Aivojen valkoisen aineen muutoksista

Väitöskirja huhtikuulta 2012 Göteborgin yliopistosta:

Michael Jonsson: White matter changes in patients with cognitive impairment- clinical and pathophysiological aspects.  ISBN 978-91-628-8447-5.

ISOJEN AIVOJEN VALKEAN AINEEN mutokset  ( White  matter changes )  (WMC) ihmisellä  edustavat tavallista ikään kuuluvaa tilaa ja niitä voidaan havaita tietokonetomografialla (CT, computed tomography) tai magneettiresonanssikuvauksella (MRI, magnetic resonance imaging)), mutta  valkoisen aineksen muutosten  ennusteellisia ( prognostisia), oireellisia ( symtomatologisia)  ja  biokemiallisia osatekijöitä tunnetaan vain osittain.

 Tässä väitöskirjassaan tutkija haluaa selvittää

• missä suhteessa kliinisiin ilmiöihin  nämä  aivoselkäydinnesteanalyyseistä (likvorista)  havaitut WMC  muutokset ovat sellaisissa  potilaissa , joilla on   lievää kognitiivista häiriötä (MCI, mild cognitive impairment) tai  dementiaa.

• terveiltä  erilaisia rakenteellisiä biomerkitsijäaineita, jotka mahdollisesti heijastaisivat   valkean aivoaineen muutosten (WMC)  patofysiologista prosessia . 

ENSIKSI  hän havaitsi merkitsevää assosioaatiota  aivojen valkean aineen muutosten (WMC)  sekä iän, sukupuolen, verenpaineen, iskemisen sydäntaudin ja TIA-kohtausten/ lievän aivohalvauksen kesken.  Edelleen hän totesi  merkitsevää assosiaatiota WMC:n ja apatian, henkisen hitauden, estojen löyhyyden (disinhibition , kävelyhäriöitten ja fokaalisten neurologisten oireiden kesken, mutta  hän ei todennut assosiaatiota  depressiivisen mielialaan.

TOISEKSI  hän analysoi  aivoselkäydinnesteen
Alzheimerin taudille (AD)  tyypilliset biomarköörit, joita ovat

•  beeta-amyloidin  1-40 fragmentti ja 1-42 fragmentti
•  sAPP proteiinin  alfa- ja ja beeta-pilkkoutumalla muodostuneet  liukoiset proteiinit ( S-smyloidi prekursoriproteiini alfa (s-APPalfa)   ja  S- amyloidi prekursoriproteiini beeta (S-APPbeeta)
•  totaalinen  tau (T-tau)
•  hyperfosforyloitunut  tau (P-tau).

Vaskulaariselle dementialle (VaD) tyypilliset marköörit, jotka ovat :

• neurofilamenttiproteiinin kevyt alayksikkö (NFL, neurofilament protein light subunit)
• sulfatidi  ( myeliinissä sijaitseva,  muodostumiseensa mm K1-vitamiinia tarvitseva  aivolipidi)
• CSF/S- albumiinisuhde

Näistä hän totesi, että neurofilamentit NFL ja sulfatidit  heijastivat  vaskulaarista dementiaa (VaD) eivätkä  olleet  Alzheimerin taudin (AD)  biomarköörejä.

KOLMANNEKSI tutkija havaitsi, että  progressiiviseen valkoisen aivoaineksen  muutoksiin  assosioitui   myeliinilipidin sulfatidin matalat likvorpitoisuudet.  Mutta    progressiivisiin WMD-muutoksiin   ei assosioitunut  NFL  biomarköörien poikkeama eikä AD biomarköörit.

NELJÄNNEKSI tutkija havaitsi, että  valkoisen aivoaineen  muutokset (WMC) assosioituivat aivokammioitten atrofiaan, mikä taas puolestaan liittyi neurofysiologiseen dysfunktioon.
 Edelleen hän havaitsi, että  TIMP-1 ( metalloproteiinaasien kudosestäjä)  sekä NFL ja sAPPbeeta  olivat suhteessa sekä aivokammion atrofiaan että  valkoisen aivoaineksen muutoksiin. Ainoa merkitsijä  valkoisen aivoaineksen muutosten progredioitumisesta oli matrix  metalloproteinaasi MMP-9.

JOHTOPÄÄTÖS
Tulokset viittaavat siihen, että valkoisen aivoaineksen muutokset  potilailla, joilla esiintyy kognitiivista huononemaa ovat riippumattomasti suhteessa  dysexekutiivisuuden (häiriö,  missä ehkä jo synapsitasoisten   päätösten teossa on vaikeuksia)  sukuiseen   käytökselliseen profiiliin, verisuonistohäiriöihin ja non-AD biokemialliseen profiiliin , mikä liittyy suoniseinämän patologiaan ja demyelinisoitumiseen. Löydöksellä lie sovellutusta AD taudin ja vaskulaarisen kognitiivisen häiriön  määrittelyssä  ja nosologisessa tuntemuksessa.

 Kirjassa on myös  DISCUSSION -jaksossa keskustelua sulfatidin merkityskestä
Demyelinaatiomerkitsijänä sulfatipitoisuudella  likvorissa oli käänteinen korrelaatio valkoisen aineen leesion  (WML) progressioon aivoissa.  Tämä WML- prosessi vaikutti olevan erillään neurodegeneratiivisesta prosessista,  jonka marköörejä olivat  AD marköörit, BBB-funktion  huononeman markööri CSF/alb suhde ja aksonidegeneraation markööri NFL.
TÄMÄ TUKTIMUS on ENSIMMÄINEN LAATUAAN selvittämässä  likvorin(CSF) biomarkööriä suhteessa  valkoisen aineen leesion pahenemiseen.  Kyse on myös sub- tutkimuksesta, johon  sisällytettiin ainoastaan niitä, joilla oli pienten verisuonten taudista johtuva WML Aiempia tutkimuksia likvorin sulfatidin suhteesta ihmisen valkoisen aineen leesioon on  hyvin vähän. yhdessä aiemmassa tutkimuksessa ei havaittu sulfatidipitoisuuksissa eroja verratailtaessa   lievää ja kohtalaista valkoisen aineen leesiota (CT). Toisessa tehdyssä tutkimuksessa kuitenkin likvorin sulfatidissa oli suhteessa vaskulariseen dementiaan (VaD) ja valkoisen aineen leesioon.
 Erään tutkijan mukaan  CSF sulfatidi oli koholla VaD potilailla verrattuna AD potilaihin ja kontrolleihin.  Eräs tutkija  selvitti  subkortikaalisessa dementiassa  likvorin sulfatidin ja TNF:n korreloivan ja  tapahtuvan TNF-alfa sytokiinin indusoimaa oligodendrosyyttikuolemaa, mikä osaltaan  edisti valkean aineen degeneraatiota. Eräissä   neurologisissa taudeisas ( normaalipaine hydrokefalus,  subkortikaalinen art. skler. enkefalopatia,  Binswangerin tauti),  Sulfatidi korreloi  positiivisesti syvällä subkorteksissa esiintyviin valkean aineen leesioihin kun tas NHL korreloi
molempiin:  periventrikulaairisin  ja syviin subkortikaalisiin valkean aineen leesioihin
Näissä tutkimuksissa sulfatidipitoisuuksien kohoama oli suhteessa verisuoniperäiseen valkean aineen  leesioon demyelinisaatiota heijastaen.

REMYELINAATIO on regeneratiivinen  luonnollinen vaste  DEMYELINAATIOLLE:
Mikroglia ja astrosyytti vapauttavat demyelinisoitumisen vasteena  kasvutekijöitä, sytokiineja ja täten säätelevät multipotentin progeniittorisolun proliferoitumista  ja differentioitumista  kypsäksi oligodendrosyytiksi, joka puolestaan pystyy tuottamaan uutta myeliinituppea ja sillä kietomaan   demyelinisoituneita  neuroniaksoneita.
Vasta oligosyyttien differentioitumisen  loppuvaiheissa  oligodendrosyytit alkavat ilmentää sulfatideja ja myeliiniproteiineja, jotka muodsotavat kypsää myeliinikalvoa.  Sulfatidi ( ilmeisesti myeliinin synteesiasian: Riittää!Stop!-  merkki!) näyttää toimivan  takaisin päin suuntautuvana negatiivisena säätelijänä oligodendrosyyttein differentiaatiossa.  Onnistunut myelinisaatio saattaa johtaa funktionaaliseen toipumiseen  ohimenevän demyelinisoitumisen jälkeen.
Kuitenkin toisinaan nämä  järjestelmät eivät pystykään täysin kompensoimaan  demyelinisaatiota.
Tämän katsotaan johtuvan ikätekijästä, muta on myös mahdollista, että demyelinisaation kroonisuus mahdollisesti haastaa äärimmilleen  remyelinaatiokapasiteetin, kuten lienee multippelissa skleroosissa.