Postsynaptinen tihentymä, PSD. Reseptorien fiksaatio alustaan.

Rakenteelliset proteiinit (the scaffolding proteins) PSD tihentymissä pitävät paikoillaan glutamaattireseptoreita ja täten varmistavat, että postsynaptiseen kalvoon saadaan suuri pitoisuus näitä reseptoreita.

• AMPA-R ja NMDA-R ovat ankkuroituina siten, että niiden asemat ovat suoraan vastapäätä presynaptisen alueen aktiivia vyöhykettä ( active zone) .

• Mutta metabotrooppiset reseptorit mGluR ovat ankkuroituna PSD tihentymään sillä tavalla, että ne ovat perisynaptisia, ne eivät ole tiellä aineenvaihdunnallisine tapahtumineen, mutta eivät ole kaukanakaan tärkeästä kohdasta.

• Tämä PSD (postsynaptic density) on hyvin tarkan tieteellisen tutkimuksen kohteena ja siinä onkin havaittu useita satoja proteiineja.

Runsaimpia niistä ovat

* CaMKII, kalsium-kalmoduliinista riippuva kinaasi II
* synaptista GTPaasia aktivoiva proteiini
* PSD-MAGUK proteiinit ( PSD:hen liittyneet guanylaattikinaasit.

• NMDA-reseptorit ovat ankkuroituneet proteiinirakenteisiin suoralla interaktiolla GluN2 alayksikköjensa avulla. Ne liittyvät PSD-95 proteiiniin, joka on kaikkein runsain PSD aikuisessa. Tai ne liittyvät PSD-93/ SAP-97/SAP-102 proteiineihin.

• mGluR , metabotrooppiset reseptorit ryhmästä 1, ovat liittyneet PSD-tihentymään sitoutumalla Homer-proteiiniin. Homer taas liittyy PSD-ryhmään rakenneproteiinilla Shank.

• Jonotrooppisilla Glu-reseptoreilla näyttää olevan kullakin erilaiset sijoittumat PSD-kalvoalueessa. AMPAR keskittyy periferiaan tai ne ovat tasaisesti levittäytyneitnä postsynaptisesti, mutta NMDAR keskittyy postsynaptiseen keskustaan.

• Eräs telineproteiini, rakenteellinen valkuainen ( the scaffolding protein), joka sijaitsee PSD:ssä, on nimeltään AKAP79/150. Se tarkoittaa A-kinaasia ankkuroiva proteiini 79/150. Tämä pystyy sitoutumaan entsyymeihin, proteiinikinaaseihin PKA ja PKC sekä proteiinifosfataasiin 2B (PP2B). Nämä entsyymit ovat kriittisen tärkeitä synaptisessa plastisuudessa.

AKAP79/150 kiinnittyy myös PSD-kalvotihentymään sen molekyyleihin PSD-95 ja SAP-97. Täten se pystyy paikallistamaan, kohdentamaan, entsyymit PKA, PKC ja PP2B aivan lähelle niitten substraaattia GluN2B ja GluA1.

PKA joka on sitoutunut AKAP79/150 molekyyliin toimii kuin vartija ( a guard) synapsialueessa, pitäen AMPA-reseptoreita "aisoissa" ja fosforyloituneena.

• Postsynaptisen pinnan rakenne kuvana:

http://www.mpipsykl.mpg.de/en/research/themes/aging/figures/almeida_02_04.jpg
The Post-Synaptic Density (PSD) is a complex network of scaffold proteins, receptors and enzymes located in dendritic spines. PSD are assembled and disassembled when synapses form or disappear. PSD proteins also regulate synaptic plasticity and proper receptor localization.

Synaptisen signaalitransduktiokompleksi (Zhang)

Netistä löytyy paljon kuvia synapsista.
Tässä on yksi jossa näkyy

• NMDA-R

• AMPA-R

• KAR

• mGluR reseptoreita Zhangin piirroksen mukaan.
  

Huomaa: Kuvassa on sijoitettu myös KAR postsynapsisesti esiin, vaikka pääasiallisesti sitä on presynaptisesti.

ERÄS KÄSITYS Glu-ergisen NEURONIN postsynaptisista RESEPTOREISTA (Zhang)

Synaptisen signaalin johtamiskompleksin järjestäytymisestä (synaptic signal transduction complex organization)

http://bcz102.ust.hk/Picture/project_new.jpg

bcz102.ust.hk/projects.htm
Käsitykseni mukaan johtuminen synapsivälissä muistuttaa eräälla tavalla samaa tilannetta kuin jos johto asetetaan kontaktiin siis pienet kontaktikohdat impulssin välityksessä ovat vahvistuneena ja ovat se olennainen hermovälityksen nopeuden ydinseikka. Jos tämä synaptisen keskusytimen nopea signalointi ( oikea töpseliasema) häiriytyy tulee mm muistinlataus ja muistin esiinsaamisen vaikeus. On oletettavaa, että on joitain tarkentajamolekyylejä tällaisessa synapsiyhteydessä pre ja postsynaptisen johtumisen fokuspinnan asennuksessa ja hienosäädössä. Tässä kuvassakin niitä näkyy.

Synaptinen plastisuus. mGluR (Strandberg J)

jatkuu...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• Metabotrooppinen Glu-reseptori, mGluR

Näitten mGluR reseptoreitten kautta glutamaatti (Glu) moduloi rakkuloittensa presynaptista vapautumista ja neuronin postsynaptista ärtyvyyttä ( excitability). Se myös indusoi synaptista plastisuutta.

G-proteiinii linkkiytyneet reseptorit ovat kytkeytyneet johonkin vaikuttavaan järjestelmään ( effektorisysteemiin) GTP-sitoutuneen proteiinin välityksellä. Tällä reseptorilla on kahdeksan alatyyppiä mGlu1-8.

• mGlu1-8 jaotellaan kolmeen ryhmään I,II ja III riippuen rakenteesta ja funktiosta.

Ryhmä I aktivoi fosfolipaasiC:n(PLC), mistä seuraa DAG- tuottoa (PKC aktivaattoria) ja inositolitrifosfaattia IP3) , joka vapauttaa intrasellulaarista kalsiumia.

Ryhmät II ja III ovat negatiivisesti kytkeytyneet adenylsyklaasiin(AC) ja siten ne estävät cAMP-muodostusta.

Ryhmä I
mGlu1 , esiintyy postsynaptisesti interneuroneissa. Tätä esiintynee postnataalin kehityksen myötä CA1:ssä. .
mGlu5 esiintyy postsynaptisesti pyramidaalisoluissa
Ryhmä II
mGlu2 esiintyy pre- tai postsynaptisesti stratum lacunosum moleculare-kerroksessa
mGlu3 esiintyy gliasoluissa
Ryhmä III
esiintyy presynaptisesti
mGlu4, mGlu 6-8

(Tutkijan työssä relevantit alayksiköt olivat mGlu5 jota esiinty pyramidaalisoluissa ja mGlu7, joita esiintyi CA1 stratum radiatum alueessa koko neonataalin kehityksen ajan).

Synaptinen plastisuus. KAR (Strandberg J)

jatkuu...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.
(Lisäys 6.11. 2019) Tietoa kainaattireseptorien eräästä säätelystä ub-proteosomaalisesti: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3929045/

• Kainaattireseptori KAR on myös tetrameeri.

GluK alayksiköt
Näitä on viisi alayksikköä GluK1-K5.
KAR kanava on läpäisevä natriumille (Na+) ja kaliumille (K+) ja se sijaitsee presynaptisessa terminaalissa sekä glutamaattiergisissä että GABA-ergisissä neuroneissa, joita kohdistuu CA1 pyramidaalisoluihin ( Jane et al 2009).

• Presynaptisten KA-reseptorien aktivaatio Glu-synapseissa vaimentaa synaptista transmissiota vähentämällä Glu-rakkuloitten vapautumisen todennäköisyyttä.

Tästä aiheutuu toninen inhibitio CA3-CA1 excitatoriseen transmissioon, sillä Glu tonisesti aktivoi KA-reseptoria.
Tällainen toninen inhibitio alkaa kadota, kun synaptista kypsymistä tapahtuu, joten se voi moduloitua pitkällä ajalla aktiviteetista riippuvalla tavalla.

• On olemassa myös postsynaptisia KA-reseptoreita.

Niitten osuus on aika merkitsevä mossy fiber(mf)-CA3 pyramidaalisolusynapsissa ja interneuronaalisissa synapseissa, jotka kohdistuvat CA3 tai CA1 pyramidaalisoluihin.
Mutta niiden osuus juuri CA3-CA1 synapsissa on aika vähäinen ( Jane et al. 2009).

Synaptinen plastisuus. NMDA-R (Strandberg J)

jatkuu...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• NMDA-reseptori on mukana excitatorisissa synaptisissa transmissioissa. Sen osuus synaptisessa välityksessä on sen keskeinen merkitys AMPA-reseptorivälitteisten synaptisten transmissioitten plastisuuden eri muotojen induktio.

• Minkälainen on NMDAR rakenteeltaan?

Sekin on tetrameeri. Silläkin on alayksiköitä joiden yleisnimi on GluN. niitä erotetaan
GluN1
GluN2A-2D
GluN3A-3B (Collingridgen luokittelun mukaan 2009)

NMDAR muodostuu aina kahdesta GluN1 alayksiköstä, joka on kombinoituna kahteen muuhun alayksikköön, joko GluN2 tai GluN3-alayksikköön.
Kaikki NMDAR ovat Na+, K+ ja Ca++joneja läpipäästäviä.
NMDAR omaa jännitteestä riippuville kanaville epätyypillisen piirteen. Sen avautumiseen vaaditaan vahva jännite ( strong voltage).

• Normaalissa kalvon lepopotentiaalitilassa jonikanavaa blokeeraa Magnesium (Mg++) joni. Tämä blokki riippuu jännitteestä (voltage dependent) ja poistuu kalvon depolarisoituessa.

Siis glutamaatin (Glu) sitoutumisen lisäksi NMDA-R jonikanavan aukeamiseen tarvitaan depolarisaatio, jotta jonivirtaus ( ion flux) postsynaptiseen neuroniin voisi siinä tapahtua.

• NMDA-R vaatii edelleen jotakin: Siihen täytyy sitoutua "co-agonist , toinen aminohappo, joko glysiini tai D-seriini.

• Kun NMDA-R on aktivoitunut synaptisesti vapautuneesta glutamiinihaposta ( Glu), niin se virtaus mikä generoituu, kehkeytyy hitaampaa tahtia kuin AMPAR-välitteiset virrat, mutta myöskin katoaa hitaampaa tahtia, saaden täten aikaan suuren kalsiumin(Ca++) sisäänvirtauksen.

Hitaampi NMDA-R-välitteisen virran heikkenemä johtuu siitä, että NMDA-R on paljon hanakampi ottamaan vastaan glutamiinihappoja kuin AMPA-reseptori.

• Useimmissa aivoalueissa esiintyy NMDAR, joissa on GluN2A ja GluN2B alayksikköjä.

Jo varhain alkioaikana esiintyy GluN2B ja se pysyy yllä koko kehityksen ajan. Sen sijaan GluN2A starttaa ilmenemisensä vähän ennen syntymää ja sen ilmenemä lisääntyy kehityksen kuluessa. Täten GluN2A/GluN2B suhde kasvaa kehityksen kuluessa. Tällä suhteella arvellaan olevan merkitystä indusoituvan synaptisen plastisuuden tyypissä.

GluN3A
Sellaiset NMDA-reseptorit, joissa on GluN3A alayksikköä ovat kalsiumin permeabiliteetiltaan huonompia ja niillä on alentunut herkkyys Mg++ blokkia kohtaan, jos verrataan GluN2 alayksikköä sisältäviin reseptoreihin.

GluN3 alayksikköjä esiintyy laajalti keskushermostossa, myös CA1 alueessa. Sen esiintymä on korkeimmillaan jonkin aikaa syntymän jälkeen ja sitten laskee aikuisuutta kohden. Tämä GluN3 alayksikön säätyminen alas näyttää olevan tärkeä seikka synaptisessa kypsymisessä, synaptisessa plastisuudessa ja kognitiivisissa funktioissa ( Roberts et al 2009).

• GluN2B

NMDA-reseptorialayksikköä GluN2B on havaittu myös presynaptisessa neuronissa CA3-CA1 synapsissa. ja se edistää ( facilitates) aksonin ärtyvyyttä (excitability). Varhaisvaiheessa syntymän jälkeen se edisti glutamiinihapon vapautumista.

Synaptinen plastisuus. AMPA-R (Strandberg J)

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• Kaikkein perustavin ja yleisin stimuloiva (excitatorinen) hermovälitys aivoissa tapahtuu välittäjäaineella glutamaatilla AMPA-reseptoriin (AMPA-R).

Kun postsynaptinen AMPA-reseptori aktivoituu glutamaatista ( glutamiinihaposta, joka on aminohappo), se muuttuu natriumjoneja (Na+) ja kaliumjoneja (K+) läpäiseväksi. Tästä salliutuu suuri natriumjonien sisäänvirtaus ja samalla tapahtuu DEPOLARISAATIO postsynaptisessa neuronikalvossa ja syntyy excitatorinen postsynaptinen potentiaali (EPSP).

• Minkälainen on AMPA-reseptorin rakenne?

Se on tetrameeri, jolla on alayksikköjä ( subunits ) GluRA-D tai GluR1-4. Näille reseptoreille on kuitenkin luotu uusi terminologia ( Collingridge et al. 2009) ja nyt nimetään näitä alayksikköjä yleisnimellä GluA ja niitä on GluA1- A4
Alayksikköjen rakenteessa on myös erotettavissa kaksi ryhmää sen perusteella, miten pitkä on C-terminaali.
C-terminaali on pitkä alayksiköillä GluA1, GluA4.
C-terminaali on lyhyt alayksiköillä GluA2 ja GluA3.

• AMPA-reseptorissa voi olla alayksikköjä erilaisissa kombinaatioissa ja eri kombinaatioilla on erilaisia funktionaalisia piirteitä.

ESIM. Sellainen AMPA-R, jossa on lyhyitä alayksiköitä ( kuten GluA2A3), saattaa liikkua konstitutiivisesti kalvoon sisälle ja kalvosta ulos.
Mutta sellainen AMPAR, jsosa on pitkiä C-terminaaleja( kuten GluA1A2) ei pysty tekemään niin muuten kuin vain aktiviteetista riippuvalla tavalla.

Sellainen AMPAR, josta puuttuu GluA2 alayksikkö, sallii natriumin (Na+) ja kaliumin (K+) lisäksi myös kalsiumin läpimenon(Ca++).
Lisäksi voi olla alayksiköistä erilaisia variantteja, "splice variants", koska jokainen alayksikkö voi ilmentää "flip" tai "flop" isoformia. "Flip"-variantti reseptorialayksiköstä ei desensitoidu ( muutu epäherkäksi) niin nopeasti eikä niin paljon kuin "flop"variantti.
Lisäksi tunnetaantaan sellainenkin GluA2long "splice variant", variantti, jossa on pitempi C-terminaali, jolloin se käyttäytyy samoin kuin GluA1 ja GluA4 alayksiköt.

GluA4 ilmenee piikkinä melko pian syntymän jälkeen ja jonkin ajan kuluttua häviää kokonaan.
GluA1- GluA3 ilmenemä lisääntyy parin ensimmäisen syntymän jälkeisen viikon aikana.

"Flip"variantteja ilmenee sikiökehityksen alkuaikoina, kun taas "flop"variantteja alkaa ilmetä merkitseviä määriä hieman syntymän jälkeen.
GluA2long tekee piikin syntymän jälkeen ja sitten vähenee.

• Hippokampin neuronien aikuisempi AMPA-alayksikkömalli on hallitsevasti GLuA1 ja GLuA2.

Aivan syntymän jälkeen esiintynyt GluA2 oli 80%:sti GluA1A2 heteromeeriä ja
alle 20% GluA2A3 heteromeeriä. Siis tähän aikaan puuttuu CA1-pyramidaalisoluista AMPA-R GluA2, josta puuttuu kalsiumpermeabiliteetti.

• AMPA-reseptoriin ja muihin apuyksikköihin sitoutuminen saattaa muuntaa johtuvuutta ( the conductance), reseptorin epäherkkyyttä ( desensitization), jonikanavan inaktivisuutta (deactivation of the channels), reseptorien farmakologiaa.

Tällaisia apu-alayksiköitä on TRAP ( transmembrane AMPA-R regulatory proteins), cornichon proteins.
TRAP on myös mukana AMPA-reseptorien liikehtimisessä synapsiin ja synapsista poispäin.

• HIPPOCAMPUS:

http://www.mpg.de/bilderBerichteDokumente/dokumentation/jahrbuch/2004/neurobiologie/forschungsSchwerpunkt/Web.jpeg

• AMPAR voi esiintyä presynaptisesti, mutta ei CA3-CA1 synapsissa.

niinpä presynaptista AMPA-R voi löytyä mossy fiber (mf)-CA3 synapsista ja siinä se voi säätää glutamiinihapon(Glu) vapautumista natriumin( Na+) sisäänvirtauksella ( influx) sekä metabotrooppisten prosessien kautta.

Synaptinen plastisuus. Glutamaatin vapautuminen (Strandberg J)

Jatkoa...
LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• GLUTAMAATTIA varastoituu pieniin rakkuloihin neuronin eli hermosolun presynaptiseen terminaaliin ja sitä pääsee vapautumaan, kun kalsium (Ca++) aiheuttaa exosytoottisen tapahtuman.

• Glutamaatti on sytoplasmisessa tilassa rakkuloitten sisällä, sehän on neurotoksinen jos muuten olisi niissä pitoisuuksissa. Jotta se voisi päästä vapautumaan, täytyy jonkin näistä rakkuloista lähteä liikkeelle, mobilisoitua ( be mobilized) tästä sytoplasmisesta rakkula-altaasta ja laituroitua ( be docked) aktiiviin vyöhykkeeseen presynaptiseen terminaaliin. Sen jälkeen täytyy rakkulan jotenkin merkkautua (be primed) vapautettavaksi ( for release).
• Tästä ymmärtää, että yhdellä hetkellä on vain hyvin vähän rakkuloita heti valmiina vapauttamista varten. Kun aktiopotentiaali saapuu niin yksi rakkula vapautuu.
  
• Yksittäisellä rakkulalla on tietty oma vapautumismahdollisuutensa (the release probability of the individual vesicle, Pves).
  

• Vapautumismahdollisuuden määrää vapautumisvalmiitten rakkuloitten määrä( Pr) .Siihen taas vaikuttaa edeltävä presynaptinen aktiviteetti.
  

• Myös oman terminaalin vapauttamien välittäjäaineitten vaikutus presynaptisiin Glu-reseptoreihin vaikuttaa asiaan, samoin muitten terminaalien vapauttama välittäjäaine voi vaikuttaa presynaptisen kalvon jonotrooppisiin ja metabotrooppisiin Glu-reseptoreihin.
  
• Asiaa moduloi edelleen muutkin välittäjäaineet kuin glutamaatti, esim NO postsynaptisista soluista tai gliasoluista.

• Presynaptisessa aktiivissa alueessa ( Active zone) on PSD- materiaalia, VGCC jonikanavaa. Näihin liittyy myös ns. SNARE-proteiineja.

http://userpage.chemie.fu-berlin.de/biochemie/aghucho/Einfuehrung2000/Exozytose.jpg

Perustietoa Glu-synapsista. (Strandberg J)

jatkoa synaptisesta plastisuudesta...

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• Taustafaktaa

Noin 90 % kaikista synapseista joita kohdistuu CA1 pyramidaalisoluihin, ovat näitä glutamiinisynapseja. Glu-ergisessä hermojärjestelmässä on neljänlaisia reseptoreita. Niistä kolme on integraalisia osia kanavaproteiinista ja niitä sanotaan jonotrooppisiksi reseptoreiksi. Neljäs reseptorityyppi on G-proteiiniin linkkiytynyt ja sitä sanotaan metabotrooppiseksi reseptoriksi.
(CA= Cornu Ammonis)

• Jonotrooppiset reseptorit ovat

AMPA-reseptori (AMPAR)
(AMPA= alfa-amino-3-hyrdoxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid)

NMDA-reseptori (NMDAR)
(NMDA=N-methyl-D-aspartate)

Kainaattireseptori (KAR)
(KA= Kainic acid, kainate) 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3929045/
Näitä reseptoreita on runsaasti kertynyt ryvästyminä postsynaptiseen tiivistymään (PSD).Tämä on rakenne, jossa on reseptorien lisäksi iso joukko proteiineja kuten kinaaseja, fosfataaseja, tukirakenneproteiineja ja adaptoriproteiineja, jotka ovat liittyneet toisiinsa ja sytoskeletoniin ( kertovat Okabe 2007 ja Feng et Zhang 2009).

• Metabotrooppinen reseptori

mGluR ( metabotropic glutamate receptor)

(Tässä täytyy välillä sanoa, että neuroneja piirrettäessaä kymmenen vuotta sitten kuvat olivat kauniita kuin champignon sieni ja siinä valkealla synapsipinnalla oli vuosi vuodelta enemmän reseptoria ja jonikanavaa, mutta mitään erityisempää synapsirakennetta ei ole 90-luvulla voitu esittää näitten reseptoreitten maastoksi, fiksaatioksi tai niitten syklin kartaksi. Tämän takia otan näitä termejä esiin ja reseptoreitten uudet nimet. Ne on luokiteltu viime vuonna, 2009, uudestaan).

• Termejä.

GluA= AMPA receptor subunits, AMPA reseptorin alayksiköt
GluN= NMDA receptor subunits, NMDA-reseptorin alayksiköt
GluK= Kainate receptor subunits , Kainaattireseptorin alayksiköt

Nämä reseptorit sijaitsevat postsynaptisessa kalvossa geografisesti siten, että NMDA-reseptorit ryvästyvät keskelle ja AMPA-reseptorit periferiaan PSD-materiaalissa vastaten presynaptista aktiviteetti aluetta kuin " töpseli" ja metabotrooppiset reseptorit sensijaanovat perisynaptisesti synapsireunamilla.

PSD= post synaptic density
AP2= adaptor protein
CaMKII= Calcium-Calmodulin dependent kinase II
PKA= protein kinase A (cAMP dependent protein kinase)
PKC= protein kinase C
PICK1= protein interacting with C-kinase
PLC= phospholipase C
PP1= Protein phosphatase 1
PP2A= protein phosphatase 2A
PP2B = protein phosphatase 2B
PSD-MAGUK= PSD-associated guanylate kinase
STEP= Striatal enriched protein tyrosine phosphatase
TARP= transmembrane AMPA-R regulatory protein
VGCC= Voltage gated Ca++ channel

Synaptinen plastisuus. Glutamaattisynapsista (Strandberg J). LTP, LTD, AMPA, NMDA

On ilmestynyt uusi väitöskirja, joka kuvaa glutamaattisynapsin kehtyksellistä plastisuutta. Matalafrekvenssisen stimuluksen osuutta, Hebbin induktiota ja NMDA-reseptoria.

Väitöstilaisuuskaan ei ole vielä pidetty.

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

Kirjassa kerrotaan seuraavaa:

• Ihmisen aivojen kehityksen aikana muodostuu noin 100 miljardia neuronia eli hermosolua. NEURONI pyrkii muodostamaan kommunikaatiokohtia, SYNAPSI nimeltään, tuhansien muitten neuronien kanssa. Lopulta on olemassa kokonainen kommunikaatioverkosto ja se vastaa yksinkertaisista reflekseista mitä harjaanteneimpiin ja kehittyneimpiin kognitiivisiin funktioihin asti ihmisen toiminnoista, oppiminen (LEARNING) ja muisti (MEMORY) niiden joukossa.

• Tässä kehityksessä on havaittavissa kaksi faasia:

Ensimmäisessä vaiheessa neuronit lähettävät aksonaalisia haaroja, jotka ohjaavien molekyylien avulla muodostavat synapseja eri aivoalueissa.
Toisessa vaiheessa muodostuu neuronaalinen aktiviteetti ja tarkkoja neuronaalisia verkko-yhteyksiä, joissa aktiivina olevat neuronit voivat linkkiytyä keskenään erilaisissa funktionaalisissa yhteyksissä.

Synapsien muodostumisessa vaikuttaa sekä geneettiset tekijät että funktionaaliset relevanssit; irrelevantit synapsit poistetaan.

• SYNAPTINEN PLASTISUUS on aktiviteetistä riippuvaa synapsien modifioitumista

( activity dependent modification of synapses).

• Suomennan hieman työn abstraktista:

• GLUTAMAATTISYNAPSI on kaikkein tavallisin synapsi aivoissa ja se toimii postsynaptisten AMPA-, NMDA- ja mGlu-reseptorien kautta.

Aivojen kehityksen aikana tuottuu näitä synapseja jatkuvasti ja ne synapsit, jotka osallistuvat neuronaaliseen aktiviteettiin valiutuvat muodostamaan asianmukaisia funktionaalisia synaptisia johtumismalleja, mutta ne jotka eivät osallistu neuronaaliseen aktiviteettiin, eliminoituvat. Aktiviteetista johtuvat synaptiset plastisuudet kuten Hebbin indusoitu pitkäaikaispotentiaali (LTP) ja matalafrekvenssisesti ( 1 Hz) indusoitu pitkäaikaisvaimentuma (LTD) ovat pidetty kriittisesti tärkeinä tässä valiutumisessa.

Kuitenkin neonataalissa aivostossa glutamaattisynapsilla näyttää olevan selvästi erilainen plastisuus siinä, että jopa hyvin matalafrekvenssinen stimulaatio ( 0.05- 0.2 Hz) johtaa AMPA-reseptorien välittämän signaalin vaimenemiseen ja mahdolliseen synaptiseen eliminoitumiseen.

Tämän väitöskirjan tarkoituksena on ollut selvittää, mikä suhde ja interaktio vallitsee hyvin matalan frekvenssin indusoimalla plastisuudella ja konventionellisemmilla synaptisen plastisuuden lajeilla: näitä ovat mGLu-reseptorista riippuvainen LTD ja NMDA-reseptorista riippuvainen LTP ja LTD.

• SYNAPSIMALLINA tutkija käytti koe-eläimen neonataalia hippokampus synapsia CA3-CA1. Koe-eläimen ikä vastasi samaa kuin ihmissikön viimeisten raskauskuukausien ikä (ja aivojen kehitysvaihe).

Yhteenvetona hän kirjoitti, että aivojen kehityksen aikana glutamaatilla aktivoidut AMPA-reseptorit (AMPAR) katoavat hyvin helposti sellaisissa aktivaatioissa, jotka jättävät nämä synapsit AMPA reseptorien osalta rauhaan. Hebbin stimulus voi vain väliaikaisesti saada synapseja pelastetuksi AMPA-vaimentumiselta. Niinpä kehittyvän aivon synapsit pitävät yllä AMPA-signalointiaan vain enemmän tai vähemmän jatkuvassa ko-operatiivisen neuronaalisen aktiivisuuden yhteydessä. Synaptinen aktiivisuus tämän yhteyden ulkopuolella johtaa AMPA-vaimenemiseen ja mahdolliseen eliminoitumiseen.

• ERILAISET VAATIMUKSET synapsien organisoitumisessa ja uudelleen järjestäytymisessä kehittyvässä aivossa ja valmiiksi kehittyneen aivon oppimisprosessissa viittaavat siihen, että on olemassa erilaisia SYNAPTISIA PLASTISUUKSIA ( different synaptic plasticities).

Tutkija selvitteli tätä kehittyvän aivoston synaptista plastisuutta valitsemalla CA3-CA1 synapsin pyramidaalisoluista. Tämä on glutamaattierginen synapsi.

Väitöskirjan johdannossa hän kuvaa glutamaattiergisen synapsin perustavia piirteitä, rakennetta, fysiologiaa ja AMPA-siganloinnin postsynaptisia aspekteja.
Hän korostaa, että mitään tässä työssä saatuja tuloksia ei ole saatu esiin in situ elävästä aivosta CA3- CA1 synapsitasosta.

Koska asia on lievästi sanoen monimutkaista, käsittelen pieninä pätkinä näitä reseptoreita.
En ehtinyt tehdä kovinkaan paljon muistiinpanoja tänään, mutta mitä ehdin, niin niistä teen yhteenvetoa vaikka PubMed haun avulla. Paljon uutta tietoa oli joukossa, aivan tuoretta.