TRIP12 functions as an E3 ubiquitin ligase of APP-BP1. [2008]
Our data suggest that that TRIP12 promotes degradation of APP-BP1 by catalyzing its ubiquitination, which in turn modulates the neddylation pathway. [2008]
Overexpression of TRIP12 enhanced the degradation of APP-BP1, whereas knockdown of TRIP12 stabilized it. [2008]
Immunoprecipitation analysis showed that TRIP12 specifically interacts with the APP-BP1 monomer but not with the APP-BP1/Uba3 heterodimer. [2008]
In vitro ubiquitination assays revealed that TRIP12 functions as an E3 enzyme of APP-BP1 and additionally requires an E4 activity for polyubiquitination of APP-BP1. [2008]
To study biological functions of TRIP12, a HECT domain-containing E3 ubiquitin ligase, we used the yeast two-hybrid system and identified APP-BP1 as its binding partner. [2008]
http://www.ihop-net.org/UniPub/iHOP/gs/94556.html?ID=94227
Kts. APP-BP1 rakennetta.
Se on sikäli pahannäköinen että sen
ubikitinylaatio on tärkeä asia.
http://www.google.se/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/30/Protein_APPBP1_PDB_1r4m.png/250px-Protein_APPBP1_PDB_1r4m.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/APPBP1&usg=__ETXRy-_-7EQ6BVndIBH-oENBAWA=&h=197&w=250&sz=87&hl=sv&start=10&zoom=0&um=1&itbs=1&tbnid=uDhwhanDW4c7-M:&tbnh=87&tbnw=111&prev=/images%3Fq%3DTRIP12%2Band%2BAPP-BP1%26um%3D1%26hl%3Dsv%26sa%3DN%26tbs%3Disch:1
söndag 17 oktober 2010
APP ja PSD-95 ?
LÄHDE: beeta amyloidia kertyy jos on APP-mutantti neuroini ja silloin vähenee PSD-95 ja GluR1 synaptit.
Abstract ( suomennosta)
Beta-amyloid accumulation in APP mutant neurons reduces PSD-95 and GluR1 in synapses
Claudia G. Almeidaa, Davide Tampellinia, Reisuke H. Takahashia, Paul Greengardb, Michael T. Lina, Eric M. Snyderb and Gunnar K. Gourasa, 
, 
Abstract ( suomennosta)
Synaptic dysfunction is increasingly viewed as an early manifestation of Alzheimer's disease (AD), but the cellular mechanism by which β-amyloid (Aβ) may affect synapses remains unclear.
Synaptinen dysfunktion katsotaan yhä vahvemmin olevan Alzheimerin taudinvarhais- manifestaatio , mutta se solumekanismi, jolla amyloidi-beeta voisi vikuuttaa synapseja, on edelleen epäselvä seikka vuonna 2005, jolloin tämä artikkeli asetettiin internetiin. .
Since cultured neurons derived from APP mutant transgenic mice secrete elevated levels of Aβ and parallel the subcellular Aβ accumulation seen in vivo, we asked whether alterations in synapses occur in this setting.
Koska transgeenisen APPmutantti hiiren neuroniviljelmissä erittyi kohonneet määrät Abeeta peptidiä ja samaan aikaan taphtui hiiren kehossa subsellulaaria Abeetan kertymää, tutkijat pohtivat, jos samaan aikaan tässä setissä esiintyisi synapsien muuntumisia.
We report that cultured Tg2576 APP mutant neurons have selective alterations in pre- and post-synaptic compartments compared to wild-type neurons.
He raportoivat sitten että näissä mainituissa neuroneissa oli selektiivisiä muuntumisia pre- ja postsynaptisissa aitioissa verrattuna wt-neuroneihin.
Post-synaptic compartments appear fewer in number and smaller, while active pre-synaptic compartments appear fewer in number and enlarged.
Postsynaptisia aitioita näytti olevan harvemmassa ja ne olivat pienempiä, kun taas aktiiveja pre-synaptisia aitioita esiintyi harvempina jalaajentuneina.
Among the earliest changes in synaptic composition in APP mutant neurons were reductions in PSD-95, a protein involved in recruiting and anchoring glutamate receptor subunits to the post-synaptic density (PSD).
Mitkä olivat varhaisimmat muutokset APP-mutanttien neuronien synapsien koostumuksessa? Niitä oli PSD-95 proteiinin oli määrän vähentymä- Se on proteiini, joka rekrytoi ja ankkuroi glutamaattireseptorien alayksiköitä postsynaptisessa tihentymässä.
In agreement, we observed early reductions in surface expression of glutamate receptor subunit GluR1 in APP mutant neurons.
Tutkijat totesivat APP-mutanteissa neuroneissa varhaisen vähentymän glutamaattireseptorien alayksikköjen GluR1 esiintymisessä synapsipinnalla.
We provide evidence that Aβ is specifically involved in these alterations in synaptic biology, since alterations in PSD-95 and GluR1 are blocked by γ-secretase inhibition, and since exogenous addition of synthetic Aβ to wild-type neurons parallels changes in synaptic PSD-95 and GluR1 observed in APP mutant neurons.
Tutkijat vahvistivat tätä löytöä osoittamalla, että Abeeta oli spesifisesti mukana tässä synaptisen biologian muuntumisessa, koska gamma-sekretaasientsyymin estämisellä voitiin blokeerata PSD-95- proteiinin ja GluR1- reseptoreitten muuntumiset ja koska exogeeninen synteettisen Abeetan lisääminen normaaliin wt-neuroniin sai aikaan paralleeleja- samanlaisia- muutoksia synaptisessa PSD-95-proteiinissa ja GluR1- reseptoreissa aivan kuten APP-mutanteissakin neuroneissa.
Keywords: Amyloid; Alzheimer; Synapse; Glutamate receptor; Spines; AMPA; Dendrite
Ubikitinylaatio siivoaa neuronin synapsia
Alla olevassa lähteessä tutkijat esittävä, miten NMDA ja AMPA reseptorien synkroninen funktio täsmentyy neuronin tehokkaalla ubikitylaatiofunktiolla.
Siis neuroniin mahtuu tämäkin konservatiivinen järjestelmä!
Kts kuva missä on postsynaptisia NMDA reseptoreita ja AMPA reseptori näkyvissä ja alustana ja ankkurina on PSD-95.
http://www.pharmacy.ac.uk/uploads/pics/NMDA_Fig3_600w.jpg
http://www.tmd.ac.jp/mri/mtt/e/fellows_e/2007/img/f04_02.gif
http://www.nature.com/cdd/journal/v14/n7/images/4402138f1.jpg
LÄHDE:
Neuron, Volume 40, Issue 3, 595-607, 30 October 2003 doi:10.1016/S0896-6273(03)00687-1
Ubiquitination Regulates PSD-95 Degradation and AMPA Receptor Surface Expression
Marcie Colledge1, 4, Eric M. Snyder3, 4, 5, Robert A. Crozier3, Jacquelyn A. Soderling1, Yetao Jin2, Lorene K. Langeberg1, Hua Lu2, Mark F. Bear and John D. Scott*, 1, Howard Hughes Medical Institute, Vollum Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239 USA2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239 USA3 Howard Hughes Medical Institute, The Picower Center for Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 USA
4 These authors contributed equally to this work.
5 Present address: The Laboratory for Cellular and Molecular Neuroscience, Rockefeller University, New York, New York 10021.
* Abstract ( suomennosta)
*
Tavallinen ubikitiini-proteosomitie näyttää osallistuvan neuronissa postsynaptisen tihentymän PSD-95 proteiinin säätelyyn. PSD-95 on tärkeä NMDA ja AMPA glu-reseptorien signaloimiskyvyssä sekä neuronin sytoskeleton rakenteessa.
PSD-95 is a major scaffolding protein of the postsynaptic density, tethering NMDA- and AMPA-type glutamate receptors to signaling proteins and the neuronal cytoskeleton. Here we show that PSD-95 is regulated by the ubiquitin-proteasome pathway.
PSD-95 asettuu interaktioon E3- ligaasin Mdm2 kanssa ja ubikityloituu. Vasteena NMDA-reseptorin aktivoitumiselle PSD-95 ubikityloituu ja se poistetaan nopeasti synaptisista kohdista proteosomista riippuvalla hajoitusmenetelmällä ( proteiinisilppurilla).
PSD-95 interacts with and is ubiquitylated by the E3 ligase Mdm2. In response to NMDA receptor activation, PSD-95 is ubiquitylated and rapidly removed from synaptic sites by proteasome-dependent degradation.
Sellaiset mutaatiot, jotka estävät PSD-95 proteiinin ubikitylaation, estävät NMDA-reseptorin indusoiman AMPA reseptorin endosytoitumisen ( painumisen takaisin neuronin sisään synaptisesta pinnasta).
Mutations that block PSD-95 ubiquitylation prevent NMDA-induced AMPA receptor endocytosis.
Samoin proteosomin estäjät estävät NMDA:n indusoiman AMPA-reseptorin internalisaation ja synaptisesti indusoidun pitkäaikaisdepression ( vaimentumakomponentin LTD )
Likewise, proteasome inhibitors prevent NMDA-induced AMPA receptor internalization and synaptically induced long-term depression.
Tämä tukee sitä tietoa, että PSD-95 pitoisuudet ovat tärkeä määräävä tekijä synaptisten AMPA reseptorien lukumäärälle.
This is consistent with the notion that PSD-95 levels are an important determinant of AMPA receptor number at the synapse.
Nämä tiedot viittaavat siihen, että synaptisessa plastisuudessa ja AMPA-reseptorien synapsipinnalla ilmenemisessä on kriittisenä tekijänä PSD-95 proteiinin silppuroituminen ja katoama ubikitylaatiolla Mdm2 välitteistä tietä.
These data suggest that ubiquitylation of PSD-95 through an Mdm2-mediated pathway is critical in regulating AMPA receptor surface expression during synaptic plasticity.
Ubiquitination-dependent mechanisms regulate synaptic growth and function.
Nature Jul 26, 2001
The covalent attachment of ubiquitin to cellular proteins is a powerful mechanism for controlling protein activity and localization. Ubiquitination is a reversible modification promoted by ubiquitin ligases and antagonized by deubiquitinating proteases. ...
Siis neuroniin mahtuu tämäkin konservatiivinen järjestelmä!
Kts kuva missä on postsynaptisia NMDA reseptoreita ja AMPA reseptori näkyvissä ja alustana ja ankkurina on PSD-95.
http://www.pharmacy.ac.uk/uploads/pics/NMDA_Fig3_600w.jpg
http://www.tmd.ac.jp/mri/mtt/e/fellows_e/2007/img/f04_02.gif
http://www.nature.com/cdd/journal/v14/n7/images/4402138f1.jpg
LÄHDE:
Neuron, Volume 40, Issue 3, 595-607, 30 October 2003 doi:10.1016/S0896-6273(03)00687-1
Ubiquitination Regulates PSD-95 Degradation and AMPA Receptor Surface Expression
Marcie Colledge1, 4, Eric M. Snyder3, 4, 5, Robert A. Crozier3, Jacquelyn A. Soderling1, Yetao Jin2, Lorene K. Langeberg1, Hua Lu2, Mark F. Bear and John D. Scott*, 1, Howard Hughes Medical Institute, Vollum Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239 USA2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239 USA3 Howard Hughes Medical Institute, The Picower Center for Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 USA
4 These authors contributed equally to this work.
5 Present address: The Laboratory for Cellular and Molecular Neuroscience, Rockefeller University, New York, New York 10021.
* Abstract ( suomennosta)
*
Tavallinen ubikitiini-proteosomitie näyttää osallistuvan neuronissa postsynaptisen tihentymän PSD-95 proteiinin säätelyyn. PSD-95 on tärkeä NMDA ja AMPA glu-reseptorien signaloimiskyvyssä sekä neuronin sytoskeleton rakenteessa.
PSD-95 is a major scaffolding protein of the postsynaptic density, tethering NMDA- and AMPA-type glutamate receptors to signaling proteins and the neuronal cytoskeleton. Here we show that PSD-95 is regulated by the ubiquitin-proteasome pathway.
PSD-95 asettuu interaktioon E3- ligaasin Mdm2 kanssa ja ubikityloituu. Vasteena NMDA-reseptorin aktivoitumiselle PSD-95 ubikityloituu ja se poistetaan nopeasti synaptisista kohdista proteosomista riippuvalla hajoitusmenetelmällä ( proteiinisilppurilla).
PSD-95 interacts with and is ubiquitylated by the E3 ligase Mdm2. In response to NMDA receptor activation, PSD-95 is ubiquitylated and rapidly removed from synaptic sites by proteasome-dependent degradation.
Sellaiset mutaatiot, jotka estävät PSD-95 proteiinin ubikitylaation, estävät NMDA-reseptorin indusoiman AMPA reseptorin endosytoitumisen ( painumisen takaisin neuronin sisään synaptisesta pinnasta).
Mutations that block PSD-95 ubiquitylation prevent NMDA-induced AMPA receptor endocytosis.
Samoin proteosomin estäjät estävät NMDA:n indusoiman AMPA-reseptorin internalisaation ja synaptisesti indusoidun pitkäaikaisdepression ( vaimentumakomponentin LTD )
Likewise, proteasome inhibitors prevent NMDA-induced AMPA receptor internalization and synaptically induced long-term depression.
Tämä tukee sitä tietoa, että PSD-95 pitoisuudet ovat tärkeä määräävä tekijä synaptisten AMPA reseptorien lukumäärälle.
This is consistent with the notion that PSD-95 levels are an important determinant of AMPA receptor number at the synapse.
Nämä tiedot viittaavat siihen, että synaptisessa plastisuudessa ja AMPA-reseptorien synapsipinnalla ilmenemisessä on kriittisenä tekijänä PSD-95 proteiinin silppuroituminen ja katoama ubikitylaatiolla Mdm2 välitteistä tietä.
These data suggest that ubiquitylation of PSD-95 through an Mdm2-mediated pathway is critical in regulating AMPA receptor surface expression during synaptic plasticity.
Ubiquitination-dependent mechanisms regulate synaptic growth and function.
Nature Jul 26, 2001
The covalent attachment of ubiquitin to cellular proteins is a powerful mechanism for controlling protein activity and localization. Ubiquitination is a reversible modification promoted by ubiquitin ligases and antagonized by deubiquitinating proteases. ...
NEDD8
Neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 8
http://en.wikipedia.org/wiki/NEDD8
Ubikitinylaation sukutaulu:
http://www.scills.ac.uk/images/research/pedrioli-fig2.jpg
http://en.wikipedia.org/wiki/NEDD8
Ubikitinylaation sukutaulu:
http://www.scills.ac.uk/images/research/pedrioli-fig2.jpg
- NEDD8 geeni ja vastaava proteiini on ULP, ubikitiinin kaltainen proteiini.
NEDD8 is a protein that in humans is encoded by the NEDD8 gene.[1][2] (In Saccharomyces cerevisiae this protein is known as Rub1.) This ubiquitin-like protein (ULP), which becomes covalently conjugated to a limited number of cellular proteins in a manner analogous to ubiquitination.
Human NEDD8 shares 60% amino acid sequence identity to ubiquitin. The only known substrates of NEDD8 modification are the cullin subunits of SCF ubiquitin E3 ligases.
- NEDD8 proteiinin ainoa tunnettu substraatti (neddylaatiolle) on SCF ubikitiini E3 ligaasin alayksikkö ( culliinialayksikkö)
- NEDDYLAATIO
The NEDDylation of cullins is critical for the recruitment of E2 to the ligase complex, thus facilitating ubiquitin conjugation. NEDD8 modification has therefore been implicated in cell cycle progression and cytoskeletal regulation.
As with ubiquitin and SUMO, NEDD8 is conjugated to cellular proteins after its C-terminal tail is processed. The NEDD8 activating E1 enzyme is a heterodimer composed of APPBP1 and UBA3 subunits. The APPBP1/UBA3 enzyme has homology to the N- and C-terminal halves of the ubiquitin E1 enzyme, respectively. The UBA3 subunit contains the catalytic center and activates NEDD8 in an ATP-dependent reaction by forming a high-energy thiolester intermediate.
- Aktivoitu NEDD8
The activated NEDD8 is subsequently transferred to the UbcH12 E2 enzyme, and is then conjugated to specific substrates in the presence of the appropriate E3 ligases.
- NEDD8:n irrotus proteiinikonjugaatista
There are several different proteases which can remove NEDD8 from protein conjugates. UCHL1, UCHL3 and USP21 proteases have dual specificity for NEDD8 and ubiquitin. Proteases specific for NEDD8 removal are the COP9 signalosome which removes NEDD8 from the CUL1 subunit of SCF ubiquitin ligases, and NEDP1 (or DEN1, SENP8).[3]
Löytyihän sitä ubikitinaation kaltaistakin neuronista
http://www.jbc.org/content/275/12/8929.full The Amyloid Precursor Protein-binding Protein APP-BP1 Drives the Cell Cycle through the S-M Checkpoint and Causes Apoptosis in Neurons* Abstract(suomennosta)
From the ‡Department of Psychiatry, Harvard Medical School, McLean Hospital, Belmont, Massachusetts 02478 and the §Department of Genetics, Institute of Life Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem 91904, Israel
Abstract(suomennosta)
APP-BP1 binds to the amyloid precursor protein (APP) carboxyl-terminal domain.
APP- proteiinia sitova BP1 proteiini (APP-BP1) sitoutuu tähän amyloidiprekursoriproteiinin(APP) c-terminaaliseen domaaniin.
Recent work suggests that APP-BP1 participates in a novel ubiquitinylation-related pathway involving the ubiquitin-like molecule NEDD8.
Tämä työ vuodelta 2000 viittaa siihen, että APP-BP1 osallistuu juuri havaittuun ubikitinylaation kaltaiseen tiehen jossa on mukana ubikitiinin kaltainen molekyyli NEDD8.
We show here that, in vivo in mammalian cells, APP-BP1 interacts with hUba3, its presumptive partner in the NEDD8 activation pathway, and that the APP-BP1 binding site for hUba3 is within amino acids 443–479.
Tiedemiesryhmä osoittaa, että in vivo nisäkässoluissa APP-BP1 käy vuorovaikutukseen hUba3:n kanssa, mikä on sen partneri NEDD8-aktivaatiotiessä ja että APP-BP1:n sitoutumiskohta tuota hUba3 varten sijaitsee aminohapoissa 443- 479.
We also provide evidence that the human APP-BP1 molecule can rescue the ts41 mutation in Chinese hamster cells.
He osoittavat myös, että ihmisen APP-BP1 molekyyli voi korjata ts41 mutaation hamsterisoluissa.
This mutation previously has been shown to lead to successive S phases of the cell cycle without intervening G2, M, and G1, suggesting that the product of this gene negatively regulates entry into the S phase and positively regulates entry into mitosis. We show that expression of APP-BP1 in ts41 cells drives the cell cycle through the S-M checkpoint and that this function requires both hUba3 and hUbc12.
Tämän mainitun mutaation on aiemmin osoitettu johtavan toisiaan seuraaviin solusyklin S- faaseihin ilman G2, M ja G1 faaseja , mikä viittaa siihen että tämä geenituote säätelee negatiivisesti S-faasiin pääsyä ja positiivisesti mitoosiin siirtymistä. He osoittavat että APP-BP1 ilmenemä ts41 soluissa saattaa solusyklit S-M kontrollikohdan läpi ja tähän funktioon tarvitaan sekä hUba3 että hUbc12.
Overexpression of APP-BP1 in primary neurons causes apoptosis via the same pathway. A specific caspase-6 inhibitor blocks this apoptosis. These findings are discussed in the context of abnormalities in the cell cycle that have been observed in Alzheimer's disease.
Yliesiintymä APP-BP1 proteiinia primaarineuronissa aiheuttaa apoptoosin samaa tietä. erityinen kaspaasi-6-inhibiittori blokeeraa tämän apoptoosin. Näitä löytöjä on pohdittu niitten solusyklipoikkeavuuksien yhteydessä, joita liittyy Alzheimerin tautiin.
Amyloid precursor protein (APP),1 a transmembrane protein, is the source of the β-amyloid peptides that accumulate in the brains of patients with Alzheimer's disease (AD).
APP on transmembraaninen proteiini, jota kertyy Alzheimerin taudissa aivoihin ja se on amyloidi-beeta-peptidien lähde.
The possibility that APP may act as a signaling receptor was first proposed on the basis of its predicted amino acid sequence, which suggested that APP was a type 1 intrinsic membrane protein consistent with the structure of a cell surface receptor (1).
Ensiksi ehdotettiin ,ett'ä APP saattaisi toimia signaloivana reseptorina tietyn aminohapposekvenssinsä takia, mistä pääteltiin, että APP oli tyypin 1 sisäsyntyinen mambraaniproteiini, jonka rakenne on kuin solupintareseptorien rakenne.
It has now been demonstrated that a percentage of APP is found on the cell surface in neurons (2-4).
Nyt on osoitettu. että eräs prosentti APP.stä löydetäänkin neuronisolujen pinnoilta.
Cell-surface APP possesses a neurite-promoting activity that is distinct from that of the secreted APP (5), co-localizes with adhesion plaque components (3, 6), and participates in synaptic vesicle recycling (7), suggesting that a percentage of APP may function as a cell surface receptor, transducing signals from the extracellular matrix to the interior of the cell.
Solun pinnan APP omaa neuriittia edistävää aktiivisuutta , mikä on erilaista kuin erittyneen ( sekretorisen) APP:n aktiivisuus. Se sijoittautuu samaan paikkaan kuin adheesioplakkien komponentit ja osallistuu synaptisen rakkulan sykliseen (uudelleen)kiertoon ja tämä viittaa siihen. että tietty prosentti APP:sta saattaa toimia solupinnan reseptorina johtamassa signaaleja extrasellulaarisesta matriksista solun sisätiloihin.
APP-BP1 was identified by its interaction with the intracellular carboxyl terminus of APP (8), which places this molecule in a position potentially to participate in the transduction of signals from the cell surface into the cell.
APP-BP1 identifioitiin siitä, kun se asettui interaktioon APP-molekyylin intrasellulaarisen C-terminaalin kanssa ja tämä seikka asettaa tämän molekyylin asemaan, jossa se osallistuu signaalien kuljetukseen solun pinnalta solun sisätilaan.
APP-BP1 initially was found to be homologous to the Arabidopsis auxin resistance gene AXR1, and to the amino terminus of the ubiquitin activating enzyme E1.
APP-BP1 havaittiin aluksi homologiseksi erään AXR1 geenin kanssa ja ubikitiiniä aktivoivan entsyymin E1 aminoterminaalin kanssa.
It was puzzling that APP-BP1 lacked a conserved cysteine required for E1 ubiquitin conjugation activity.
Hämmästytti vain, että APP-BP1:stä puuttui E1 ubikitiinikonjugaatioaktiivisuudelle välttämätön cysteiiniaminohappotähde.
However, it was subsequently discovered that eukaryotes express a set of ubiquitin-like proteins that, like ubiquitin, are ligated to other proteins (9, 10).
Mutta kuitenkin sen jälkeen havaittiin, että eukaryosyyteillä ilmenee setti ubikitiinin kaltaisia proteiineja, jotka , kuten ubikitiini, liittyvät toisiin proteiineihin.
In yeast, one of these ubiquitin-like proteins, Rub1 (related toubiquitin 1), is activated by a heterodimer consisting of the subunits Ula1 and Uba3. Ula1 and Uba3 are related to the NH2- and COOH-terminal domains of the E1 ubiquitin-activating enzyme, respectively, and together fulfill E1-like functions for Rub1 activation.
Hiivassa eräs tällainen ubikitiinin kaltainen proteiini (Rub1) aktivoitu heterodimeeristä, jossa on tiettyjä alayksikköjä. Ne alayksiköt taas olivat samansukuisia kuin E1:n, ubikitiiniä aktivoivan entsyymin NH2- ja COOH-terminaalisetdomaanit.
Interestingly, Ula1 is homologous to APP-BP1 (11).
Mielenkiintoista on että toinen mainittu alayksikkö (Ula1) on homologinen APP-BP1:n kanssa.
Rub1 conjugation also requires Ubc12, a protein related to E2 ubiquitin-conjugating enzymes, which functions analogously to E2 enzymes in the Rub1-protein conjugate.
Rub1- konjugaatiossa vaaditaan myös Ubc12, joka on sukua E2:lle, ubikitiiniä konjugoiville entsyymeille, jokta toimivat analogisesti E2 entsyymin tavoin Rub1-proteiinikonjugaatiossa.
The cellular reactions involving these ubiquitin-like proteins appear to be quite similar to those involving ubiquitin, but the ubiquitin-like proteins have novel regulatory functions not necessarily linked to proteolysis (reviewed in Ref. 12).
Solureaktiot, jotka koskevat näitä ubikitiinin kaltaisia proteiineja, näyttävät olevan aika samankaltaisia kuin ne joihin ubikitiini osallistuu, muta ubikitiinin kaltaisilla proteiineilla on uusia regulatorisia toimintoja, jotka eivät välttämättä liity proteolyysiin.
For example, Rub1 has been shown to be conjugated to Cdc53, a component of a large ubiquitin-protein ligase E3 complex (termed SCF, comprising Cdc53, Skp1, and an F-box protein) that regulates G1/S progression of the cell cycle (11, 13).
Esimerkiksi Rub1 on näyttänyt konjugoituvan Cdc53:n kanssa, mikä on suuren ubikitiiniproteiiniligaasi E3 kompleksin komponentti; siinä on Cdc53, Skp1 ja F-box-proteiini, ja se säätelee solusyklissä G1/S progressiota.
The homologous pathway in mammalian cells is the NEDD8 conjugation pathway.
Nisäkässoluissa on homologisena tienä NEDD8 konjugaatiotie.
NEDD8, the mammalian orthologue of Rub1, was first cloned as a developmentally down-regulated gene expressed in neural precursor cells (14).
NEDD( , nisäkkään Rub1 ortologi, kloonattiin ensiksi kehityksen myötä vaimentuneena geeniexcpressiona neuraalisista prekursorisoluista.
On the basis of in vitro studies, APP-BP1 has been proposed to be a member of this pathway (15, 16).
Koeputkitutkimusten perusteella APP-BP1 on ehdotettu tämän tien jäseneksi.
In vitro, APP-BP1 together with hUba3 behaves like the ubiquitin activating enzyme E1, with hUba3 containing the active cysteine and ATP binding site.
APP-BP1 yhdessä hUba3:n kanssa käyttäytyy kuten ubikitiinia aktivoiva entsyymi E1 ja hUba3 sisältää aktiivin cysteiinin sekä ATP:tä sitovan kohdan.
In vitro work has also shown that when NEDD8 is activated, it forms a thiol ester bond with hUbc12, the human homologue of Ubc12, which has a function parallel to that of the ubiquitin-conjugating enzyme Cdc34. Subsequently, NEDD8 is covalently coupled to its target proteins.
Koeputkessa on myös osoitettu, että kun NEDD8 on aktivoituneena, se muodostaa tioliesterisidoksen hUbc12:n kanssa, mikä on ihmisen Ubc12 analogi ja sillä on funktio, mikä on paralleeli ubikitiinia konjugoivan entsyymin Cdc34 kanssa. Seuraa , että NEDD8 sitoutuu kovalentisti kohdeproteiiniinsa.
The functions of the NEDD8 conjugation pathway are still unclear.
NEDD8 konjugaatiotien funktiot ovat vielä artikkelin julkaisuvaiheessa selvittämättömät.
Recent studies have revealed that NEDD8 modifies cullins, a group of proteins homologous to the yeast Cdc53.
Artikkelin kirjoitusajan suhteen uusimmat tutkimukset olivat paljastaneet, että NEDD8 modifioi culliineja, joka ovat hiivn Cdc53 proteiinin homologeja.
Interestingly, cullin-2 is modified by NEDD8 and assembles with the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein pVHL into an SCF-like complex, linking the tumor suppressor function of pVHL to NEDD8 conjugation with cullin-2 (17).
Cullin- 2 modifioituu NEDD8.sta ja ja kertyy von Hippel-Lindau tuumorisupressoriproteiinin pVHL: kanssa SCF- kaltaiseksi kompleksiksi, mikä linkkiää pVHL:n tuumoria vaimentavan funktion NEDD8:n ja cullin-2: den konjugaatioon
A recent study (18) showed that the NEDD8-modified form of cullin-1 is localized to interphase and mitotic centrosomes as well as to the cytoplasm, suggesting that NEDD8 modification of cullins may ensure accurate chromosome segregation in mitosis. These observations hint at a critical role in cell cycle control for the NEDD8 conjugation pathway.
Eräs tuore tutkimus osoitti, että NEDD8:lla modifioitunut cullin-1 muoto sijoittautui interfaasiin ja mitoottisiin sentrosomeihin kuten myös sytoplasmaan, mikä viittaa siihen, että NEDD8:n culliinimodifikaatio saattaa taata mitoosin täsmällisen kromosomien tiivistymisen. Nämä havainnot viittaavat siihen, että NEDD8:n konjugaatiotiellä on kriittinen osuus solusyklin kontrolloimisessa.
In the present report, we show that APP-BP1 co-immunoprecipates with hUba3 from mammalian cells, and we identify a 36-amino acid domain of APP-BP1 to which hUba3 binds.
Tässä artikkelin raportissa tutkijat osoittavat wt APP-BP1 korjaa solusyklin S- M- kontrollikohdan defektin ts41 hamsterin soluissa. Tämä korjaustyö on riippuvainen APP-BP1 sitoutumisesta hUba3:een. Tämä korjaustyö estyy, jos on dominanteja mutantteja kuten hUba3 ja Ubc12-mutantit.
We also show that wild type APP-BP1 rescues the cell cycle S-M checkpoint defect in ts41 hamster cells (19,20), that this rescue is dependent on the binding of APP-BP1 to hUba3, and that dominant negative mutants of hUba3 and Ubc12 prevent the rescue.
Lopuksi tiedemiehet osoittivat, että APP-BP1 yliesiintymä johtaa primäärin neuronin apoptoosiin sellasita tietä, johon osallistuu hUba3 ja hUbc12.
Finally, we show that overexpresion of APP-BP1 in primary neurons causes apoptosis by a pathway that also involves hUba3 and hUbc12.
lördag 16 oktober 2010
Astroglia tuottaa tPA ja PAI tiedettiin jo 1998
LÄHDE: Glia. 1998 Feb;22(2):130-7. Role of astrocyte-derived tissue-type plasminogen activator in the regulation of endotoxin-stimulated nitric oxide production by microglial cells.Vincent VA, Löwik CW, Verheijen JH, de Bart AC, Tilders FJ, Van Dam AM.Research Institute Neurosciences Vrije Universiteit, Faculty of Medicine, Department of Pharmacology, Amsterdam, The Netherlands.
Abstract ( suomennosta abstraktista)
In mixed glial cell cultures from cerebral cortices of newborn rats, endotoxin induces nitric oxide (NO) production in microglial cells.
Gliasoluseosta oli hankittu vastasyntyneitten rotanpoikasten aivokuoresta ja endotoksiinien vaikutuksesta mikrogliaaliset solut tuottivat typpioksidia NO.
Earlier we demonstrated that endotoxin induced NO production by microglial cells is inhibited in the presence of astroglial cells by transforming growth factor beta (TGFbeta).
Aiemmin tämä tutkijaryhmä oli osoittanut, että endotoksiinin vaikuttama NO_tuotanto mikrogliasoluissa estyy astrogliojen läsnäollessa kasvutekijän TGFbeeta vaikutuksesta.
Both microglial and astroglial cells produce TGFbeta in a biologically inactive form, which can be activated by plasmin generated by plasminogen activators (PA).
Sekä mikrogliat että astrogliasolut tuottavat kasvutekijää TGFbeeta, joka on biologisesti inaktiivissa muodossa ja sen voi aktivoida vain PLASMIINI, jota generoituu PA:n avulla.
In the present paper we describe studies on the mechanism by which glial cells may activate inactive TGFbeta and its potential inhibitory effect on NO production by microglial cells.
Tässä artikkelissa tutkijat kuvaavat sitä mekanismia, jolla gliasolut saattavat aktivoida inaktiivin TGFbeetan ja sen mahdollisen estovaikutuksen mikrogliojen NO-tuotantoon
Inhibition of plasmin increased NO production in endotoxin-treated mixed glial cell cultures.
Jos PLASMIINI estettiin, lisääntyi NO-tuotanto endotoksiinilla käsitellyissä gliasoluseosviljelmissä.
Subsequently, antibodies against tissue-type plasminogen activator (tPA) increased NO production in endotoxin-treated mixed glial cell cultures while amiloride, an inhibitor for urokinase (uPA), had no effect.
Samoin tPA-vasta-aineet aiheuttivat NO-tuotannon lisääntymistä endotoksiinilla käsitellyissä gliasoluseosviljelmissä. Mutta amiloridi, joka on urokinaasin (uPA) estäjä, ei omannut mitään vaikutusta.
We hereby concluded that tPA is the crucial PA involved in plasmin production resulting in inhibition of NO production in mixed glial cell cultures.
Täten tutkijat päättelivät, että tPA on kriittinen plasminogeeninaktivaattori, joka on osallinen siihen PLASMIININ tuottoon, joka voi estää typpioksidin NO muodostuksen gliasoluseosviljelmissä.
Zymography and Northern blot analysis of purified astroglial, microglial, and mixed glial cell cultures demonstrated that astroglial cells produce tPA and a plasminogen activator inhibitor (PAI-1) and are thereby responsible for the production of plasmin which may activate the inactive TGF in these cultures.
Zymografiset tutkimukset ja Northern blot-analyysi puhdistetuista astroglioista, mikroglioista ja gliasoluseosviljelmistä osoittivat, että astrogliasolut tuottavat tPA ja PAI-1, mitkä tekijät ovat vastuussa siitä PLASMIININ tuotannosta, mikä voi aktivoida inaktiivin kasvutekijätn TGFbeeta näissä soluviljelmissä.
In conclusion, astroglial-derived tPA plays a major role in the inhibition of NO production by endotoxin-treated microglial cells through enhanced plasmin production and possible subsequent TGFbeta activation.
Johtopäätöksenä mainitaan, että astrogliaalinen tPA omaa pääosan NO-tuotannon estämisessä, sen jälkeen kun mikrogliasoluja on käsitelty endotoksiinilla, ja tämä estovaikutus tapahtuu lisääntyneen PLASMIININ tuotannon kautta ja mahdollisen sitä seuraavan TGFbeeta aktivaation kautta.
fredag 15 oktober 2010
K. Hultmanin väitöskirjasta. tPA ja PAI-1 sekä muisti
Tällä kertaa uusia uria aukaisevasta aspektista:
Tri K Hultman tarkasteli rheologisten tekijöitten kuten t-PA osuutta aivoston puolella.
(Tämä artikkeli on Veri ja hyytyminen- blogissani, mutta on aiheellista ottaa myös MemoryMuisti-blogiin, koska asia kuuluu neuronaaliseen plastisuuteen ja on uusi aspekti).
LÄHDE:Karin Hultman - On the regulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and its inhibitor PAI-1 in the brain.
Tähän työhän on ollut seuraavia osatöitä:
I. Hultman K et al. Retinoids and activation of PKC induce tissue-type plasminogen activator (t-PA) expression and storage in human astrocytes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2008;6; 1796- 1803.
Retinoidit ja PKC aktivaatio indusoivat kudostyypin plasminogeeninaktivaattorin (t-PAI) ilmentymää ja varastoitumaa astrosyytteihin.
II. Hultman K et al. Expression of plasminogen activator inhibitor-1( PAI1) and protease nexin-1 in human astrocytes; response to injury- related factors. Journal of neuroscience Research 2010; 88;2441- 2449.
PAI1 ja nexiini-1 proteiinin (PN-1) esiintymää ihmisen astrosyytissä vasteena vauriotekijöille .
PAI1 = plasminogeeninaktivaattorin estäjä
III. Hultman K. et al. Potentiating effect of endothelial cells on astrocytic plasminogen activator inhibitor type-1 gene expression in an in vitro model of the blood brain barrier.Neuroscience 2010; 166; 408- 415.
Endoteelisoluilla on vahvistava vaikutus astrosyyttiseen PAI-1 geeniexpressioon veriaivonesteen (BBB) in vitro mallissa
IV. Hultman K. et al. Allele-specific transcription of the PAI-1 gene in human astrocytes. Thrombosis and Haemostasis 2010; August 30.
PAI-1 geenin alleelispesifinen transkriptio ihmisen astrosyyteissä.
V. Hultman K et al. Allelic imbalance of tissue- type plasminogen activator (t-PA) gene expression in human brain tissue. In manuscript.
Ihmisaivossa on t-PA geeniexpressiolla alleellista epätasapainoa.
On the regulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and its inhibitor PAI-1 in the brain.
tPA:n ja sen estäjän PAI-1:n säätyminen aivossa.
Näihin päiviin asti on saatu tietoa t-PA:n ja sen inhibiittorin aivojen puoleisesta säätelystä vain koe-eläimellä (hiirellä) tehdyistä in vitro ja in vivo malleista. Kun on olemassa lajispesifisiä eroja näitten geenien ilmenemisessä, jää tällöin avoimeksi kysymykseksi, miten hyvin eläinmalleissa hankittuja tuloksia voidaan extrapoloida ihmiseen. Sen takia tämän väitöstyön tarkoituksena on ollut parantaa tietoa t-PA:n ja sen pääasillisen estäjän PAI-1:n säätelystä ihmisaivossa.
Tämä väitöskirja kuvaa ensimmäisen kerran astrosyyteissä olevan intrasellulaarisen t-PA aition, jonka pitoisuus voi lisääntyä vasteena retinonihapolle ( retinoic acid) ja PKC-entsyymin aktivaatiolle. (PKC= proteiinikinaasi C).
t-PA:n säädelty vapautuminen indusoituu vasteena forskoliinille ja histamiinille, mikä viittaa siihen, että astrosyytit osallistuvat aivoissa t-PA:n extrasellulaarisen pitoisuuteen. Kun tehtiin expressiotutkimuksia PAI-1:stä ja eräästä toisesta t-PA- estäjästä, proteaasista nexiini-1 (PN-1) kävi ilmi, että näiden estäjien ilmenemistaso säätyy dynaamisesti vaurioon liittyvistä tekijöistä kuten sytokiineista ja hypoxiasta, matalasta happipitoisuudesta. Tämä vaste saattanee edustaa tärkeää protektiivista mekanismia , mikä vähentää neurotoksisuutta tilanteissa, jolloin on liikaa t-PA-aktiivisuutta vallalla ihmisaivoissa, kuten aivoiskemian akuutissa vaiheessa tai epilepsiassa.
Vahvistavaa näyttöä siitä että liiallinen t-PA aktiivisuus voi johtaa veri-aivoesteen murtumiseen , saatiin tässä väitöstyössä tekemällä tutkimuksia jyrsijän veriaivonestemallissa t-PA:n , PAI-1:n ja PN-1:n ilmenemisprofiileista.
Tutkijat raportoivat, että astrosyyttein ja aivoverisuonten endoteelisolujen samanaikaisviljely potentioi ( vahvistaa) astrosyyttien PAI-1 geenin ilmentymää ja tämä vaste on vielä merkittävämpi, jos on läsnä proinflammtorisia ( tulehdusta edistäviä) stimuluksia esim. LPS ( lipopolysakkaridia).
Nämä löydöt viittaavat siihen, että astrosyyteillä ja endoteelisoluilla on tärkeä solujen keskeinen ( intersellulaarinen) signalointi t-PA- aktiivisuuden moduloinnissa veriaivoesteen alueella.
On aiemmin osoitettu että t-PA ja PAI-1 locuksissa esiintyy polymorfismia, geneettistä variaatiota , mikä vaikuttaa näiden geenien expressioon endoteelisoluissa. Nyt tutkijat halusivat tietää, onko tilanne aivojen puolellakin samalla tavalla. He tekivät alleelispesifisiä geeniexpressioanalyysejä ja osoittivat. että polymorfismi, jota sijaitsee t-PA-geenin ja PAI-1-geenin säätelyalueissa, vaikuttaa näiden geenien esiintymiseen ihmisaivokudoksessa ja vastaavasti ihmisen astrosyytissa.
Lisäksi he tekivät proteiini-DNA-interaktiotutkimuksia ja osoittivat , että transkriptiotekijöitten muuntunut sitoutuminen polymorfisiin kohtiin on löytöjen molekyyligeneettinen taustatekijä.
Tästä taas voidaan päätellä, että näitä polymorfioita voitaisiin käyttää tutkittaessa t-PA:n ja PAI-1:n ilmenemistasoissa esiintyvien erojen merkitystä ja kliinistä assosiaatiota.
Yhteenvetona tutkija sanoo löytöjen selventävän sitä mekanismia, millä t-PA ja PAI-1 säätyvät aivoissa. Tämän tiedon odotetaan lisäävän meidän käsitystämme siitä, miten t-PA osallistuu muistiprosessiin ja oppimistapahtumaan ja useisiin neurologisiin tiloihin, joihin liittyy muuntunut t-PA-pitoisuus.
---
HUOM tässä abstraktissa mainitaan vain lopuksi muistin ja oppimisen osuus. Varsinaisen väitöskirjan johdannossa ja tekstissä oli tästä runsaammin. Nämä tekijät kuuluvat neuronaaliseen plastisuuteen.
Oma kommentti:
En ole aiemmin tullut ajatelleeksi, että aivojen puolella voisi myös olla näitä reologisia tekijöitä, vaikka on tullut mietittyä, miten ihmeessä sulattuu normaalisti neuronaaliset sakat, koska varsinaista metabolista ubikitinaatio ym koneistoa tuskin voi samalla tavalla tehokkaasti olla aivoissa kuin muualla kehossa ja lisäksi aivoissa vallitsee eräänlaisen kirkkaan erityisnesteen miljöö, jossa varsinaista solujen fagosytääristä toimintaa ei voi olla yhtä tehokkaasti kuin muualla.
Aivot ovat siinä katabolisessa kapasiteetissa huonommassa asemassa kuin muut kehon kudokset, joten reologian tekijöijöitten kerebraalisten analogien antama apu on todella looginen. ne mm vastavaikuttavat amyloidiin.
Tämä uusi tieto saattaa todella ajattelemaan.
Taidanpa jälleen koota reologisia tekijöitä erikseen Veri ja hyytyminen-blogiin.
Tri K Hultman tarkasteli rheologisten tekijöitten kuten t-PA osuutta aivoston puolella.
(Tämä artikkeli on Veri ja hyytyminen- blogissani, mutta on aiheellista ottaa myös MemoryMuisti-blogiin, koska asia kuuluu neuronaaliseen plastisuuteen ja on uusi aspekti).
LÄHDE:Karin Hultman - On the regulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and its inhibitor PAI-1 in the brain.
Avhandling för medicine doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för klinisk neurovetenskap och rehabmedicin Opponent: Ass. prof. David Howells, dept of Medicine, Austin Health, Heidelberg, Australia.
Betygsnämnd: Professor Pierre Åman, professor Carina Mallard och professor Per Sunnerhagen.Datum: 2010-10-15. Tid: 09:00 - 13:00.Kategorier: Forskning, Medicin
Tähän työhän on ollut seuraavia osatöitä:
I. Hultman K et al. Retinoids and activation of PKC induce tissue-type plasminogen activator (t-PA) expression and storage in human astrocytes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2008;6; 1796- 1803.
Retinoidit ja PKC aktivaatio indusoivat kudostyypin plasminogeeninaktivaattorin (t-PAI) ilmentymää ja varastoitumaa astrosyytteihin.
II. Hultman K et al. Expression of plasminogen activator inhibitor-1( PAI1) and protease nexin-1 in human astrocytes; response to injury- related factors. Journal of neuroscience Research 2010; 88;2441- 2449.
PAI1 ja nexiini-1 proteiinin (PN-1) esiintymää ihmisen astrosyytissä vasteena vauriotekijöille .
PAI1 = plasminogeeninaktivaattorin estäjä
III. Hultman K. et al. Potentiating effect of endothelial cells on astrocytic plasminogen activator inhibitor type-1 gene expression in an in vitro model of the blood brain barrier.Neuroscience 2010; 166; 408- 415.
Endoteelisoluilla on vahvistava vaikutus astrosyyttiseen PAI-1 geeniexpressioon veriaivonesteen (BBB) in vitro mallissa
IV. Hultman K. et al. Allele-specific transcription of the PAI-1 gene in human astrocytes. Thrombosis and Haemostasis 2010; August 30.
PAI-1 geenin alleelispesifinen transkriptio ihmisen astrosyyteissä.
V. Hultman K et al. Allelic imbalance of tissue- type plasminogen activator (t-PA) gene expression in human brain tissue. In manuscript.
Ihmisaivossa on t-PA geeniexpressiolla alleellista epätasapainoa.
- Mitä väitöskirjan abstrakti käsittelee ja valaisee tästä asiasta:
On the regulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and its inhibitor PAI-1 in the brain.
tPA:n ja sen estäjän PAI-1:n säätyminen aivossa.
- Abstraktin tekstistä suomennosta.
Näihin päiviin asti on saatu tietoa t-PA:n ja sen inhibiittorin aivojen puoleisesta säätelystä vain koe-eläimellä (hiirellä) tehdyistä in vitro ja in vivo malleista. Kun on olemassa lajispesifisiä eroja näitten geenien ilmenemisessä, jää tällöin avoimeksi kysymykseksi, miten hyvin eläinmalleissa hankittuja tuloksia voidaan extrapoloida ihmiseen. Sen takia tämän väitöstyön tarkoituksena on ollut parantaa tietoa t-PA:n ja sen pääasillisen estäjän PAI-1:n säätelystä ihmisaivossa.
Tämä väitöskirja kuvaa ensimmäisen kerran astrosyyteissä olevan intrasellulaarisen t-PA aition, jonka pitoisuus voi lisääntyä vasteena retinonihapolle ( retinoic acid) ja PKC-entsyymin aktivaatiolle. (PKC= proteiinikinaasi C).
t-PA:n säädelty vapautuminen indusoituu vasteena forskoliinille ja histamiinille, mikä viittaa siihen, että astrosyytit osallistuvat aivoissa t-PA:n extrasellulaarisen pitoisuuteen. Kun tehtiin expressiotutkimuksia PAI-1:stä ja eräästä toisesta t-PA- estäjästä, proteaasista nexiini-1 (PN-1) kävi ilmi, että näiden estäjien ilmenemistaso säätyy dynaamisesti vaurioon liittyvistä tekijöistä kuten sytokiineista ja hypoxiasta, matalasta happipitoisuudesta. Tämä vaste saattanee edustaa tärkeää protektiivista mekanismia , mikä vähentää neurotoksisuutta tilanteissa, jolloin on liikaa t-PA-aktiivisuutta vallalla ihmisaivoissa, kuten aivoiskemian akuutissa vaiheessa tai epilepsiassa.
Vahvistavaa näyttöä siitä että liiallinen t-PA aktiivisuus voi johtaa veri-aivoesteen murtumiseen , saatiin tässä väitöstyössä tekemällä tutkimuksia jyrsijän veriaivonestemallissa t-PA:n , PAI-1:n ja PN-1:n ilmenemisprofiileista.
Tutkijat raportoivat, että astrosyyttein ja aivoverisuonten endoteelisolujen samanaikaisviljely potentioi ( vahvistaa) astrosyyttien PAI-1 geenin ilmentymää ja tämä vaste on vielä merkittävämpi, jos on läsnä proinflammtorisia ( tulehdusta edistäviä) stimuluksia esim. LPS ( lipopolysakkaridia).
Nämä löydöt viittaavat siihen, että astrosyyteillä ja endoteelisoluilla on tärkeä solujen keskeinen ( intersellulaarinen) signalointi t-PA- aktiivisuuden moduloinnissa veriaivoesteen alueella.
On aiemmin osoitettu että t-PA ja PAI-1 locuksissa esiintyy polymorfismia, geneettistä variaatiota , mikä vaikuttaa näiden geenien expressioon endoteelisoluissa. Nyt tutkijat halusivat tietää, onko tilanne aivojen puolellakin samalla tavalla. He tekivät alleelispesifisiä geeniexpressioanalyysejä ja osoittivat. että polymorfismi, jota sijaitsee t-PA-geenin ja PAI-1-geenin säätelyalueissa, vaikuttaa näiden geenien esiintymiseen ihmisaivokudoksessa ja vastaavasti ihmisen astrosyytissa.
Lisäksi he tekivät proteiini-DNA-interaktiotutkimuksia ja osoittivat , että transkriptiotekijöitten muuntunut sitoutuminen polymorfisiin kohtiin on löytöjen molekyyligeneettinen taustatekijä.
Tästä taas voidaan päätellä, että näitä polymorfioita voitaisiin käyttää tutkittaessa t-PA:n ja PAI-1:n ilmenemistasoissa esiintyvien erojen merkitystä ja kliinistä assosiaatiota.
Yhteenvetona tutkija sanoo löytöjen selventävän sitä mekanismia, millä t-PA ja PAI-1 säätyvät aivoissa. Tämän tiedon odotetaan lisäävän meidän käsitystämme siitä, miten t-PA osallistuu muistiprosessiin ja oppimistapahtumaan ja useisiin neurologisiin tiloihin, joihin liittyy muuntunut t-PA-pitoisuus.
---
HUOM tässä abstraktissa mainitaan vain lopuksi muistin ja oppimisen osuus. Varsinaisen väitöskirjan johdannossa ja tekstissä oli tästä runsaammin. Nämä tekijät kuuluvat neuronaaliseen plastisuuteen.
Oma kommentti:
En ole aiemmin tullut ajatelleeksi, että aivojen puolella voisi myös olla näitä reologisia tekijöitä, vaikka on tullut mietittyä, miten ihmeessä sulattuu normaalisti neuronaaliset sakat, koska varsinaista metabolista ubikitinaatio ym koneistoa tuskin voi samalla tavalla tehokkaasti olla aivoissa kuin muualla kehossa ja lisäksi aivoissa vallitsee eräänlaisen kirkkaan erityisnesteen miljöö, jossa varsinaista solujen fagosytääristä toimintaa ei voi olla yhtä tehokkaasti kuin muualla.
Aivot ovat siinä katabolisessa kapasiteetissa huonommassa asemassa kuin muut kehon kudokset, joten reologian tekijöijöitten kerebraalisten analogien antama apu on todella looginen. ne mm vastavaikuttavat amyloidiin.
Tämä uusi tieto saattaa todella ajattelemaan.
Taidanpa jälleen koota reologisia tekijöitä erikseen Veri ja hyytyminen-blogiin.
lördag 2 oktober 2010
Glutamiini Q ja glutamaatti E pohdinnassa edelleen
Joku toinen on pohtinut näitä samoja asioita ja katson tästä suomennosta, mihin tulokseen muut ovat päätyneet.
LÄHDE: -Glutamine And Glutamic Acid LÄHDE: HealthVitaminGuide .com
Molekulaarisesti ottaen glutaamiinihappo inkorporoituu proteiineihin suhteessa joka on 6,2%:nen verrattuna muihin aminohappoihin. Glutamiini on yksi 20:stä struktuuriaminohaposta proteiineissa.
LÄHDE: -Glutamine And Glutamic Acid LÄHDE: HealthVitaminGuide .com
Suomennosta
Glutamiinihappoa voi keho biosyntetisoida mm koko joukosta muita aminohappoja kuten ornitiinista ja arginiinista käsin. Kun glutamiinihappoa (Glu, E) vielä amidoi yhdellä typpiryhmällä saadaan glutamiinia (Gln, Q). Koska glutamiinihapolla on päädyissään karboksyyliryhmät-COOH se on aspartaatin(Asp, D) kanssa niitä ainoita aminohappoja, joilla on fysiologisessa pH-miljössä negatiivinen varaus.
(Kommenttini: Asp ja Glu ovat aivoissa toimivat excitatoriset aminohapot)
Molekulaarisesti ottaen glutaamiinihappo inkorporoituu proteiineihin suhteessa joka on 6,2%:nen verrattuna muihin aminohappoihin. Glutamiini on yksi 20:stä struktuuriaminohaposta proteiineissa.
Glutamine is the most abundant amino acid in the body.
Glutamiini on kehon kaikekin runsain aminohappo. Yli 61% lihaksista on glutamiinia. Siinä on kaksi ammoniumryhmää, josta toinen on peräisin sen edeltäjäaineesta glutamiinihaposta ja toinen on poimittu veren vapaasta ammoniumista.
Glutamine is involved in more metabolic processes than any other amino acid.
Glutamiini osallistuu useampaan metaboliseen prosessiin, mitä mikään muu aminohappo.
Glutamine is converted to glucose when the body as an energy source requires more glucose.
Glutamiini muuttuu glukoosiksi, kun keho energiavarastona vaatii enemmän sokeria. (Kommentti: Glutamiini on glykogeeninen aminohappo)
Glutamine assists in maintaining the proper acid/alkaline balance in the body, and is the basis of the building blocks for the synthesis of RNA and DNA.
Glutamiini avustaa sopivan happo-emästasapainon ylläpitämisessä kehossa ja se on perusrakenneyksikkö, kun aletaan syntetisoida RNA ja DNA moduleita (puriinia ja pyrimidiiniä).
In animal research, glutamine has anti-inflammatory effects. Glutamine also decreases the craving for sweets and sugar, which is beneficial to people wishing to lose weight.
Eläinkokeista tiedetään, että glutamiinilla on anti-inflammatorista tehoa. Se myös alentaa sokerin ja makean tarvetta, mikä on edullista niille, jotka koettavat pudottaa painoaan.
Glutamic acid (glutamate) is a non-essential (can be made by the body) amino acid used by the body for a variety of functions. Glutamine and glutamic acid are somewhat interconvertible.
Glutamiinihappo on sellainen mitä keho voi tehdä ja keho käyttää sitäkin monenlaisiin funktioihin. Glutamiini ja glutamiinihappo voivat muuttua toisikseen.
Glutamic acid is also a component of folic acid and a precursor of glutathione, an antioxidant.
Glutamiinihappo eli glutamaatti on foolihapossa osana ja se on glutathionin (GSH) prekursoriaineita. GSH kuuluu antioksidanttijärjestelmään.
Yleensä ihminen saa päivittäin glutamaattia tarpeeksi ravinnossa, joten vain yksilöllisessä proteiinin puutteessa voi tulla vajetta glutamaatista.
Under normal circumstances, humans can meet their glutamate requirements directly from the diet ---so only an individual deficient in protein would become deficient in glutamic acid.
Glutamiinin ohella kulkee kaliumia veri-aivoesteen läpi. Glutamiinia on paljon lihaksessa ja koska sitä menee helposti aivojen puoelle sitä sanotaan aivojen suberb brain fuel, superpolttoaineeksi. Jotkut kutsuvat sitä nimellä smart-vitamin, vaikka se ei ole ollenkaan mikään vitamiini.
Koska glutamiinin osuus resurssiaineena hermostolle on niin tärkeä niin stressin, sairauden tai kirurgian aikana voi vapautua kolmas osa lihasten glutamiinivarastoista hermoston käyttöön. Luonnollisesti lihakset heikkenevät. Lihasten glutamiinin katoa voi ehkäistä L-glutamiinin annolla , sanoo tämä nettilähde. (Kommenttini: mielestäni energiapitoinen hiilihydraatti ja proteiiniravinto estää lihasten heikentymisen em tapauksissa).
Tämä nettikohta mainostaa L-glutamiinilisää, mutta itse olen aiemmin kuullut tästä mainittavan vain alkoholismin vieroitusvaiheen hoidossa, sillä kramppeja selviytymistä kerrotaan voitavan ainakin lyhentää ja heräämistä nopeuttaa glutamiinilisällä Myös voidaan kohottaa immunologista vastustuskykyä, edistää haavojen paranemista.
Nettikohta varoittaa ottamasta L-glutamiinilisää, jos on munuais tai maksaongelmia ja vaaraa ammoniumin kertymästä, Reyen oireyhtymää ym sen kaltaista.
- Kuten tästä näkyy, tässäkään ei puhuta ravinnon runsaasta glutamiinista vaan terveysfirman L-glutamiinisupplementtia koetetaan mainostaa, joten käänsin vain muutaman lauseen.
- Ongelma aivojen ( excitatorisen) glutamaatin suhteen on hieman komplisoidumpaa kuin tämä asia. Kyse neuronaalisessa glutamaatissa on erittäin pienistä, hyvin hanklalasti mitattavissa olevista konsentaatiosta, verrattuna ruokaan, josta puhutaan gramma mitoilla.
- Ruoka on sikäli kyllä otettava huomioon, jos sen pilkkoutumisessa on allergisia reaktioita ja intoleransseja, jotka haittaavat glutamiiniaminohapon entsymaattista karttaa. Esim entsymaattinen puute jossa ei ravinnon glutamiiniketjua saada pilkottua yksittäisiksi aminohapoiksi, on hankala tilanne. Silloin jää pätkiä ja oligopeptidejä kiertämään vereen allergeeneinä.
- Tässä onkin suuri ongelma-. Apu on , jos keksitään, miten kasvisperäiset lujat glutamiiniketjut qqqq ja tiiviit sekundääripakkaukset pqqq ym voidaan hydrolysoida ja saattaa ihmiskeholle helposti absorboituvaan muotoon ja täten allerginen sensorijärjestelmä kierrettyä. Kyse on kehon MAKSI-aminohaposta, jonka aineenvaihdunnan vasta-aineet voivat vikuuttaa mitä tahansa elintä.
- Lisäksi moni virus rakentaa itsensä noista ketjuista pq ja qqqq, joten antivirusjärjestelmä herää viljan qqqq rakenteesta.
Toivon kovasti , että ymmärtämys glutamaatin merkityksestä selviää
Glutamiinihappo (E) on tavallinen struktuuriaminohappo kuten parikymmentä muutakin ihmiskehossa. Mutta struktuuriaminohappotehtävänsä ohellä sillä on paljon muitakin funktioita . Se on osana metabolisissa sykleissä ja se avustaa typen käsittelyssä koska siihen voi lisätä (Glutamiini, Q) ja siitä voi ottaa typpeä eri tarkoituksiin. Kun siitä pilkkoutuu aminotyppeä irti, vapautuu sidosenergiaa, joka voidaan ahtaissa soluolosuhteissa käyttää energiaksi. Näitä ahtaita olosuhteita on aivosolussa ja insuliinia tuottavissa harmaissa saarekkeissa. Myös munuainen käyttää glutamaattijärjestelmää.
Glutamaattisyklin toimiminen ihmisen soluissa on aivan välttämätöntä, jotta ylipäätänsä voi olla olemassa. Glutamaatti on geenistön koodaama ja rakentama aminohappo. Glutamaattijärjestelmä on DNA:n ohjelmoima synteesiä ja kataboliaa myöten.
Glutamaatti EI ole niitä"essentiellejä" aminohappoja, joita pikantisti DNA-rakenteemme kunnossapitoon tarvitsee hieman päivittäisessä ravinnossa, tiettyjä määriä, koska DNA ei sisällä niiten synteesiohjelmia ja hajoitusohjelmatkin voivat olla vajaat.
(saminohapot ja suositukset: Tryptofaania puoli grammaa, fenylalaniinia 2.2 grammaa, lysiiniä 1.6 grammaa, treoniiniä yksi gramma, valiinia 1.6 grammaa, metioniinia 2.2. grammaa, leusiinia 2.2 grammaa, isoleusiinia 1.4 grammaa yhteensä noin 12. 7 grammaa, mutta vähintäin puolet jokaista eli yhteensä 6. 35 grammaa näistä).
Glutamaattia syntetisoituu tuntuvia määriä maksassa ja suolistossa ja sen sykli toimii eri soluissa ja mitokondrioissa, aivossa, munuaisessa, maksassa, suolessa.
Kuva Glutamaatti-GABA syklistä on ehkä hyvä ottaa tässä esiin. Tämä on harmaan aivosolun toiminnan edellytys.
Aivot toimivat ensinnäkin kuin suuri rauhanen ja tuottaa paljon peptidejä, hormoneja ja hermonvälittäjäaineita mm aminohappoja, mutta aivot toimivat myös bioelektrisesti ja erilaisista aminohapoista käsin- erittäin sofistisesti- se saa kehkeytettyä jonivirtoja, jotka ovat positiivisia tai negatiivisia.
Glu aiheuttaa positiivista virtaa seuraavaan neuroniin ja GABA negatiivista. Positiivisuutta kantaa Na+, Ca++ ja negatiivisuutta Cl- tässä hermosignaaliyhteydessä.
http://www.bioscience.org/1998/v3/d/palmada/d701-718.htm
Tässä hyvässä lähdeartikkelissa on kuva numero 4. Se on erittäin selkeä ja hyvä kuva.
Keskellä oleva solu on astrosyytti( gliasolu). Glia solu ei ole sellainen tavallinenimpulssia generoiva hermosolu vaan se hoitaa läheisiä neuronisoluja ja tekee niille glutamiinia, jossa on kaksi tyyppiryhmää. Glutamiini (Q) ei ole stimulaatiota aiheuttava aminohappo, päinvastoin, kun se virtaa ulos astrosyytistä ja koettaa mennä neuroniin sen mukana tulee myös kaliumia ja tämä on sellainen hiljainen tapahtuma. Tietysti vaikuttaa neuronin sisäisen varauksen nousemista, mutta ei aiheuta signaalin liikkeellelähtöä.
Kaliumin sisäpitoisuus neuroneissa pitää olla aika hyvä sillä kalium K+ ja kloridi Cl- vastaavat siitä taustapotenssissa, mikä aivojen ajattelulla on ja niistä tulee myös aivojen neuronaalista verkostoa ympäröivään endoliquoriin eräänlainen tietty patterinestepitoisuus, mikä on eräänlaista herkkyyttä ottaa signaaleita vastaan. Jos näistä joneista olisi puutetta jopa EEG olisi vaimea ja ihminen aivoperäisesti väsynyt.
Niin, siis kun glutamiini menee neuroniin, oli se Glu erginen tai GABA-erginen neuroni, se käsitellään neuronissa olevilla entsyymeillä sen neuronin entsyymijärjestelmässä ja siitä tehdään joko glutamaattia Glu-ergisessä neuronissa, joita on 100 biljoonaa tai muunnetaan aivan de karboksylaatiolla GABA-muotoon asti GABA-ergisessä neuroneissa, joita on 10 biljoonaa.
Tässä on ajattelulle sitten resursseja lähteä vyörymään bioelektriseksi impulssiksi, kun jostain aktivaatiosta vapautuu glutamiinihappoa tai GABA synapsirakoon tai extrasynaptiseen sivutilaan ja siellä sattuu asettumaan eri reseptoreihin.
Mutta tässä en jatka tätä neuronaalista verkkoa vaan pyydän katsomaan kolmea edellista artikkelia, jossa pohditaan interneuronitasoa.
Tässä ajattelin aluksi vain tällaista kysymyksen asettelua:
KOSKA glutamiini on ihmisen geenistön rajoissa kehossa syntyvä aminohappo, mitä vaatimuksia on keholla, että glutamiinitäydennystä tulee ravinnossa. Miten paljon ihmisen ruoassa tulisi olla ravintoperäistä glutamiinia?
Toinen asia on vain toteamus. Pohjoismaissa ihmisten viljaperärinen ravinto antaa muhkeat määrät glutamiinia. Glutamiini( Q) ja glutamaatti (E) lasketaan elintarviketaulukoissa summanaan, koska ne kehossa muuttuvat helposti toisikseen ja niitten merkki on Z.
Glutamiinin määrä vehnää syövissä maissa on huikea.
Jos ei käytää kotimaisia viljoja vuosittainen glutamiinin saanti on ainakin o,5- 1 kiloa matalampi kuin niillä, jotka käyttävät niitä.
Siis jos nyt ottaa puoli kiloa glutamiinia(Q) tai glutamiinihappoa(E) tässä puheeksi , se on mikrogrammoina 500 000 000 mikrogrammaa - kehossa tämä glutamiini on excitatorinen aminohappo ja sen toiminnalliset pitoisuudet mainitaan mm nano grammoina tuolla neuronien maailmassa.
Ja, mitäs tässä nyt sitten tästä enempää.
Että soluenergiaa on kun käyttää gluteenipitoista viljaa. Gluteenissa on hyvin paljon Q- aminohappoa.
Glutamaattisyklin toimiminen ihmisen soluissa on aivan välttämätöntä, jotta ylipäätänsä voi olla olemassa. Glutamaatti on geenistön koodaama ja rakentama aminohappo. Glutamaattijärjestelmä on DNA:n ohjelmoima synteesiä ja kataboliaa myöten.
Glutamaatti EI ole niitä"essentiellejä" aminohappoja, joita pikantisti DNA-rakenteemme kunnossapitoon tarvitsee hieman päivittäisessä ravinnossa, tiettyjä määriä, koska DNA ei sisällä niiten synteesiohjelmia ja hajoitusohjelmatkin voivat olla vajaat.
(saminohapot ja suositukset: Tryptofaania puoli grammaa, fenylalaniinia 2.2 grammaa, lysiiniä 1.6 grammaa, treoniiniä yksi gramma, valiinia 1.6 grammaa, metioniinia 2.2. grammaa, leusiinia 2.2 grammaa, isoleusiinia 1.4 grammaa yhteensä noin 12. 7 grammaa, mutta vähintäin puolet jokaista eli yhteensä 6. 35 grammaa näistä).
Glutamaattia syntetisoituu tuntuvia määriä maksassa ja suolistossa ja sen sykli toimii eri soluissa ja mitokondrioissa, aivossa, munuaisessa, maksassa, suolessa.
Kuva Glutamaatti-GABA syklistä on ehkä hyvä ottaa tässä esiin. Tämä on harmaan aivosolun toiminnan edellytys.
Aivot toimivat ensinnäkin kuin suuri rauhanen ja tuottaa paljon peptidejä, hormoneja ja hermonvälittäjäaineita mm aminohappoja, mutta aivot toimivat myös bioelektrisesti ja erilaisista aminohapoista käsin- erittäin sofistisesti- se saa kehkeytettyä jonivirtoja, jotka ovat positiivisia tai negatiivisia.
Glu aiheuttaa positiivista virtaa seuraavaan neuroniin ja GABA negatiivista. Positiivisuutta kantaa Na+, Ca++ ja negatiivisuutta Cl- tässä hermosignaaliyhteydessä.
http://www.bioscience.org/1998/v3/d/palmada/d701-718.htm
Tässä hyvässä lähdeartikkelissa on kuva numero 4. Se on erittäin selkeä ja hyvä kuva.
Keskellä oleva solu on astrosyytti( gliasolu). Glia solu ei ole sellainen tavallinenimpulssia generoiva hermosolu vaan se hoitaa läheisiä neuronisoluja ja tekee niille glutamiinia, jossa on kaksi tyyppiryhmää. Glutamiini (Q) ei ole stimulaatiota aiheuttava aminohappo, päinvastoin, kun se virtaa ulos astrosyytistä ja koettaa mennä neuroniin sen mukana tulee myös kaliumia ja tämä on sellainen hiljainen tapahtuma. Tietysti vaikuttaa neuronin sisäisen varauksen nousemista, mutta ei aiheuta signaalin liikkeellelähtöä.
Kaliumin sisäpitoisuus neuroneissa pitää olla aika hyvä sillä kalium K+ ja kloridi Cl- vastaavat siitä taustapotenssissa, mikä aivojen ajattelulla on ja niistä tulee myös aivojen neuronaalista verkostoa ympäröivään endoliquoriin eräänlainen tietty patterinestepitoisuus, mikä on eräänlaista herkkyyttä ottaa signaaleita vastaan. Jos näistä joneista olisi puutetta jopa EEG olisi vaimea ja ihminen aivoperäisesti väsynyt.
Niin, siis kun glutamiini menee neuroniin, oli se Glu erginen tai GABA-erginen neuroni, se käsitellään neuronissa olevilla entsyymeillä sen neuronin entsyymijärjestelmässä ja siitä tehdään joko glutamaattia Glu-ergisessä neuronissa, joita on 100 biljoonaa tai muunnetaan aivan de karboksylaatiolla GABA-muotoon asti GABA-ergisessä neuroneissa, joita on 10 biljoonaa.
Tässä on ajattelulle sitten resursseja lähteä vyörymään bioelektriseksi impulssiksi, kun jostain aktivaatiosta vapautuu glutamiinihappoa tai GABA synapsirakoon tai extrasynaptiseen sivutilaan ja siellä sattuu asettumaan eri reseptoreihin.
Mutta tässä en jatka tätä neuronaalista verkkoa vaan pyydän katsomaan kolmea edellista artikkelia, jossa pohditaan interneuronitasoa.
Tässä ajattelin aluksi vain tällaista kysymyksen asettelua:
KOSKA glutamiini on ihmisen geenistön rajoissa kehossa syntyvä aminohappo, mitä vaatimuksia on keholla, että glutamiinitäydennystä tulee ravinnossa. Miten paljon ihmisen ruoassa tulisi olla ravintoperäistä glutamiinia?
Toinen asia on vain toteamus. Pohjoismaissa ihmisten viljaperärinen ravinto antaa muhkeat määrät glutamiinia. Glutamiini( Q) ja glutamaatti (E) lasketaan elintarviketaulukoissa summanaan, koska ne kehossa muuttuvat helposti toisikseen ja niitten merkki on Z.
Glutamiinin määrä vehnää syövissä maissa on huikea.
Jos ei käytää kotimaisia viljoja vuosittainen glutamiinin saanti on ainakin o,5- 1 kiloa matalampi kuin niillä, jotka käyttävät niitä.
Siis jos nyt ottaa puoli kiloa glutamiinia(Q) tai glutamiinihappoa(E) tässä puheeksi , se on mikrogrammoina 500 000 000 mikrogrammaa - kehossa tämä glutamiini on excitatorinen aminohappo ja sen toiminnalliset pitoisuudet mainitaan mm nano grammoina tuolla neuronien maailmassa.
Ja, mitäs tässä nyt sitten tästä enempää.
Että soluenergiaa on kun käyttää gluteenipitoista viljaa. Gluteenissa on hyvin paljon Q- aminohappoa.
jatkuu..Glutaminerginen hermotus. Interneuroni ja pyramidaalisolu. NMDAr
Glutaminergisen hermojärjestelmän alueelta jälleen pientä tiedon laajenemaa.
Tässä väitöstyössä mainitaan myös erikseen mihin kohtaan vaikuttaa memantine molekyyli, joka kuuluu Alzheimerin taudin lääkeaineisiin.
LÄHDE: Ilse Riebe. Differences in glutamatergic transmission unto interneurons and pyramidal cells of the rat hippocampus. University of Gothenburg (20109 ISBN978- 91- 628-8152-8
Suomennan abstraktista ja myös muusta sisällöstä hieman.
(Abstrakti suomennettu edelllä)
Tutkija kirjoitaa näin:
Tonic excitation via extrasynaptic NMDAr has been less studied.
Interneurons have larger tonic NMDAr mediated currents at negative membrane potentials than pyramidal cells.
These tonic NMDAr mediated currents were inhibited to 50% of control by 10 uM of the NMDAreceptor open channel blocker MEMANTINE, a medicine used in Alzheimer disease.
NMDA receptors
are present in the neuronal membrane either extrasynaptically OR clustered in the postsynaptic membrane= synaptic NMDA receptor.(Lau et Zukin, 2007; Croc et al. 2009) .
Extrasynapic NMDAr have been shown to open as a consequence of glutamate spill over from synapses during bursts of synaptic activation (Arnth, Jense et al. 2002).
CA1 pyramidal cells.
They can also be tonically activated by ambient concentration of agonists (Sak et al. 1989).
NMDAr open channel blockers are used clinically for treatment of Alzheimer disease or experimentally as a made model of schizophrenia(Gaspar et al 2003).
Memantine = magnesium mimicking, readily reversible open channel blocker of the NMDA receptor channel.It is said to improve kognitition function in Alzheimer disease (Parsons et al. 2007) How is it possible such a paradox, because NMDAr are necessary for the induction of LT synaptic plasticity.
...
This low concentration of Memantine did not affect synaps i NMDAr mediated responses neither in interneurons, nor in pyramidal cells.
Memantine 10 uM reduces the disynaptic/PSC in pyramidal cells
and increased the magnitude of population spike so that tonically active extrasynaptic NMDAr contribute to intrinsic excitation, particularly in interneurons,
and that these NMDArs are specifically targeted by low doses of NMDAr open channel blockers.
Possible low concentration of NMDAr antagonists disinhibit glutamateergic principal cells This facilitates LTP induction. (1983).
It has been speculated that synaptic NMDAr on GABAergic interneurons are more suspectible to these antagonists than synaptic NMDArs on principal cells (Lisman 2008).
(There i no evicence about this).
Or:
The extrasynaptic NMDAr are more sensitive to these antagonists than synaptic receptors are and they are expressed on higher density on interneurons than on principal cells.
Recent studies have indicated that the GABAergic interneurons express tonically active extrasynaptical NMDAr of both physiological and pathophysiological importance ( Look the article Mann et Mode 2010; Milnerwood et al.)
Tässä väitöstyössä mainitaan myös erikseen mihin kohtaan vaikuttaa memantine molekyyli, joka kuuluu Alzheimerin taudin lääkeaineisiin.
LÄHDE: Ilse Riebe. Differences in glutamatergic transmission unto interneurons and pyramidal cells of the rat hippocampus. University of Gothenburg (20109 ISBN978- 91- 628-8152-8
Suomennan abstraktista ja myös muusta sisällöstä hieman.
(Abstrakti suomennettu edelllä)
Tutkija kirjoitaa näin:
Tonic excitation via extrasynaptic NMDAr has been less studied.
Interneurons have larger tonic NMDAr mediated currents at negative membrane potentials than pyramidal cells.
These tonic NMDAr mediated currents were inhibited to 50% of control by 10 uM of the NMDAreceptor open channel blocker MEMANTINE, a medicine used in Alzheimer disease.
NMDA receptors
are present in the neuronal membrane either extrasynaptically OR clustered in the postsynaptic membrane= synaptic NMDA receptor.(Lau et Zukin, 2007; Croc et al. 2009) .
Extrasynapic NMDAr have been shown to open as a consequence of glutamate spill over from synapses during bursts of synaptic activation (Arnth, Jense et al. 2002).
CA1 pyramidal cells.
They can also be tonically activated by ambient concentration of agonists (Sak et al. 1989).
NMDAr open channel blockers are used clinically for treatment of Alzheimer disease or experimentally as a made model of schizophrenia(Gaspar et al 2003).
Memantine = magnesium mimicking, readily reversible open channel blocker of the NMDA receptor channel.It is said to improve kognitition function in Alzheimer disease (Parsons et al. 2007) How is it possible such a paradox, because NMDAr are necessary for the induction of LT synaptic plasticity.
...
This low concentration of Memantine did not affect synaps i NMDAr mediated responses neither in interneurons, nor in pyramidal cells.
Memantine 10 uM reduces the disynaptic/PSC in pyramidal cells
and increased the magnitude of population spike so that tonically active extrasynaptic NMDAr contribute to intrinsic excitation, particularly in interneurons,
and that these NMDArs are specifically targeted by low doses of NMDAr open channel blockers.
Possible low concentration of NMDAr antagonists disinhibit glutamateergic principal cells This facilitates LTP induction. (1983).
It has been speculated that synaptic NMDAr on GABAergic interneurons are more suspectible to these antagonists than synaptic NMDArs on principal cells (Lisman 2008).
(There i no evicence about this).
Or:
The extrasynaptic NMDAr are more sensitive to these antagonists than synaptic receptors are and they are expressed on higher density on interneurons than on principal cells.
Recent studies have indicated that the GABAergic interneurons express tonically active extrasynaptical NMDAr of both physiological and pathophysiological importance ( Look the article Mann et Mode 2010; Milnerwood et al.)
fredag 1 oktober 2010
Glutaminerginen hermotus. Interneuroni ja pyramidaalisolu.
Glutaminergisen hermojärjestelmän alueelta jälleen pientä tiedon laajenemaa.
Tässä väitöstyössä mainitaan myös erikseen mihin kohtaan vaikuttaa memantine molekyyli, joka kuuluu Alzheimerin taudin lääkeaineisiin.
LÄHDE: Ilse Riebe. Differences in glutamatergic transmission unto interneurons and pyramidal cells of the rat hippocampus. University of Gothenburg (20109 ISBN978- 91- 628-8152-8
Suomennan abstraktista ja myös muusta sisällöstä hieman.
Abstrakti
In the human brain there are about 100 billion excitatory glutamatergic neurons and 10 billion inhibitory GABA-ergic neurons.
Ihmisen aivoissa on noin 100 miljardia glutamaattiergistä hermosolua ja 10 miljardia GABA-ergistä hermosolua.
During development, these neurons are synaptically wired together into neural networks, functionally prepared to perform the full register of brain functions, and to learn from experiences.
Kehityksen kuluessa nämä neuronit tekevät synaptisia kytkeytymisiä ja muodostavat neuronaalisen verkoston ja tulevat toiminnallisesti valmiiksi suorittamaan kaikkia aivofunktioita ja oppimaan kokemuksien kautta.
Much research has focused on the understanding of synapses unto excitatory neurons.
On tehty paljon tieteellistä tutkimusta stimulatoristen neuroneitten synapsien ymmärtämiseksi.
Considerably less, however, is known about the properties of synapses unto the inhibitory neurons, information necessary to achieve a more complete picture of network function.
Paljon vähemmän kuitenkin tiedetään niistä synapseista, jotka menevät inhibitorisiin neuroneihin ja sellaista tietoa tarvittaisiin välttämättä, jotta voidaan täydentää käsitystä neuroniverkoston toiminnasta.
The aim of this thesis was to examine the effects of glutamate on inhibitory interneurons by comparing them to those on excitatory pyramidal cells in teh same region of the hippocampus.
Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli pureutua erääseen detaljiin: tutkia glutamaatin vaikutusta inhibitorisiin interneuroneihin vertaamalla sen vastaavaa vaikutusta excitatorisiin pyramidaalisiin neuroneihin aivojen samassa osassa, hippokampissa.
(Electrophysiological methods were used in the acute rat hippocampal slice preparation
Koe-eläimen aivoleikepreparaatti ja elektrofysiologiset metodit)
This theses shows that glutamate synapses formed unto interneurons (in contrast to those formed unto pyramidal cells) maintain a developmentql phenotype into adulthood.
Tämä väitöskirja osoittaa, että interneuroneihin muodostuneet glutamaattiergiset synapsit säilyttävät fenotyyppinsä aikuisuuteen asti- päinvastoin kuin pyramidaaliset glutamaattiergiset synapsit.
First, interneurones in adult rats have AMPA silent synapses, which are created by activity dependent AMPA silencing.
Ensiksikin aikuisen koe-eläimen interneuroneissa oli vaimentuneita AMPA-synapseja, jotka muodostuivat aktiviteetistä riippuvalla AMPA:n vaimentamisella.
Second, the average number of synapses connecting a presynaptic excitatory cell and an interneuron remains only one in the adult rat.
Toiseksi keskimääräinen synapsilukumäärä synapseja, mitkä yhdistävät presynaptisen excitatorisen solun ja interneuronin, pysyttelee yhtenä aikuisella koe-eläimellä.
Furthermore, inhibitory interneurons rely more on tonically active extrasynaptic NMDA receptors for their excitability than do excitatory pyramidal cells.
Ja edelleen: inhibitoriset interneuronit tekevät enemmän relettä toonisesti aktiivisiin extrasynaptisiin NMDA-reseptoreihin stimuloituakseen kuin mitä tekevät excitoituvat pyramidaaliset solut.
The findings presented in this thesis suggest that some fundamental aspects of glutamate transmission unto interneurons do not change during development, as they do in synapses unto pyramidal cells.
Tämän väitöstyön löydöt osoittavat, että interneuroneihin suuntautuvan glutamaattisignaloinnin eräät fundamentaaliset piirteet eivät muutu kehityksen kuluessa-- siis päinvastoin kuin pyramidaalisoluihin suuntautuvassa glutamaattisignaloinnissa tapahtuu.
This differential development results in different phenotypes of glutamatergic transmission onto these two major groups of neurons.
Nämä erilaiset kehitykset johtavat glutamaattiergisen hermovälityksen erilaisiin fenotyyppeihin näissä kahdessa neuronipääryhmässä.
This difference is likely critical for the optimized functioning of the adult neural network.
Tämä ero on todennäköisesti kriittinen seikka aikuisiän neuronaalisen verkoston optimaalisessa toiminnassa.
Asiasta tulee vielä jatkoa..
Tässä väitöstyössä mainitaan myös erikseen mihin kohtaan vaikuttaa memantine molekyyli, joka kuuluu Alzheimerin taudin lääkeaineisiin.
LÄHDE: Ilse Riebe. Differences in glutamatergic transmission unto interneurons and pyramidal cells of the rat hippocampus. University of Gothenburg (20109 ISBN978- 91- 628-8152-8
Suomennan abstraktista ja myös muusta sisällöstä hieman.
Abstrakti
In the human brain there are about 100 billion excitatory glutamatergic neurons and 10 billion inhibitory GABA-ergic neurons.
Ihmisen aivoissa on noin 100 miljardia glutamaattiergistä hermosolua ja 10 miljardia GABA-ergistä hermosolua.
During development, these neurons are synaptically wired together into neural networks, functionally prepared to perform the full register of brain functions, and to learn from experiences.
Kehityksen kuluessa nämä neuronit tekevät synaptisia kytkeytymisiä ja muodostavat neuronaalisen verkoston ja tulevat toiminnallisesti valmiiksi suorittamaan kaikkia aivofunktioita ja oppimaan kokemuksien kautta.
Much research has focused on the understanding of synapses unto excitatory neurons.
On tehty paljon tieteellistä tutkimusta stimulatoristen neuroneitten synapsien ymmärtämiseksi.
Considerably less, however, is known about the properties of synapses unto the inhibitory neurons, information necessary to achieve a more complete picture of network function.
Paljon vähemmän kuitenkin tiedetään niistä synapseista, jotka menevät inhibitorisiin neuroneihin ja sellaista tietoa tarvittaisiin välttämättä, jotta voidaan täydentää käsitystä neuroniverkoston toiminnasta.
The aim of this thesis was to examine the effects of glutamate on inhibitory interneurons by comparing them to those on excitatory pyramidal cells in teh same region of the hippocampus.
Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli pureutua erääseen detaljiin: tutkia glutamaatin vaikutusta inhibitorisiin interneuroneihin vertaamalla sen vastaavaa vaikutusta excitatorisiin pyramidaalisiin neuroneihin aivojen samassa osassa, hippokampissa.
(Electrophysiological methods were used in the acute rat hippocampal slice preparation
Koe-eläimen aivoleikepreparaatti ja elektrofysiologiset metodit)
This theses shows that glutamate synapses formed unto interneurons (in contrast to those formed unto pyramidal cells) maintain a developmentql phenotype into adulthood.
Tämä väitöskirja osoittaa, että interneuroneihin muodostuneet glutamaattiergiset synapsit säilyttävät fenotyyppinsä aikuisuuteen asti- päinvastoin kuin pyramidaaliset glutamaattiergiset synapsit.
First, interneurones in adult rats have AMPA silent synapses, which are created by activity dependent AMPA silencing.
Ensiksikin aikuisen koe-eläimen interneuroneissa oli vaimentuneita AMPA-synapseja, jotka muodostuivat aktiviteetistä riippuvalla AMPA:n vaimentamisella.
Second, the average number of synapses connecting a presynaptic excitatory cell and an interneuron remains only one in the adult rat.
Toiseksi keskimääräinen synapsilukumäärä synapseja, mitkä yhdistävät presynaptisen excitatorisen solun ja interneuronin, pysyttelee yhtenä aikuisella koe-eläimellä.
Furthermore, inhibitory interneurons rely more on tonically active extrasynaptic NMDA receptors for their excitability than do excitatory pyramidal cells.
Ja edelleen: inhibitoriset interneuronit tekevät enemmän relettä toonisesti aktiivisiin extrasynaptisiin NMDA-reseptoreihin stimuloituakseen kuin mitä tekevät excitoituvat pyramidaaliset solut.
The findings presented in this thesis suggest that some fundamental aspects of glutamate transmission unto interneurons do not change during development, as they do in synapses unto pyramidal cells.
Tämän väitöstyön löydöt osoittavat, että interneuroneihin suuntautuvan glutamaattisignaloinnin eräät fundamentaaliset piirteet eivät muutu kehityksen kuluessa-- siis päinvastoin kuin pyramidaalisoluihin suuntautuvassa glutamaattisignaloinnissa tapahtuu.
This differential development results in different phenotypes of glutamatergic transmission onto these two major groups of neurons.
Nämä erilaiset kehitykset johtavat glutamaattiergisen hermovälityksen erilaisiin fenotyyppeihin näissä kahdessa neuronipääryhmässä.
This difference is likely critical for the optimized functioning of the adult neural network.
Tämä ero on todennäköisesti kriittinen seikka aikuisiän neuronaalisen verkoston optimaalisessa toiminnassa.
Asiasta tulee vielä jatkoa..
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)