen raskasmetalli vain sijaitsee jossain väärässä paikassa eikä tule laboratoriokoeputkeen havaittavaksi.
Siis otan kohteeksi Ranvierin noduksen ja sen kuparin. Löytyy tällaista
 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2990.1976.tb00520.x/abstract

:Perifeerisissä hermoissa Ranvierin nodukset littyvät mukopolysakkarideihin, jotka pystyvät sitomaan erilaisia kationeja. Tässä tutkimuksessa on määritelty Ranvierin noduksen kationien sitomiskykyjä demyelinisaatiossa ja remyelinisaatiossa. perineuraalisella alueella.
KUPARIJONIN SITUTUMISEN KOHTA  visualisoituu tiivinä ferrosyanidisakkana ja tätä saatettiin koe-eläimen N peroneuksesta  siten tutkia tarkemmin. .
 Normaalissa hermossa  saostuma esiintyi nodaalisessa  aksonikohdassa ja paranodaalisen aksonikohdan reunamilla. Ennen kuin hermo alkoi demyelinisoitua, se menetti kuparia. Myeliinin fagosytoiduttua ja  aksonin ollessa paljaana demyelinisoituna , hermoon  ei saostunut  kuparin merkitsijää, mutta myeliinittömän alueen  reunoilla olevissa  vielä normaaleissa noduksissa oli kuparia.
Kun remyelinisaatio alkoi, merkitsijää alkoi saostua  vastamuodostuneisiin  nodaalisiin ja paranodaalisiin alueisiin ja interfaasiin säilyneen   ja remyelinisoituvan internodaalisen alueen välille. Kuparin merkitsijän tiheys nousi kun myeliini paksuni. Nämä löydöt osoittavat, että  vakavasti  myeliiniä menettäneet alueet  menettävät kyvyn sitoa kuparia,demyelinisoitu alue ei sido kuparijoneja,  remyelinisoituvat säikeet sitovat kuparijoneja vastamuodostuneissa noduksissa ja Schwannin solut vastaavat nodaalisten mukopolysakkaridien tuotosta.

 Before demyelination, severely beaded fibres sited within the perineurial window displayed a reduction or a loss of nodal precipitate. During the period of myelin phagocytosis and demyelination, precipitate was absent throughout the denuded axon but present at adjacent, uninvolved nodes. At the commencement of remyelination, precipitate appeared at the newlycreated nodal and paranodal regions and at interfaces between preserved and remyelinating internodes. The density increased with myelin thickening. These findings indicate: (1) severely beaded regions lose their normal binding property before undergoing demyelination, (2) demyelinated regions do not bind copper ions, (3) remyelinating fibres bind copper ions at newly-created nodes and (4) Schwann cells are responsible for the production of nodal mucopolysaccharides.

Kupari ja myeliini. Ranvierin nodus . Perifeerinen hermo.

Tässä koetan löytää tehtävää prioniproteiinille myeliinin ylläpidossa . AD taudissa sanotaan olevan "puutetta kuparista" mutta arvelen että tuollainen raskasmetalli vain sijaitsee jossain väärässä paikassa eikä tule laboratoriokoeputkeen havaittavaksi.
Siis otan kohteeksi Ranvierin noduksen ja sen kuparin. Löytyy tällaista
 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2990.1976.tb00520.x/abstract

:Perifeerisissä hermoissa Ranvierin nodukset littyvät mukopolysakkarideihin, jotka pystyvät sitomaan erilaisia kationeja. Tässä tutkimuksessa on määritelty Ranvierin noduksen kationien sitomiskykyjä demyelinisaatiossa ja remyelinisaatiossa. perineuraalisella alueella.
KUPARIJONIN SITUTUMISEN KOHTA  visualisoituu tiivinä ferrosyanidisakkana ja tätä saatettiin koe-eläimen N peroneuksesta  siten tutkia tarkemmin. .
 Normaalissa hermossa  saostuma esiintyi nodaalisessa  aksonikohdassa ja paranodaalisen aksonikohdan reunamilla. Ennen kuin hermo alkoi demyelinisoitua, se menetti kuparia. Myeliinin fagosytoiduttua ja  aksonin ollessa paljaana demyelinisoituna , hermoon  ei saostunut  kuparin merkitsijää, mutta myeliinittömän alueen  reunoilla olevissa  vielä normaaleissa noduksissa oli kuparia.
Kun remyelinisaatio alkoi, merkitsijää alkoi saostua  vastamuodostuneisiin  nodaalisiin ja paranodaalisiin alueisiin ja interfaasiin säilyneen   ja remyelinisoituvan internodaalisen alueen välille. Kuparin merkitsijän tiheys nousi kun myeliini paksuni. Nämä löydöt osoittavat, että  vakavasti  myeliiniä menettäneet alueet  menettävät kyvyn sitoa kuparia, demyelinisoitu alue ei sido kuparijoneja,  remyelinisoituvat säikeet sitovat kuparijoneja vastamuodostuneissa noduksissa ja Schwannin solut vastaavat nodaalisten mukopolysakkaridien tuotosta.

 Before demyelination, severely beaded fibres sited within the perineurial window displayed a reduction or a loss of nodal precipitate. During the period of myelin phagocytosis and demyelination, precipitate was absent throughout the denuded axon but present at adjacent, uninvolved nodes. At the commencement of remyelination, precipitate appeared at the newlycreated nodal and paranodal regions and at interfaces between preserved and remyelinating internodes. The density increased with myelin thickening. These findings indicate: (1) severely beaded regions lose their normal binding property before undergoing demyelination, (2) demyelinated regions do not bind copper ions, (3) remyelinating fibres bind copper ions at newly-created nodes and (4) Schwann cells are responsible for the production of nodal mucopolysaccharides.

Prioniproteiinin normaali funktio ihmisen kehossa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1986710/
Tämä näyttää olevan aika laaja aihe ja  menee  päiviä suomentamiseen.  Suomennen vain  ytimen nyt:

Tässä katsauksessa tehdään yhteenvetoa useimmista oletetuista solun prioniproteiinin funktioista kuten

•  protection against apoptotic and oxidative stress, suoja apoptoosia ja oksidatiivista stressiä vastaan

• cellular uptake or binding of copper ions,  kuparijonien soluun otto tai  niiden sitominen proteiiniin

• transmembrane signaling, solukalvon läpi tapahtuva signalointi
  

•  formation and maintenance of synapses, synapsien muodostus ja  ylläpito

•  adhesion to the extracellular matrix, adheesio eli   liittymä extrasellulaariseen matriksiin
  

Sitten tutkijat haluavat  hahmottaa,  miten normaalin soluprioniproteiinin puute  tai sen sytoprotektiivisuuden tai elossapitämistoimintojen  kumoutuminen saattaisi vaikuttaa osaltaan prionitautien patogeneesiin ja miten samankaltaiset mekanismit saattanevat operoida myös muissa neurodegeneratiivisisa taudeissa.

  We will also outline how loss or subversion of the cytoprotective or neuronal survival activities of PrP^C might contribute to the pathogenesis of prion diseases, and how similar mechanisms are probably operative in other neurodegenerative disorders.

Prioniproteiinin ja Abetan suhde?

Molemmat olevinaan funktionaalisia  joka ihmisellä. Miten  ne sitten muuttuvat  toisensa pahentajiksi?

Arch Neurol. 2009 Nov;66(11):1325-8. doi: 10.1001/archneurol.2009.223.Cellular prion protein mediates the toxicity of beta-amyloid oligomers: implications for Alzheimer disease.

Nygaard HB, Strittmatter SM.

Program in Cellular Neuroscience, Neurodegeneration and Repair, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06536-0812, USA.

TIIVISTELMÄ

AD tauti kohtaa yli 25 miljoonaa ihmistä maailmassa vajaata puolta prosenttia maailman väestöstä.
Aiemmin on  pidetty faktana, että LIUKENEMATON  Abeta- plakki on se AD patogeneesin  keskeinen asia,  koska niitä kerran näkyy olevan. Mutta  uudempi  näyttö osoittaakin, että LIUKENEMATON ( siis näkymätön tai vaikeammin havaittava )  oligomeerinen Abeta- koostuma saattaakin olla tärkeämpi seikka. On  alettu havaita, että beta-amyloidi oligomeerit  ovat vahvasti synapsitoksisia, hermojen kytkeytymiskohtien( synapsien)  myrkky, mutta MITEN, tätä on pohdittu  tavalla jos toisella (Senhän asian Martin Hallbeckin  työryhmä Lundissa juuri on selvittänyt tänä vuonna 2012) .  Vuonna 2009, jolloin tämä artikkeli julkaistiin, oli havaittu seuraavaakin: Solun prioniproteiini  PrP(c)  toimii  hanakkana reseptorina Abeta-oligomeereille ja täten ohjaa niiden toksisen vaikutuksen kohdistumaan  synaptien plastisuuteen.

 Herein, we review the recently published finding that cellular prion protein (PrP(c)) is a high-affinity receptor for Abeta oligomers, mediating their toxic effects on synaptic plasticity. 

Tutkijat edelleen pohtivat AD:n ja Prioniproteiinin(c) välistä suhdetta  ja mahdollisia kliinisiä sovellutuksia. Solujen prioniproteiini saattaa  tarjota uutta kohdetta  terapeuttiseen interventioon  AD taudissa.

We further discuss the relationship between AD and PrP(c) and the potential clinical implications. Cellular prion protein may provide a novel target for therapeutic intervention in AD.

Free PMC Article

Havainnollinen kuvakin littyy tekstiin.PrP(c)  reseptori houkuttelee  Abeetatoksisuutta muistimolekyylien ja kognition tärkeitten primääritason reseptorien kimppuun  NMDA ja AMPA.
 

 

Toksiset oligomeerit oli tunnistettu jo aiemminkin.

http://www.nature.com/neuro/journal/v15/n3/full/nn.3028.html?WT.ec_id=NEURO-201203
 http://www.nature.com/neuro/journal/v15/n3/carousel/nn.3028-F3.jpg

 

Neurodegeneratiivisen taudin tartuttaja-aine, viallinen proteiini

 LÄHDE: 
https://mail.google.com/mail/u/0/?shva=1#inbox/13bb30db644bbe5d

Lääkärilehdessä on  ollut Åke Hjellmin kirjoitus ( päivätty 27 kesäkuuta 2012)  Martin Hallbeck et al tutkijaryhmän työstä, joka koskee Alzheimerin tautia.   Artikkeliin liittyy valaiseva kuva. siitä miten  AD tauti leviää molekyylitasossa hermosolusta toiseen.

KUVA osoittaa soluja, joissa on sisällä myrkyllistä beta-amyloidia. Kun sairas solu muodostaa kontaktin terveeseen soluun, leviää tämä myrkky hermon rakenteellisen ulokkeen kautta ja vääjämättä AD etenee jättäen  jälkeensä kuolleita hermosoluja  ja unohtuneita ajatuksia.  Linköpingin Yliopiston tutkijat ensimmäisinä maailmassa osoittivat,  miten nämä myrkylliset proteiinit kulkeutuvat hermosolusta toiseen.

Tutkijat  patologian dosentin Martin Hallbeckin johdolla käyttivät apunaan  hermosolujen värjäämistä ja he pystyivät kuvaamaan, miten terve hermosolu invasoituu sairailla proteiineilla ja miten ne sitten kulkeutuvat   lähellä oleviin soluihin.

AD taudin patologian selvittelyssä aivoista  tauti  seuraa  aina samanlaista  mallia, mutta ei ole aiemmin pystytty ymmärtämään, miten ja miksi se niin tekee , sanoo Martin Hallbeck, joka on julkaissut tutkimuksensa Jour of Neuroscience-lehdessä.

TAUDIN ALKUKOHTA  on aivojen  entorhinaalinen cortex, kuorikerros. Sitten tauti leviää hippokampiin.  Nämä molemmet kohdat ovat muistifunktiolle tärkeitä. Vähitellen nähdään patologista muutosta  yhä useammassa aivon osassa potilaan voinnin samalla huonotessa.


AD taudin yhteydessä mainitaan kaksi proteiinia. BETA-AMYLOIDI ja TAU.  Normaalisti kyllä esiintyy TAU-proteiinia hermosolujen  ulokkeissa, axoneissa. Niillä on  siinä stabiloiva, vakauttava, funktio. BETA-AMYLOIDI näyttää omaavan myös  osaa synapseissa, joissa hermosolut ovat siirtämässä signaalinvälittäjäainetta keskenään.
Mutta AD taudissa näissä olevaisisissa proteiineissa tapahtuu jotakin ja obduktioissa havaitaan sitten niiden kummankin patologisia kertymiä.

MIKSI TAU ja BETA-AMYLOIDI MUUTTUVAT  EPÄNORMAALEIKSI? Tämä seikka on edelleen  tuntematon. Tiedetään kuitenkin, että niiden suuret kertymät, plakit, eivät ole se varsinainen tekijä, mikä vahingoittaa hermosoluja.  Sensijaan  beta-amyloidin pienemmät ryhmät, ns oligomeerit näyttävät   olevan se myrkyllinen muoto, jonka vaikutuksesta hermosolut tuhoutuvat ja aivo surkastuu  vähä vähältä.

" soluble Aβ oligomers have received increasing attention as probable inducers of pathogenesis"

OLIGOMEERIEN OSUUS? 
Martin Hallbeck  mainitsee, että he tahtoivat nyt ottaa selville, voivatko nämä  oligomeerit  levittäytyä hermosolusta toiseen, mitä seikkaa moni tutkija on aiemmin yrittänyt  kuitenkaan onnistumatta.
Tutkimusten ensimmäisessä vaiheessa tutkijat ruiskuttivat hyvin ohuella neulalla viljeltyihin hermosoluihin  TMR:llä,  itsestään valaisevalla punaisella aineella,  värjättyjä oligomeereja. Seuraavana päivänä lähellä olevissa toisiinsa kytkeytyneissä hermosoluissa oli myös punaista väriä, mikä osoitti oligomeerien levinneen.
Toisessa  tutkimusvaiheessa tutkijat testasivat, saattaisiko sairas hermosolu  "tartuttaa"toisia . Nyt he käyttivät kypsiä ihmisen hermosoluja, joita oli värjätty vihreiksi ja sekoittivat niitä punaista väriä ( oligomeerejä) ottaneisiin hermosoluihin. Kun oli kulunut kaksi vuorokautta, hermosolujen  aksonit alkoivat menettää muotoansa ja solutuman organellit alkoivat vuotaa. Vähitellen  yhä useampi vihreä solu sairastui. Mutta ne hermosolut, jotka eivät olleet ottaneet punaista väriä (oligomeereja),  eivät vaikuttuneet, mainitsi  Martin Hallbeck.


 LÖYDÖN MERKITYS
Tämä tutkimus on uria uurtava  Alzheimerin taudin ja sen kulun ymmärtämyksessä. Jos löydetään tapa pysäyttää oligomeerien  ("tartunnan")   siirtymä (sairaasta hermosolusta terveeseen) , tämä voisi johtaa tehokkaampiin taudinvastaisiin jarrulääkkeisiin

 Neurologian professori Lundin Yliopistossa ja Van Andelin Instituutissa (Gradan Rapids Michigan, USA), Patrik Brundin sanoi Ruotsin Radion  Tieteellisen ohjelman toimitukselle:
Tästä voi tulla  fundamentaalinen selitys  Alzheimerin taudin  tavalle levitä aivossa  aivan kuin juna kulkien asemalta toiselle ja millä aivoalueella taudinjuna on ollut,  se alue  on ja pysyy tartunnanalaisena  oireitten yhä pahentuessa. ( Kommentti: siis ilman vastustuskykyä tai toipumista)
- Det här kan komma att vara en fundamental förklaring till varför sjukdomen Alzheimers sprider sig i hjärnan, ungefär som ett tåg som åker från en station till nästa station. Och när den har varit i en hjärnregion så är den drabbad och symptomen blir mer avancerade.

 TOINENKIN  LÖYTÖ "TARTTUTTAVASTA"  VIALLISESTA PROTEIINISTA
 Professori Brundin  on (kesällä)  myös julkaissut erään  tutkimuksen. Se käsittää toista aivoperäistä sairautta, Parkinsonin tautia, jossa esiintyy myös eräs toinen viallisesti  laskostunut( funktionaalisesti virheellinen)  proteiini, joka samoin  vaeltaa solusta soluun ja tartuttaa aivoa.
Brundin har själv i veckan publicerat en studie om en annan hjärnsjukdom, Parkinsons, där en annan typ av felveckat protein på samma sätt vandrar från cell till cell och smittar hjärnan.

Hallbeckin työryhmän artikkeli on saatavissa  lähteestä
Spreading of neurodegenerative pathology via neuron-to-neuron transmission of beta-amyloid av Sangeeta Nath, Lotta Agholme, Firoz Kurudenkandy, Björn Granseth, Jan Marcusson och Martin Hallbeck. The Journal of Neuroscience, 27 juni 2012.

Laiton aivoihin vaikuttavien aineitten kaupustelu internetissä

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16720

Geeniterapialla Gabaergistä entsyymifunktiota

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16673

Nukkuminen ei ole all-or-nothing tapahtuma

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16586

Narkolepsiaa käsitteleviä artikkeleita

 http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16768
 http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16714
 http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16309
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16262

AMPA reseptori ja LYN

(1) http://lib.bioinfo.pl/paper:9892356
AMPA interaktio mesolimbisellä alueella LYN kanssa.

(2) J Neurosci. 2011 Feb 9;31 (6):2180-7  21307254  Cit:1

Lyn kinase regulates mesolimbic dopamine release: implication for alcohol reward.

Stuart L Gibb, Jerome Jeanblanc, Segev Barak, Quinn V Yowell, Rami Yaka, Dorit Ron

Ernest Gallo Research Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, Emeryville, California 94608, USA.

We report here that the Src family tyrosine kinase Lyn negatively regulates the release of dopamine (DA) in the mesolimbic system, as well as the rewarding properties of alcohol. Specifically, we show that RNA interference-mediated knockdown of Lyn expression results in an increase in KCl-induced DA release in DAergic-like SH-SY5Y cells, whereas overexpression of a constitutively active form of Lyn (CA-Lyn) leads to a decrease of DA release. Activation of ventral tegmental area (VTA) DAergic neurons results in DA overflow in the nucleus accumbens (NAc), and we found that the evoked release of DA was higher in the NAc of Lyn knock-out (Lyn KO) mice compared with wild-type littermate (Lyn WT) controls. Acute exposure of rodents to alcohol causes a rapid increase in DA release in the NAc, and we show that overexpression of CA-Lyn in the VTA of mice blocked alcohol-induced (2 g/kg) DA release in the NAc. Increase in DA levels in the NAc is closely associated with reward-related behaviors, and overexpression of CA-Lyn in the VTA of mice led to an attenuation of alcohol reward, measured in a conditioned place preference paradigm. Conversely, alcohol place preference was increased in Lyn KO mice compared with Lyn WT controls. Together, our results suggest a novel role for Lyn kinase in the regulation of DA release in the mesolimbic system, which leads to the control of alcohol reward.

Keywords: lyn; nac; alcohol; vta; release; reward; lyn kinase; mesolimbic; dopamine; kinase; dopamine release; place preference; mice; mesolimbic dopamine; kinase regulate; 

Kaikki joukolla jäätä särkemään...

Tarkoitan tässä sitä, että  tänä vuonna  ilmenevät nuorison ja nuorten aikuisten pandemiarokotuksen jälkeiset narkolepsiatapaukset  on jollain tavaalla saatava parantumaan, koska tulehdus on vielä  lyhytaikainen. Aivoston sairausprosessi on koetettava jarruttaa. Mutta kuten tiedetään narkolepsian parantaminen ei ole ennenkään onnistunut lääkärikunnalle,  joten tämä on ala, jonka tieteelle pitää aukaista portit kaikin tavoin. Lähdetiedon on myös tultava koko kansalle ymmärrettävään muotoon.
On tärkeää tietää aivon perusrakenteet - ja toimintatavat  sellaisilla sanoilla, että kaikki ymmärtää.
Aivot on sitäpaitsi niin iso laitos, että joka lääkärille riittää kertaamista  aivon kaikissa osissakin ja uutta tietoa tulee aivan joka päivä  internetiinkin tieteen taholta.
Kovin  haittaavaa on,  jos ei kaikilla maailman lääkäreillä  ole latinaa perusterminologiana joka asialle, sillä on todellinen taksonominen  everestin retki tehdä joka kielelle omat nimitykset joka ainoalle latinalaiselle termille ja sitten sen jälkeen siinä baabelissa koettaa kommunikoida.  Olisi ikäänkuin sienien tai kukkien tai yleensäkin flooran ja faunan   suomalaisten nimien ja niitten ruotsalaisten   tai meänkielisten versioitten kanssa  hantteeraaminen  saman pöydän ääressä.

Glysiinireseptori Gly r

On paradigma, että inhibitorinen  neuronaalinen järjestelmä GABAergisyys  vallitsee aivojen puolella ja vastaavasti Glysiiniergisyys  selkäytimen puollela. Tässä tulee sitten pohtineeksi, missä ja miten tämä dominanssi vaihtuu toisekseen keskushermostossa.

Tänään löytyi asiasta väitöskirjaa. .

Susanne Jonsson. 
Glycine receptors in the central nervous system- development, distribution and relation to actions of alcohol.
ISBN 978-91- 628- 8589-2
https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/29707
Asia jonka valossa aivoston reseptorijärjestelmää tässä katsotaan, on  aivojen antaman palkkiojärjestelmän välittäjäaineen  dopamiinin säätely  neuroniketjujen  avulla.  Etanolivaikutus on tässä otettu  erityistarkasteluun asian luotaimena. 

Yleenä asiaan ( aivojen palkkiojärjestelmään)  on kytketty  mesolimbiset neuroniloopit ja hermonvälittäjäaineet eri reseptoreineen maintsematta tarkemmin glysiinireseptorin osuutta, mutta tässä alkaa selvitä mikä rooli sillä on  interneuronilinkeissä ja moduloivina  reseptoreina .dopamiinipitoisuuksien  jatkuvassa säätelyssä, itse asiassa hienosäädössä.

Samalla  voidaan  huomata glysiinireseptoreita GlyR  sijaitsevan myös aivojen alueella runsaasti. 
Glysiinireseptorin  spesifiset   ligandit ovat glysiini, tauriini ja beta-alaniini, kuten  tiedetään.

Glysiinireseptorirakenne koostuu alfa ja beta alayksiköistä, joissa alfa-alayksiköitä voi olla 1-5 erilaista kun taas beta-alayksikkö on yksi ja  sama.
Tästä voi kombinoitua erilaisia reseptoreita, heteromeerejä ja homomeerisiä.
Niillä on eroa ligandien vaikuttavuuden suhteen. Myös synapsitasossa niillä on aktivoituessa hieman erilainen lokalisaatio ja funktio.
Kehityksen aikana tapahtuu vaihde  homomeerisimmistä reseptoreista heteromeerisempiin ja  aivon  eri osien  erilaiset kehitystasot heijastavat tätä  erilaisuutta  reseptorirakenteessa.

Esim.  TAURIINI on vain osittainen  agonisti glysiinireseptorille, joka on   alfa 1-beeta heteromeerinen. eikä pysty pitämään kloridikanavaa avoimena niin tehokkaasti kuin GLYSIINI sellaisissa  reseptoreissa.

Glysiinireseptori, joka on alfa2 homomeeri  on puolestaan  hitaasti aktivoituva, koska sen  glysiiniaffiniteetti on matala.

Etuaivoissa on GLYSIINI-pitoisuudet matalat ja glysiini-immunoreaktiivisia neuronisoluja ja säikeitä  on vähemmän , kuten nukleus accumbensissa.  Mutta TAURIINIA sitä vastoin on runsaasti, tauriinin extrasellulaariset pitoisuudet ovat 4- 5 kertaa korkeammat kuin glysiinin.
Tämä sekä  alfa2- alayksiköiden runsaampi esiintymä   nukleus accumbensissa  viittaa siihen että TAURIINI on endogeeninen ligandi useimmille  nucleus accumbensin  glysiinireseptoreille.
Tauriini on vain osittainen agonisti  alfa-1 alayksikön sisältäville reseptoreille.

Alkoholin käyttö indusoi   lisää  Gly R  alfa1 alayksiköitä ja vähemmän   Gly R alfa2 alayksiköitä. Tämä vaikuttaa putoamista  basaalisessa dopamiinipitoisuudessa ja  saattaa olla se voimanlähde, mikä käynnistää uuden etanoliannoksen  nauttimisen pakon, sillä etanoli  aiheuttaa  reaktion, joka (oman aikansa)  pystyy kohottamaan  hetkellistä dopamiinin pitoisuutta ( siis antaa  hyvän olon tunteen  ja relaksaation  palkkiotunteena).

AIEMMIN on kuvattu Glysiinireseptori mRNA transkriptejä    selkäytimestä, aivorungosta ja  kehityksen  tutkimusten yhteydessä .

•  Tämä väitöskirja on ensimmäinen , joka tutkii erikoisesti  GlyR mRNA ilmenemistä  aivojen palkkiojärjestelmän alueella käyttämällä koe-eläimenä rottaa. 

Gly reseptorin alfaisomeerejä  esiintyy  aikuis-koe-eläimen aivostossa. Prenataali ja neonataali muoto on alfa 2 . Tapahtuu kehityksellinen muutos, vaihde  alfa2 homomeereistä alfa1-beeta heteromeereihin. Keskushermoston nuorinta aluetta kehitysjärjestyksessä on kuitenkin etuaivot, joten siellä  on vielä dominoivana alfa2 alayksikköä.   GlyR Alfa 2 alayksikkö  esiintyy siellä  kaikkein laajimmin. Etuaivojen  ja Nucleus Accumbensin  ehkä kaikkein todennäköisin Glysiinireseptori-heteromeeri on rakennetta alfa2beeta.

Hypothalamus on poikkeus. Siellä on alfa1  runsaampi kuin beeta ja alfa 3 myös runsaampi kuin beeta.  Myös alfahomomeerirakennekin on siellä  tavallinen.

JOHTOPÄÄTÖKSIÄ
ottaen huomioon aiemmat tiedot GLYSIININ ja TAURIININ pitoisuuksista Nucleus Accumbensissa ja niiden interaktioista eri Glysiini Reseptori-isoformien kanssa
 tutkijat  arvelevat, että
TAURIINI on se  endogeeninen  välittäjäaine, joka pitää yllä dopamiinipitoisuuksia aktivoimalla Glysiinireseptoreita Nucleus Accumbensissa.
On vahvaa positiivista korrelaatiota Gly R alfa1 alayksikön ilmenemisellä  Nucleus Accumbensissa ja etanolin käytöllä. Reseptori alayksikö alfa2:n  ilmeneminen on negatiivisessa korrelaatiossa alkoholin käyttöön. 

(Huom: Mesolimbinen dopamiinijärjestelmä: Dopamiinineuronien kimppu projisoitua  VTA alueesta mediaalista etuaivojuostetta pitkin Nucleus accumbensiin ja olfaktoriseen  bulbukseen, septumiin, amygdalaan ja hippokampukseen. Tämä VTA ( ventraali tegmanteelialue) - Nucleus Accumbens tie  välittää  positiivista palkkiota.   Negatiivinen palkkionetsintä   on taas pakonomaista ja kontrolloimatonta ja sen  tausta mekanismi ei ole niin yksioikoisesti pääteltävissä.
Eläimillä  95- 70 %  accumbens neuroneista on GABA-ergisiä projektioita, loput ovat kolinergisiä ja GABA-.erigisiä interneuroneita . GlyReseptori Nucleus Accumbensissa GABA-neuronissa  pystyy modifioimaan välillisesti   dopamiinin eritystä ja osallistuu etanoliherätteiseen  palkkiojärjestelmään  ja dopamiinilla aktivoituviin vaikutuksiin.
GlyReseptoreita  (GlyR) nucleus  accumbensissa  on todennäköisesti  GABA-ergisessä  neuronissa, joka projisoituu VTA:han
. Kun etanoli inhiboi GABAergistä hermoa ( ja aktivoi siinä oleviä GLyR ),  pääsee asetyylikoliinia vapaututumaan VTA.ssa ( jonne  GABA-erginen  hermo päättyy ja myös  kolinerginen  neuroni aivorungosta  tuo terminaalinsa)   ja siellä  dopamiinierginen neuroni aktivoituu  asetylkoliinista vapauttamaan dopamiinia  nucleusaccumbensissa. - tuottaen niitä  etsittyjä dopamiinivaikutuksia.

Tässä hienosäädössä merkitsee, jos GLyR laatu ( isoformit)  epätasapainottuu esim kroonisen alkoholin käytön indusoimana.

Omana kommenttina tässä lopuksi voi muistuttaa seuraavaa:
Dopamiinin normaali säätyminen aivostossa kuuluu muistifunktion alueeseen.
Tauriini on pieni aminosulfonihappo, joka on metioniini- ja cysteiiniaminohappojen aineenvaihdunnan eräs lopputuote ja tärkeäa on , että sitä voi muodostua  tarvittavat määrät.
Sen muodostumistie on hankalahko aineenvaihdunnallisissa häiriöissä, joihin kuuluu B12 ja foolihapon puutteet, K-vitamiinin aineenvaihdunnan  häiriöt, B2 ja  B6 vitamiinin  puutteet ja tietysti  entsyymienkin vajavuudet  aivan noiden ravintotekijäin lisäksi.
Plasman homocysteiini p Hcy on  eräs hälytysmerkki siitä että tauriinia ei muodostune  normaalilla tavalla, koska välituote  kertyy.
Foolihappo, B12 vitamiini, B6 vitamiini ovat tässä eduksi.
Rikkiaineenvaihdunnan häiriöitä on K-vitamiiniaineenvaihdunnan puolen syistä johtuen. Niitä  tasapainottavia ravintotekijöitä on mm  vihreät vihannekset,  kasvisöljy ja   yleensäkin A, D E ja K vitamiinin tasapainoinen saanti. Kalaravinto  varmistaa D-vitamiinin saannin.
Liikunta on olennaisen tärkeä.
 Alkoholin kroonisen, entsyymi-induktiivisen käytön välttö voi olla  hyvin tärkeä.
Tauriinin merkityksestä enemmn blogissa TAURIINI.  Siirröän siihen blogiin tämän käännöksen.

Miten laskimoveri poistuu aivoista?

Aivoista tuleva laskimoveri  kåyttää kakosijärjestelmää ja vaihtaa järjestelmää asennon mukaan: jos oihminen on makuuasennossa, jugulaarivenat ovat auki. Jos ihminen on pystyasennossa nämä sydåmen yläpuolella olevat jugulaarivenat kollapoituvat ja veri käyttää vertebralisvenoja .  Asento siis mm. vaikuttaa  venateitten valintaan.
 http://jp.physoc.org/content/560/1/317.full
otan varmuuden vuoksi laskimokartasta laskimoiden nimet ensin luetteloksi

Ylempi onttolaskimo kerää näitä ylhäältä tulevia laskimoveriä Vena Cava superior ( cranialis). Tämä on aivan sydämen yläpuolella ja laskee oikeaan eteiseen.

 Se ottaa vastaan kaksi haaraa ylhäältä:
Venae   brachiocephalicae ( oikeasta  (dextra) hartiasta ja oikesta pääpuoliskosta kokoava ja vasemmasta (sinistra)  hartiasta  ja  vasemmasta pääpuoliskosta kokoava hartian ja pään laskimo)
 Siis 
Vena barchiocephalica dextra,   Vena brachiocephalica sinistra.
 Nämä  keräävät 11haararyhmää kumpikin, toinen oikealta toinen vsemmalta.
1. Vv. thyreoidae inferiores
2. Vv. thymicae, bronchiales, mediastinales
3. V. thoracica interna
4. V. intercostalis suprema
5. V. jugularis interna
6. Vv. jugulares externae et anteriores
7. V. vertebralis
8. V. cervicalis profunda
9. V. transversa colli
10. V. suprascapularis
11. V. subclavia

Ihmisen pään  laskimoveri ( ainakin silloin kun ihminen on poitkällään, makuuasennossa)  käyttää jugulaarilaskimoitten joukkoa Venae jugulares, kurkkulaskimoita.
 Syvällä kaulakudoksen sisällä on  Vena jugularis interna.
 Pinnallisia on kaksi  venae jugulares externae  et anteriores.  Nämä kolme jugulaarilaskimoa  molemmilta puolin muodostavat keskenään useita  anastomooseja,  jotka ovat yksilöllisesti  vaihtelevia.
Jugulaarit ottavat vastaan laskimoverta (1) kallon sisälaskimoista, (2)  kasvojen laskimoista, (3) pään ja kaulan elinten laskimoista, (4) takaraivosta  ja korvan laskimoista.


http://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/muenster-thomas-von-2002-12-11/HTML/objct5.png



JUGULARIS INTERNA, sisempi kurkkulaskimo alkaa  kallon pohjan aukon  Foramen  jugulare-kohdasta, siinä on laskimossa hieman laajempi kohta , ylempi Bulbus,   ja siihen  virtaa  kallon puolelta  laskimoaltaasta nimeltä  SINUS SIGMOIDEUS, laskimoverta.
Tämä sisempi kurkkulaskimo seurailee pään  valtimoa  A. carotis interna( A. carotis communis)
ja juuri ennen kuin  laskimo yhdistyy hartiasta tulevaan V. subclavia laskimoon , siinä on toinen laajenema, alempi Bulbus venae jugularis.
VENA JUGULARIS iNTERNASSA on negatiivinen paine.  kuten kaikissa kaulalaskimoissa. 

Vena jugularis internassa   palaa kohti sydäntä sellaista laskimoverta, joka on peräisin kallonontelon sinuksista, joihin aivolaskimot laskevat sekä  silmän laskimoista, lisäksi kurkun alueelta  nielun laskimoita, kielen laskimo, kilpirauhasen  ylempi laskimo, kaulalihaslaskimo, kasvolaskimo leukaluunn  takainen laskimo ja  kerää myös ohimolaskimoitten  verta.

Vv. JUGULARES EXTERNAE  et ANTERIORES  Ulommat kurkkulaskimot  saavat haaroja   korvan takaa    Vena auricularis  posterior ja niskasta  V. occipitalis. Ohimoon kerää verta   V. temporalis superficialis, kasvoijen alueelta on Vena Facialis.


Oikean ja vasemman puoleinen kurkkulaskimo  tekee  punoksen  ja anastomoosin monessa kohtaa, mutta yksi tärkeä on kurkunpään kohta. Arcus venosus juguli. 


 Sitten niistä aivon sisäisistä  ja ulkoisista laskimoaltaista  nimeltä  SINUS ( laskimoitten laajentumakohta) .
SINUS DURAE MATRIX, Aivon kovan kalvon laskimoaltaat: ja mihin niitten laskimoveri laskee:

1. Sinus sagittalis superior (pariton, ylhäällä aivojen  keskellä)
2. Sinus sagittalsi inferior (pariton, aivosirpin  vapaalla reunalla)  ( Nämä 1. ja 2. laskevat  seuraavaan, Sinus rectus)
3. Sinus rectus  ( pariton, pikkuaivoteltan  Tentorium cerebelli  tienoossa  laskee niskaan päin)
4. Sinus transversus , jatkaa molemmin puolin kohden  korvan tienoon kallioluuta ( jossa  laskimosinus saa nimen sinus sigmoideus)
5. Sinus sigmoideus kääntyy  alas kohti Foramen jugularea jossa alkaa kurkkulaskimo.
6. Sinus occipitalis  laskee  Foramen occipitale magnumin kautta ulos  kallon alueelta ja laskee yleensä  JUGULARIS INTERNA-laskimoon..
7. Sinus cavernosus , muodostaa laskimopunoksen  aivolisäkkeen  ympäri ja liittyy seuraavaan.
8. Sinus petrosus superior,   liittää  edellisen  verkoston .  sinus sigmoideukseen
 9. Sinus petrosus inferior  johtaa sinus cavernosus- laskimoverta suoraan foramen jugularen kautta JUGULARIS INTERNAAN.

Sitten on mainitava vielä   Silmän laskimot Vv. ophtalmicae. Ne laskevat Sinus cavernosukseen.
Siten on Vv. diploicae , jotka ovat kallokopanluun laskimoita.  Niistä osa laskee suoraan   kovan kalvon sinuksiin I Sinus durae mater) , osa laskee  luun ulkopuolelle päänahan laskimoihin ja osa  laskee  vv. emissariae laskimoihin.  jotka yhdistävät  mainittuja  verkostoja.
Vv. emissaria mastoidea  yhdistävät  niskalaskimon V. occopitalis   ja  Sinus sigmoideuksen.
V. emissaria parietalis  päälaelta  yhdistävät  sinus sagittalis superiorin ja  V. temporalis superficialiksen.( pinnallisen ohimolaskimon.)
V. emissaria occipitalis yhdistää  isojen sinuksien yhtymäkohdan   Confluens   sinuum   niskalaskimoihin Vv. occipitales.
V. emissaria condyloides  yhdistää Sinus sigmoideuksen VENA VERTEBRALIS- laskimon   alkukohtien suonipunokseen. 

• NYT ollaan sitten  tultu asian ytimeen.

Mikä on tämä VENA VERTEBRALIS? Se on se laskimo joka pysyy auki vaikka ihminen on pystyasennossa.
Sen täytyy toimittaa laskimoveriä kohti sydäntä,   kun jugulariksen kollapoituvat pystyasennossa.
Miten  on mahdollista että vertebralis pysyy auki ystyasennossakin?
Se  alkaa takaraivon luun tienoosta  jossa se tekee anastomoosin  VENA OCCIPITALIS-laskimon  kanssa , kulkee nikamien muodostamassa kanavassa Foramina transversaria,   ja muodostaa punoksen  saman nimisen valtimon ympärille, ottaa lisäksi  vastaan  laskimoverta kaularangasta. ja laskee molemmin puolin pienellä tyvellä  Vv.  BRACHICEPHALIA - laskimoihin lähempänä keskiviivaa kuin JUGULARIS INTERNA - laskimon  bulbus kohta.
Vv. Vertebrales,  nikamalaskimo   ja  syvä kaulalaskimo yhteistyvellä  molemminpuolin (Vv. cervicalis profunda)  tulevat isoon runkoon   kilpirauhasesta tulevien laskimoiden  lateraalipuolella.
Tässä olisi hyvä jokin kuva. .Löysinkin sellaisen missä V. vertebralis oli sinisellä ja muut laskimot ja sinukset mustalla.

AIVOJEN PUOLEN IMUNESTEEN KULKU.Tässäkin on eräs seikka nähtävissä. Imuneste seuraa JUGULARIS venojen kulkua, mutta tässä yhteydessä ei mainita  A.vertebralista.
 Pään alueen imusolmukkeiden nimet:
Lymphoglandulae occipitales ( kerää imunestettä pään takaa, korvan takaa ja päälaelta, johtaa imunesteen pinnallisiin kaularauhasiin)
Lymphoglandulae auriculares posteriores ( kerää lymfaa regio mastoides alueelta; johtaa imunesteen  pinnallisiin ja syviin kaularauhasiin
Lymfoglandulae auriculares anteriores ( kerää lymfaa ohimoalueelta; johtaa imunesteen leuanalusrauhasiin ja pinnallisiin kaularauhasiin)
Lymphoglandulae submaxillares (kerää lymfaa poskesta ja suuontelon pohjasta; johtaa imunesteen pinnallisiin ja syviin kaularauhasiin
Lymphoglandulae parotidae (sijaitsee parotis-rauhasessa ja kerää lymfaa  Fossa infratemporaliksesta; joihtaa imunesteen leuanalusrauhasiin)
Lymphoglandulae faciales profundae (kerää lymfaa silmästä ja nenäontelosta; yläleuasta, kitalaesta ja nielusta;  johtaa imunesteen syviin kaularauhasiin)
Lymphoglandulae linguales ( kerää lymfaa kielestä; johtaa imunesteen syviin kaularauhasiin)
Lymphoglandulae cervicales  superficiales ,  KAULAN PINNALLISET IMUSOLMUKKEET (  Näitä on   pitkin V. JUGULARIS EXTERNAA ja  ne  keräävät  lymfaa ulkokorvasta, kaulasta ja niskasta ja johtavat  imunestettä syviin kaularauhasiin.
Lymphoglandulae cervicales profunda superiores , KAULAN YLEMMÄT SYVÄT IMUSOLMUKKEET  ( Näitä on pitkin V. JUGULARIS INTERNAA kallonpohjasta aivan  päänvaltimoiden haaraantumiskohtaan asti   ja  ne ottavat vastaan lymfaa kallonontelosta, syvistä kaulalihaksista, kurkunpäästä ja nielusta. Ne johtavat lymfaa  edelleen seuraavana mainittuihin rauhasiin:)
Lymphoglandulae cervicales profunda inferiores, KAULAN ALEMMAT SYVÄT IMUSOLMUKKEET.  (Nämä  sijaitsevat  Plexus brachialiksessa, hartiapunoksessa,  kädestä tulevan V-. Subclavia laskimon ja päästä tulevan V. JUGULARIS INTERNAN välissä ja ottavat vastaan kaikki kaulan ja pään alueen imusuonet ja imunesteen, joka on suurimmaksi osaksi  kulkenut jo muiden rimurauhasten kautta ja johtavat  sen TRUNCUS  JUGULARIKSEEN.

PLEXUS LYMPHATICUS JUGULARIS (kurkkulaskimon  imusuonipunos)  yhdistää syvemmät alemmat kaularauhaset syvempiin ylempiin  ja pinnallisiin ylempiin kaularauhasiin.

(KOMMENTTINI: Tässä huomataan imunesteen seurailevan V. JUGULARISTA, mutta  V. vertebraliksesta ei tässä yhteydessä mainita mitään. Lymfavirtaus siis ei vaihda   alternatiivitiehen asennosta riippuen).

Sitaatti alussa  mainitusta artikkelista:
 http://jp.physoc.org/content/560/1/317.full

"Conclusions

In conclusion, in humans cerebral outflow pathways include internal jugular veins and an alternative route, the vertebral venous plexus system. Results of mathematical modelling suggest that whereas internal jugular veins are the major drain for the brain in the supine position, in the standing position they are liable to collapse and cerebral venous blood is returned via the alternative pathway. During increased CVP in the standing position the internal jugular veins are re-opened and these veins are again the primary pathway for cerebral venous return. Ultrasound images of the internal jugular vein cross-sectional area verify model outcome. "

KOMMENTTINI
Tästä voi päätellä että on tärkeää ihmisen vaihtaa vuorokausittain   asentoa nukkumaasennon ja pystyasennon välillä, jotta  sekä Vena vertebralistiet että  V. jugularis interna tiet saavat tarpeeksi  veren vaihtumista  ja tulevat käyttöön kallonpohjan laskimoaltaitten tyhjentämisessä. ja täten  sinustromboosien   vaarakin vähenee. 

Kroonikkopotilaita pitäisi pitää pystyasennossa, kävellyttää ja  antaa olla  istuma-asennossa säännöllisesti.  Imunesteen tyhjentymiselle ja aivojen aineenvaihdunnalle  on luonnollisesti normaali biologinen rytmi  ja uni-valve rytmi eduksi.

Sulfataasit nefropatiassa

J Histochem Cytochem. 2012 Oct 27. [Epub ahead of print] Diabetic Nephropathy and Extracellular Matrix.

Kolset SO, Reinholt FP, Jenssen T. Source

Department of Nutrition, Institute for Basic Medical Sciences, University of Oslo, Oslo, Norway (SOK). Abstract

Diabetic nephropathy (DN) is a serious complication in diabetes. Major typical morphological changes are the result of changes in the extracellular matrix (ECM). Thus, basement membranes are thickened and the glomerular mesangial matrix and the tubulointerstitial space are expanded, due to increased amounts of ECM. One important ECM component, the proteoglycans (PGs), shows a more complex pattern of changes in DN. PGs in basement membranes are decreased but increased in the mesangium and the tubulointerstitial space. The amounts and structures of heparan sulfate chains are changed, and such changes affect levels of growth factors regulating cell proliferation and ECM synthesis, with cell attachment affecting endothelial cells and podocytes. Enzymes modulating heparan sulfate structures, such as heparanase and sulfatases, are implicated in DN. Other enzyme classes also modulate ECM proteins and PGs, such as matrix metalloproteinases (MMPs) and serine proteases, such as plasminogen activator, as well as their corresponding inhibitors. The levels of these enzymes and inhibitors are changed in plasma and in the kidneys in DN. Several growth factors, signaling pathways, and hyperglycemia per se affect ECM synthesis and turnover in DN. Whether ECM components can be used as markers for early kidney changes is an important research topic, whereas at present, the clinical use remains to be established.

PMID:

23103723

[PubMed - as supplied by publisher]

Sulfatidit myeliinissä

http://www.jimmunol.org/content/181/11/8077.full

Sulfatidin tärkeydestä vuodelta 2012

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22619219

 SULFATIDIn ROOLIT NORMAALISSA JA PATOLOGISISSA SOLUISSA JA KUDOKSISSA

LÄHDE:

J Lipid Res. 2012 Aug;53(8):1437-50. Epub 2012 May 22. Role of sulfatide in normal and pathological cells and tissues.

Takahashi T, Suzuki T. Department of Biochemistry, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka and Global COE Program for Innovation in Human Health Sciences, 52-1 Yada, Suruga-ku, Shizuoka-shi, Shizuoka 422-8526, Japan.

Tiivistelmä ( Suomennosta) 

Sulfatidia ( 3-O-sulfogalaktosyylikeramidia)  syntetisoi keramideista käsin   kaksi sulfotransferaasis, joista toinen on keramidigalaktosyylitransferaasi   (ceramide galactosyltransferase)

ja toinen kerebrosidisulfotransferaasi. (cerebroside sulfotransferase).

Sulfatidia hajoittaa spesifisesti  sulfataasi nimeltä aryylisulfataasi (arylsulfatase A).

Sulfatidi on multifunktionaalinen molekyyli monella biologian kentällä kuten hermostossa, insuliinierityksessä, immuunisysteemissä, hemostaasissa / tromboosissa, bakteeri-infektioissa ja virusinfektioissa. Sentakia sulfatidin ilmenemisen muutokset tai sen epänormaali aineenvaihdunta saattaisi aiheuttaa useanlaisia tauteja.

Tässä artikkelissaan tutkijat  pohtivat  sulfatidin tärkeitä biologisia  rooleja

•  keskushermoston alueella, 
• insuliinin erityksessä,
•  immuunijärjestelmässä,
•  hemostaasissa ja tromboosissa, 
• syövässä sekä 
•  mikrobitulehduksissa kuten HIV ja A influenssavirus. 

Tutkijat koettavat katsauksellaan luoda laajempaa käsitystä sulfatidista, joka toimii fundamentaalisena kohteena  hermotautien, diabetes mellituksen, immunologisten sairauksien , syövän ja infektiotautien  preventiossa ja terapiassa.

 Our review will be helpful to achieve a comprehensive understanding of sulfatide, which serves as a fundamental target of prevention of and therapy for nervous disorders, diabetes mellitus, immunological diseases, cancer, and infectious diseases.

Viitteitä:
Mihin  A influenssavirus tarvitsee sulfatidejä?
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18417587
Sulfatidi ja  diabetes
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12145165
Sulfatidi ja trombosyyttifunktio
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18327404
Sulfatidi trombogeneesissä ja hemostaasissa
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15158666 
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15568145

SULFATIDIN merkityksestä myeliinissä (2008)

 Hermoston sulfatidin rooli ja aineenvaihdunta.

Mol Neurobiol. 2008 Apr-Jun;37(2-3):93-103. Epub 2008 May 9. The role and metabolism of sulfatide in the nervous system.

Eckhardt M.

Institute of Physiological Chemistry, University of Bonn, Nussallee 11, 53115 Bonn, Germany.

TIIVISTELMÄ( Suomennosta) _Abstract

 SULFATIDIT eli 3-O-sulfogalaktosyyli-keramidit ovat  myeliinitupessa yksi olennainen osatekijäkeskushermoston (CNS) ja perifeerisen hermoston (PNS)  alueella.

3-O-sulfogalactosylceramide or sulfatide is a major component of the myelin sheath in the central and peripheral nervous system. 

 Jos hiireltä  puuttuu entsyymiä, joka tekee tätä hermoston alueen  sulfatidia ( CST1), cerebrosidisulfotransferaasia, saadaan lisätietoa  sulfatidin roolista myelinisoituvan solun erilaistumisessa, paranodaalisen junktion  muodostumisessa ja myeliinin ylläpidossa.

(KOMMENTTINI: Tämä entsyymi CST1  stimuloituu  Kvitamiinista,  aktiivista sulfaatista PAPS ja entsyymin aktiivisuus vaimenee  B6 vitamiinista). 

The examination of mice deficient in the sulfatide-synthesizing enzyme, cerebroside sulfotransferase, provided new insight into the role of sulfatide in the differentiation of myelinating cells, formation of the paranodal junction, and myelin maintenance. 

 Vaikka yleensä pidetään sulfatidia oligodendrosyyttien ja Schwannin solujen merkkiaineena, niin sitä on myös astrosyyteissä ja neuroneissa.

Although in general regarded as a marker for oligodendrocytes and Schwann cells, sulfatide is also present in astrocytes and neurons. 

 Neuronien  kohtalaisen vähäinen sulfatidimäärä (1 mg / gramma kudosta)  voi dramaattisesti  lisääntyä, jos puuttuu  erästä toista  entsyymiä: arylsulfataasi  A, joka on  sulfatidia hajoittava entsyymi. Niin on  metakromaattisessa leukodystrofiassa.

The relatively low amount of sulfatide in neurons can dramatically increase in the absence of the sulfatide-degrading enzyme, arylsulfatase A, as in metachromatic leukodystrophy.


 Viimeisimpiä edistysaskeleita on tavattu saada  eläinkokeista käsin. On kehitetty transgeenisiä hiirimalleja.
Recent advance in the understanding of this disease comes from studies on new transgenic mouse models. 

Merkitseviä muutoksia sulfatidien pitoisuuksissa on havaittu myös AD taudissa ja muissa taudeissa, mikä viittaisi siihen, että  sulfatidit voivat olla mukana näidenkin tautien patogeneesissä yhtä hyvin.

Significant changes in sulfatide levels have also been observed more recently in Alzheimer's disease and other diseases, suggesting that sulfatide might be involved in the pathogenesis of these diseases as well. 

Katsaus on viimeisimmistä tutkimuksista koskien sulfatidin fysiologiasta ja patofysiologiasta roolia, hiiressä, joka on transgeenisesti vajeinen  sulfatidin synteesin ja hajoittamisen suhten.
This review summarizes recent studies on the physiological and pathophysiological role of sulfatide using transgenic mice deficient in its synthesis or degradation.

Sulfatidien osuus ceramidipuussa

 SULFATIDIN ja MUIDEN CEREBROSIDIJOHDANNAISTEN KATABOLIAN VIRHEITÄ
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2982954/figure/Fig3/
Catabolism of complex SP and diseases associated with deficiencies in these enzymes and/or activator proteins (Kolter and Sandhoff 2006). The color symbols and scheme for these compounds are the same as shown in Fig. 1 and ​and2.2.
 The SP turnover-related diseases are indicated by number with:
 (1) GM1-gangliosidosis;
(2) Tay-Sachs disease/Sandhoff AB variant;
 (3) Sandhoff disease;
 (4) Fabry disease;
 (5) Sialidosis;
(6) Gaucher disease;
(7) metachromatic leukodystrophy;
(8) globoid cell leukodystrophy/Krabbe disease;
 (9) Niemann Pick disease;
(10) Farber disease. The abbreviations are as follows: Choline-P phosphatidylcholines; Et-P phosphatidylethanolamine; Glc glucose; GlcNAc N-acetylglucosamine; Gal galactose; GalNAc N-acetylgalactosamine; and NeuAc, N-acetylneuraminic acid

Eräs entsyymi sfingolipidien aineenvaihdunnasta

J Biol Chem. 2012 Mar 16;287(12):9128-36. Epub 2012 Jan 30. Sphingosine 1-phosphate (S1P) lyase deficiency increases sphingolipid formation via recycling at the expense of de novo biosynthesis in neurons.

Hagen-Euteneuer N, Lütjohann D, Park H, Merrill AH Jr, van Echten-Deckert G.

Membrane Biology and Lipid Biochemistry Unit, Life and Medical Sciences (LIMES) Institute, University of Bonn, Bonn, Germany.

TIIVISTELMÄ (Suomennosta) Abstract

 Edellisessä mainittu So-1-P fosfaatti (So-1-P)   voi entsymaattisesti pilkkoutua peruuttamattomasti( irreversibelisti) lyaasientsyymillä S1P-lyaasi sfingolipidikatabolian viimeisenä askeleena.

Sphingosine 1-phosphate lyase (S1P lyase) irreversibly cleaves sphingosine 1-phosphate (S1P) in the final step of sphingolipid catabolism. 

 Sfingoidiset emäkset (SPP) ja niiden  1-fosfaatit eivät ole ainoastaan  aineenvaihdunnan välituotteita,  vaan ne ovat myös hyvin bioaktiivisia lipidejä, jotka voivat moduloida laaja-alaisesti  erilaisia fysiologisia prosesseja.

As sphingoid bases and their 1-phosphate are not only metabolic intermediates but also highly bioactive lipids that modulate a wide range of physiological processes,

Sen takia onkin odotettavissa , että niiden määrän nousu saattaisi indusoida  sopeutumisreaktioita  sfingolipidiaineenvaihdunnan muilla kulmilla  ja /tai muuttaa  solujen käyttäytymistä. 

 it would be predicted that their elevation might induce adjustments in other facets of sphingolipid metabolism and/or alter cell behavior.

 Entä jos  tämä sfingosiini-1-fosfaatilyaasi entsyymi PUUTTUU?
Tutkijat ovat jo aiemmin osoittaneet, että tämän lyaasin puute johtaa neurodegeneraatioon ja muihin haitallisiin oireisiin.

 Indeed, we have previously reported that S1P lyase deficiency causes neurodegeneration and other adverse symptoms. 

Aiemmin jo on havaittu, että  neurodegeneratiivisiin prosesseihin mahdollisseti osallistuu kaksi lipidiluokkaa  glykosfingolipidit- ja   kolesteroli. Nyt  tutkijat halusivat selvittää koehiiren avulla. miten  vaikuttuvat  nämä lipidiluokat  siinä neurodegeneraatiossa, mitä S1P-lyaasinpuutteisella hiirellä oli. havaittavissa.

We next asked the question whether and how S1P lyase deficiency affects the metabolism of (glyco)sphingolipids and cholesterol, two lipid classes that might be involved in the neurodegenerative processes observed in S1P lyase-deficient mice. 

 Kuten oli odotettukin vapaat ja fosforyloidut sfingoidit emäkset  lisääntyivät huomattavasti, kun S1P-lyaasi eliminoitiin, mutta tutkijat  hämmästyivät kun toteseivat että samalla glykosfingolipidien massa pysyteeli  ennallaan.
As predicted, there was a considerable increase in free and phosphorylated sphingoid bases upon elimination of S1P lyase, but to our surprise, rather than increasing, the mass of (glyco)sphingolipids persisted at wild type levels.


 Tämä seikka johtui siitä, että sfingoidien emästen de novo biosynteesi oli alentunut javasaavasti  runkorakennetta  kierrätettiin  salvage tien kautta.

 This was discovered to be due to reduced de novo sphingoid base biosynthesis and a corresponding increase in the recycling of the backbones via the salvage pathway.

 Samalla havaittiin huomattavaa nousua kolesteroliestereissä , vaikka vapaata kolesterolia oli samat määrät kuin normaalisti Tämä lienee sekundäärinen muutos  sfingolipidimetaboliassa tapahtuuneelle vaihteelle.

 There was also a considerable increase in cholesterol esters, although free cholesterol persisted at wild type levels, which might be secondary to the shifts in sphingolipid metabolism.


 Kaikenkaikkiaan  tässä havaitaan pyrkimystä glykosfingolipidien (GSL)  homeostaasin ylläpitämiseen sopeuttamalla tilanne: Kun vapaita sfingoideja emäksiä (So)  ja fosforyloituja sfingoideja emäksiä (SPP)  kertyy S1P-entsyymin puutteessa, niin tapahtuu uudelleen- tasapainotus de novo-biosynteesin ja  kierrätyksen ( recycling, salvage) prosessien kesken. .

All in all, these findings show that accumulation of free and phosphorylated sphingoid bases by loss of S1P lyase causes an interesting readjustment of the balance between de novo biosynthesis and recycling to maintain (glyco)sphingolipid homeostasis.

 Näitä muutoksia ja niiden vaikutuksia toisten lipidien aineenvaihduntaan pitäisi tutkia mahdollisina neurodegeneraation aiheuttajina  Sfingosiini-1-fosfaatin lyaasin vajeessa.
 These changes, and their impact on the metabolism of other cellular lipids, should be explored as possible contributors to the neurodegeneration in S1P lyase deficiency.

Sfingolipidit

 MYELIINISSÄ on sfingolipidejä  Spiegel et Merril  kirjoittivat nöistä seuraavaa jo 1966. Siteerasin heidän tekstiään omaan _K-vitamiiniprojektiini 2001, koska Kvitamiina tarvitaan sfingomyeliinin alkusynteesiin.

FASEB J. 1996 Oct;10(12):1388-97. Sphingolipid metabolism and cell growth regulation.

Spiegel S, Merrill AH Jr.

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Georgetown University Medical Center, Washington, D.C. 20007, USA.

TIIVISTELMÄ ( Suomennosta) _Abstract

 SFINGOLIPIDEJÄ mainitaan  solun kasvun, erilaistumisen ja apoptoosin säätelyn yhteydessä. 

Sphingolipids have been implicated in the regulation of cell growth, differentiation, and programmed cell death. 

 (Aluksi kommenttini: SFINGOSIINISTA,. josta tekstissä on usea maininta. Se  on  "sfingoli", alkoholinen  18-hiilinen rakenne , jossa on yksi aminoryhmä (NH2) ( sfingaanit, Sa )
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2982954/figure/Fig2/
 ja yksi kaksoissidos, jonka muodostuminen  (desaturoiminen) vaati  K-vitamiinin läsnäoloa ( sfingosiinit, So)    synteesissä aminohappo  seriinistä ja palmitiinihaposta.
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2982954/figure/Fig1/
  Sfingoli on hermostossa tärkeä  rakennealkoholi glyserolin sijasta ja lisäksi , mitä muut kalvolipidit käyttävät  Sfingolin vaihtuvuus ei ole niin suuri tai niin helppo  kuin glyserolin, mikä on edellytys aivojen kohtalaisen kestävälle rasvamodulirakenteelle. Sfingoli  vaaditaan myeliinin  yhdeksi perusrakenteeksi. Sfingolipohjaisia molekyylejä on hyvin paljon. Glykosfingolipidejä ja fosfosfingolipidejä.

 Paradigma vuoden  1996 aikaan niiden  toiminnasta oli se, että kompleksiset sfingolipidit kuten GANGLIOSIDIT  tekevät interaktiota  kasvutekijäreseptorien ,  extrasellulaarisen matriksin (ECM) ja naapurisolujen  kanssa, kun taas niiden perustavat rakenneosat yllä mainitut sfingolit, sfingosiinit (So) tai  muut pitkäketjuiset ja   "sfingoidit" emäkset  (SPP) , keramidit (N-Ac-Sa, N-Ac-So)  ja  sfingosiini-1 fosfaatti ( So-1-P) pystyvät joko aktivoimaan tai inhiboimaan  protiinikinaaseja  ja fosfataaseja, jonikuljettajia ja muuta säätelyllistä mekanismia.

The current paradigm for their action is that complex sphingolipids such as gangliosides interact with growth factor receptors, the extracellular matrix, and neighboring cells, whereas the backbones--sphingosine and other long-chain or "sphingoid" bases, ceramides, and sphingosine 1-phosphate--activate or inhibit protein kinases and phosphatases, ion transporters, and other regulatory machinery.

 SFINGOMYELIINIÄ  alkaa hydrolysoitua (hajota)  takaisin keramidiksi ( joka on sfingosiini- rasvahappo kombinaatio)   eri tekijitten vaikutuksesta. Näitä ovat mm TNFalfa,  IL-1beeta ja NGF.

 Tumor necrosis factor-alpha, interleukin 1beta, and nerve growth factor, for example, induce sphingomyelin hydrolysis to ceramide

 KERAMIDIEN hajoamista  ensin sfingosiiniksi 8So) takaisin aiheuttaa muut agonistit kuten PDGF ja sitten jatkossa  se aktivoi  sfingosiinikinaasia  muttamaan  sfingosiini fosfaatikseen: afingosiini- 1 fosfaatiksi (So-1 P)

Other agonists, such as platelet-derived growth factor, trigger further hydrolysis of ceramide to sphingosine and activate sphingosine kinase to form sphingosine 1-phosphate. 

 Nämä metaboliitit (SPPi  joko stimuloivat   tai estävät kasvua tai ne voivat olla sytotoksisia ( joissain tapauksessa ne aiheuttavat apoptoosia)- aivan riippuen siitä, minkälaisia tuotteita sattuu muodostumaan tai mitä niistä  lisääntyy exogeenistä tietä ja mikä niitten solupitoisuus ja solusijainti  on  sekä lisäksi minkä tyyppinen solu on.

These metabolites either stimulate or inhibit growth and may be cytotoxic (in some cases via induction of apoptosis), depending on which products are formed (or added exogenously), the cellular levels (and possibly intracellular localization), and the cell type.

 Eräässä solutyypissä tutkittuna havaittiin sfingosiinin (So) ja sfingosiinifosfaatin (So-1-P) olevan kasvua stimuloivia matalissa pitoisuuksissa siitä syystä, että  ne mobilisoivat solun sisäisistä varastoista kalsiumia ja aktivoivat MAP kinaasitien ja transkriptiotekijän AP-1. Mutta jos niiden pitoisuus oli korkea, niiden vaikutus oli solutoksinen.

 In Swiss 3T3 cells, for example, sphingosine  and sphingosine 1-phosphate are growth stimulatory at low concentrations via calcium mobilization from intracellular stores and activation of the mitogen-activated protein kinase (MAP kinase) pathway and transcription factors (AP-1), but are toxic at high concentrations.

 Suuret määrät  endogeenisiä sfingoideja emäksiä  tuottuu silloin, jos homemyrkky fumosiini estää ceramidisyntaasi entsyymin  Homelaji Fusarium moniliforme tuottaa  hometoksiinia fumonisiini. Tämä aiheuttaa  kasvustimulaatiota tai  toksisuutta.

 High levels of endogenous sphingoid bases are also produced by inhibition of ceramide synthase by fumonisins, mycotoxins produced by Fusarium moniliforme, resulting in growth stimulation or toxicity.

 Tällä tavalla sfingoidit metaboliitit vaikuttavat  toimivan sekundäärilähetteinä kasvutekijöille, sytokiineille ja muille fysiologisille agonisteille  ja jos niiden määrä  nousee epätavallisen korkeaksi aiheutuu tauteja.

Thus, sphingolipid metabolites appear to serve as second messengers for growth factors, cytokines, and other "physiological" agonists and, when elevated abnormally, to lead to disease.

PMID:

8903509

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text

Aivojen valkoisen aineen muutoksista

Väitöskirja huhtikuulta 2012 Göteborgin yliopistosta:

Michael Jonsson: White matter changes in patients with cognitive impairment- clinical and pathophysiological aspects.  ISBN 978-91-628-8447-5.

ISOJEN AIVOJEN VALKEAN AINEEN mutokset  ( White  matter changes )  (WMC) ihmisellä  edustavat tavallista ikään kuuluvaa tilaa ja niitä voidaan havaita tietokonetomografialla (CT, computed tomography) tai magneettiresonanssikuvauksella (MRI, magnetic resonance imaging)), mutta  valkoisen aineksen muutosten  ennusteellisia ( prognostisia), oireellisia ( symtomatologisia)  ja  biokemiallisia osatekijöitä tunnetaan vain osittain.

 Tässä väitöskirjassaan tutkija haluaa selvittää

• missä suhteessa kliinisiin ilmiöihin  nämä  aivoselkäydinnesteanalyyseistä (likvorista)  havaitut WMC  muutokset ovat sellaisissa  potilaissa , joilla on   lievää kognitiivista häiriötä (MCI, mild cognitive impairment) tai  dementiaa.

• terveiltä  erilaisia rakenteellisiä biomerkitsijäaineita, jotka mahdollisesti heijastaisivat   valkean aivoaineen muutosten (WMC)  patofysiologista prosessia . 

ENSIKSI  hän havaitsi merkitsevää assosioaatiota  aivojen valkean aineen muutosten (WMC)  sekä iän, sukupuolen, verenpaineen, iskemisen sydäntaudin ja TIA-kohtausten/ lievän aivohalvauksen kesken.  Edelleen hän totesi  merkitsevää assosiaatiota WMC:n ja apatian, henkisen hitauden, estojen löyhyyden (disinhibition , kävelyhäriöitten ja fokaalisten neurologisten oireiden kesken, mutta  hän ei todennut assosiaatiota  depressiivisen mielialaan.

TOISEKSI  hän analysoi  aivoselkäydinnesteen
Alzheimerin taudille (AD)  tyypilliset biomarköörit, joita ovat

•  beeta-amyloidin  1-40 fragmentti ja 1-42 fragmentti
•  sAPP proteiinin  alfa- ja ja beeta-pilkkoutumalla muodostuneet  liukoiset proteiinit ( S-smyloidi prekursoriproteiini alfa (s-APPalfa)   ja  S- amyloidi prekursoriproteiini beeta (S-APPbeeta)
•  totaalinen  tau (T-tau)
•  hyperfosforyloitunut  tau (P-tau).

Vaskulaariselle dementialle (VaD) tyypilliset marköörit, jotka ovat :

• neurofilamenttiproteiinin kevyt alayksikkö (NFL, neurofilament protein light subunit)
• sulfatidi  ( myeliinissä sijaitseva,  muodostumiseensa mm K1-vitamiinia tarvitseva  aivolipidi)
• CSF/S- albumiinisuhde

Näistä hän totesi, että neurofilamentit NFL ja sulfatidit  heijastivat  vaskulaarista dementiaa (VaD) eivätkä  olleet  Alzheimerin taudin (AD)  biomarköörejä.

KOLMANNEKSI tutkija havaitsi, että  progressiiviseen valkoisen aivoaineksen  muutoksiin  assosioitui   myeliinilipidin sulfatidin matalat likvorpitoisuudet.  Mutta    progressiivisiin WMD-muutoksiin   ei assosioitunut  NFL  biomarköörien poikkeama eikä AD biomarköörit.

NELJÄNNEKSI tutkija havaitsi, että  valkoisen aivoaineen  muutokset (WMC) assosioituivat aivokammioitten atrofiaan, mikä taas puolestaan liittyi neurofysiologiseen dysfunktioon.
 Edelleen hän havaitsi, että  TIMP-1 ( metalloproteiinaasien kudosestäjä)  sekä NFL ja sAPPbeeta  olivat suhteessa sekä aivokammion atrofiaan että  valkoisen aivoaineksen muutoksiin. Ainoa merkitsijä  valkoisen aivoaineksen muutosten progredioitumisesta oli matrix  metalloproteinaasi MMP-9.

JOHTOPÄÄTÖS
Tulokset viittaavat siihen, että valkoisen aivoaineksen muutokset  potilailla, joilla esiintyy kognitiivista huononemaa ovat riippumattomasti suhteessa  dysexekutiivisuuden (häiriö,  missä ehkä jo synapsitasoisten   päätösten teossa on vaikeuksia)  sukuiseen   käytökselliseen profiiliin, verisuonistohäiriöihin ja non-AD biokemialliseen profiiliin , mikä liittyy suoniseinämän patologiaan ja demyelinisoitumiseen. Löydöksellä lie sovellutusta AD taudin ja vaskulaarisen kognitiivisen häiriön  määrittelyssä  ja nosologisessa tuntemuksessa.

 Kirjassa on myös  DISCUSSION -jaksossa keskustelua sulfatidin merkityskestä
Demyelinaatiomerkitsijänä sulfatipitoisuudella  likvorissa oli käänteinen korrelaatio valkoisen aineen leesion  (WML) progressioon aivoissa.  Tämä WML- prosessi vaikutti olevan erillään neurodegeneratiivisesta prosessista,  jonka marköörejä olivat  AD marköörit, BBB-funktion  huononeman markööri CSF/alb suhde ja aksonidegeneraation markööri NFL.
TÄMÄ TUKTIMUS on ENSIMMÄINEN LAATUAAN selvittämässä  likvorin(CSF) biomarkööriä suhteessa  valkoisen aineen leesion pahenemiseen.  Kyse on myös sub- tutkimuksesta, johon  sisällytettiin ainoastaan niitä, joilla oli pienten verisuonten taudista johtuva WML Aiempia tutkimuksia likvorin sulfatidin suhteesta ihmisen valkoisen aineen leesioon on  hyvin vähän. yhdessä aiemmassa tutkimuksessa ei havaittu sulfatidipitoisuuksissa eroja verratailtaessa   lievää ja kohtalaista valkoisen aineen leesiota (CT). Toisessa tehdyssä tutkimuksessa kuitenkin likvorin sulfatidissa oli suhteessa vaskulariseen dementiaan (VaD) ja valkoisen aineen leesioon.
 Erään tutkijan mukaan  CSF sulfatidi oli koholla VaD potilailla verrattuna AD potilaihin ja kontrolleihin.  Eräs tutkija  selvitti  subkortikaalisessa dementiassa  likvorin sulfatidin ja TNF:n korreloivan ja  tapahtuvan TNF-alfa sytokiinin indusoimaa oligodendrosyyttikuolemaa, mikä osaltaan  edisti valkean aineen degeneraatiota. Eräissä   neurologisissa taudeisas ( normaalipaine hydrokefalus,  subkortikaalinen art. skler. enkefalopatia,  Binswangerin tauti),  Sulfatidi korreloi  positiivisesti syvällä subkorteksissa esiintyviin valkean aineen leesioihin kun tas NHL korreloi
molempiin:  periventrikulaairisin  ja syviin subkortikaalisiin valkean aineen leesioihin
Näissä tutkimuksissa sulfatidipitoisuuksien kohoama oli suhteessa verisuoniperäiseen valkean aineen  leesioon demyelinisaatiota heijastaen.

REMYELINAATIO on regeneratiivinen  luonnollinen vaste  DEMYELINAATIOLLE:
Mikroglia ja astrosyytti vapauttavat demyelinisoitumisen vasteena  kasvutekijöitä, sytokiineja ja täten säätelevät multipotentin progeniittorisolun proliferoitumista  ja differentioitumista  kypsäksi oligodendrosyytiksi, joka puolestaan pystyy tuottamaan uutta myeliinituppea ja sillä kietomaan   demyelinisoituneita  neuroniaksoneita.
Vasta oligosyyttien differentioitumisen  loppuvaiheissa  oligodendrosyytit alkavat ilmentää sulfatideja ja myeliiniproteiineja, jotka muodsotavat kypsää myeliinikalvoa.  Sulfatidi ( ilmeisesti myeliinin synteesiasian: Riittää!Stop!-  merkki!) näyttää toimivan  takaisin päin suuntautuvana negatiivisena säätelijänä oligodendrosyyttein differentiaatiossa.  Onnistunut myelinisaatio saattaa johtaa funktionaaliseen toipumiseen  ohimenevän demyelinisoitumisen jälkeen.
Kuitenkin toisinaan nämä  järjestelmät eivät pystykään täysin kompensoimaan  demyelinisaatiota.
Tämän katsotaan johtuvan ikätekijästä, muta on myös mahdollista, että demyelinisaation kroonisuus mahdollisesti haastaa äärimmilleen  remyelinaatiokapasiteetin, kuten lienee multippelissa skleroosissa.

ADHD ja aivo , valkoisen aivoaineksen merkitys .

Häiriö konnektiviteetissä.
 (1)

PLoS One. 2012;7(9):e45671. doi: 10.1371/journal.pone.0045671. Epub 2012 Sep 26. Abnormal Brain Connectivity Patterns in Adults with ADHD: A Coherence Study.

Sato JR, Hoexter MQ, Castellanos XF, Rohde LA.

Abstract

Studies based on functional magnetic resonance imaging (fMRI) during the resting state have shown decreased functional connectivity between the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) and regions of the Default Mode Network (DMN) in adult patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) relative to subjects with typical development (TD). Most studies used Pearson correlation coefficients among the BOLD signals from different brain regions to quantify functional connectivity. Since the Pearson correlation analysis only provides a limited description of functional connectivity, we investigated functional connectivity between the dACC and the posterior cingulate cortex (PCC) in three groups (adult patients with ADHD, n = 21; TD age-matched subjects, n = 21; young TD subjects, n = 21) using a more comprehensive analytical approach - unsupervised machine learning using a one-class support vector machine (OC-SVM) that quantifies an abnormality index for each individual. The median abnormality index for patients with ADHD was greater than for TD age-matched subjects (p = 0.014); the ADHD and young TD indices did not differ significantly (p = 0.480); the median abnormality index of young TD was greater than that of TD age-matched subjects (p = 0.016). Low frequencies below 0.05 Hz and around 0.20 Hz were the most relevant for discriminating between ADHD patients and TD age-matched controls and between the older and younger TD subjects. In addition, we validated our approach using the fMRI data of children publicly released by the ADHD-200 Competition, obtaining similar results. Our findings suggest that the abnormal coherence patterns observed in patients with ADHD in this study resemble the patterns observed in young typically developing subjects, which reinforces the hypothesis that ADHD is associated with brain maturation deficits.

(2)

Hum Brain Mapp. 2010 Jun;31(6):904-16.  Is the ADHD brain wired differently? A review on structural and functional connectivity in attention deficit hyperactivity disorder.

Konrad K, Eickhoff SB.

Child Neuropsychology Section, Department of Child and Adolescent Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital of the RWTH Aachen, Germany. kkonrad@ukaachen.de

Abstract

In recent years, a change in perspective in etiological models of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) has occurred in concordance with emerging concepts in other neuropsychiatric disorders such as schizophrenia and autism. These models shift the focus of the assumed pathology from regional brain abnormalities to dysfunction in distributed network organization. In the current contribution, we report findings from functional connectivity studies during resting and task states, as well as from studies on structural connectivity using diffusion tensor imaging, in subjects with ADHD. Although major methodological limitations in analyzing connectivity measures derived from noninvasive in vivo neuroimaging still exist, there is convergent evidence for white matter pathology and disrupted anatomical connectivity in ADHD. In addition, dysfunctional connectivity during rest and during cognitive tasks has been demonstrated. However, the causality between disturbed white matter architecture and cortical dysfunction remains to be evaluated. Both genetic and environmental factors might contribute to disruptions in interactions between different brain regions. Stimulant medication not only modulates regionally specific activation strength but also normalizes dysfunctional connectivity, pointing to a predominant network dysfunction in ADHD. By combining a longitudinal approach with a systems perspective in ADHD in the future, it might be possible to identify at which stage during development disruptions in neural networks emerge and to delineate possible new endophenotypes of ADHD.

(3) 

 Aivojen funktionaalinen konnektiviteetti ja sen fysiologinen tausta

LÄHDE: 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Nov 2;107(44):19067-72. Epub 2010 Oct 18. White matter maturation reshapes structural connectivity in the late developing human brain.

Hagmann P, Sporns O, Madan N, Cammoun L, Pienaar R, Wedeen VJ, Meuli R, Thiran JP, Grant PE.

Department of Radiology, University Hospital Center and University of Lausanne, 1011 Lausanne, Switzerland. patric.hagmann@epfl.ch

Abstract

From toddler to late teenager, the macroscopic pattern of axonal projections in the human brain remains largely unchanged while undergoing dramatic functional modifications that lead to network refinement. These functional modifications are mediated by increasing myelination and changes in axonal diameter and synaptic density, as well as changes in neurochemical mediators. Here we explore the contribution of white matter maturation to the development of connectivity between ages 2 and 18 y using high b-value diffusion MRI tractography and connectivity analysis. We measured changes in connection efficacy as the inverse of the average diffusivity along a fiber tract. We observed significant refinement in specific metrics of network topology, including a significant increase in node strength and efficiency along with a decrease in clustering. Major structural modules and hubs were in place by 2 y of age, and they continued to strengthen their profile during subsequent development. Recording resting-state functional MRI from a subset of subjects, we confirmed a positive correlation between structural and functional connectivity, and in addition observed that this relationship strengthened with age. Continuously increasing integration and decreasing segregation of structural connectivity with age suggests that network refinement mediated by white matter maturation promotes increased global efficiency. In addition, the strengthening of the correlation between structural and functional connectivity with age suggests that white matter connectivity in combination with other factors, such as differential modulation of axonal diameter and myelin thickness, that are partially captured by inverse average diffusivity, play an increasingly important role in creating brain-wide coherence and synchrony.

Oma kommentti: Mitä tulee valkoiseen aivoainekseen ja sen osuuteen aivojen integraation kehittymisessä, siihen voi vaikuttaa myös itse. Esim  lasten ravitsemus merkitsee. 
Myeliinin kehittymiseen tarvitaan  mm päivittäistä K-vitamiinia joka päivä aina, Tuskin monikaan lapsi syö vihreitä vihanneksia kasvisöljysalaattikastikkeessa  montaakaan kertaa kuukaudessa, vaikka sellaista pitäisi syödä joka päivä. Toisekseen aivojen kehittymiseen ja konnektiviteetin kehittymiseen on eduksi rauhallinen kouluaika, jossa joka päivä oppii jotakin uutta ja kertaa opittua, ja oppii hallitsemaan kehoaan, käytöstään ja kehittämään lahjakkuuksiaan, ei sitten viime hädässä  joskus  aikuisena ja vikoilemalla huonoja olosuhteita , huonoja vanhempia huonoja kouluja jne.
Koululaitos on luotu kehittämään  lapsissa aivojen  parhaat kyvyt esiin heidän kapasiteettinsa mukaisessa tahdissa. Gaussin käyrän takia tietysti osa  lapsista  selviytyy keskimääräistä heikommin ja sitten on  luotava  luokkia joissa on  suojatusti hieman rauhallisempi tahti, mutta  samat päämäärät.  Aliravitsemus on banaali tekijä , samoin neurotoksiinit, mitkä tulisi eliminoida.
Aivot vaihtavat rasva-aineitaan aivan jatkuvasti, joten hyvästä ravitsemuksesta ei  pitäisi säästää kun on kyse kasvavista  lapsista ja kouluikäisistä.  Asiaan vaikuttavat taudit pitää diagnosoida ja eliminoida.On tekijöitä, esim perheriidat, pahoinpitelyt, diskriminaatiot, huumeet, tupakka,    TV ym  ärsyttävän  aineksen  syöttö, tietokonepelit,  ym   jotka  ylikiihdyttävät lapsia käyttäytymään ADHD tavoin, ilman että he rauhallisissa  olosuhteissa olisivat mitään ADHD diagnoosia ansaitsevia  Voivat olla tavallisia pikku nörttejä, jotka toisessa  miljöössä olisivat aivan ok. Nuoretkin voivat kyllä hankkia pysyviä vaurioita perusterveisiin  aivoihinsa esim imppauksesta ja  huumeista.