Aivoverenvirtauksen säätymisestä

AIVOJEN HYVÄ VOINTI on kaiken muistitoiminnan perusedellytys ja muisti on sinänsä aivojen korkeimpia funktioita. Muistia on monen eri tasoista, mutta ihmiselle tyypillinen korkealaatuinen muistifunktio on kognitiivisen käyttäytymisen edellytys. Eläimille muistifunktion olemassaolo on elossapysymisen edellytys.

AIVOJEN NORMAALISTA VERENKIERROLLISESTA SÄÄTELYSTÄ linjaa Björn Reinstet väitöskirjansa taustaosassa muutamia mielenkiintoisia fysiologisia seikkoja.
Hänen väitöstyönsä nimi:
Cardiac surgery and the brain-studies on cerebral blood flow(CBF) autoregulation and mechanism of cerebral injury (2011, Gothenburg university)
http://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/27812/3/gupea_2077_27812_3.pdf

Kirjan taustaosasta(introduction) muutama suomennoksen lause:

AIVOJEN VERENKIERTO ja veriaivoeste (BBB)

Aivoverenkierto ottaa 15 % siitä valtimoverimäärästä, mitä sydän sykkii ( Cardiac output) valveilla olevalla henkilöllä lepotilassa.

Valtimoveri tulee aivoihin
(1) sisempien päänvaltimoitten, A. carotis interna-suonten välityksellä, jotka suonittavat suurinta osaan kortikaalisista hemisfääreistä ja
(2) vertebralisvaltimon kautta: Arteria vertebralis tuo verta aivorunkoon ja pikkuaivoihin.
Nämä arteriat (valtimot) sijaitsevat luisen pääkopan (cranium) sisäpuolella (intrakraniaalisesti) eikä niillä suurimmaksi osaksi ole anastomooseja (yhtymäkohtia) kraniumin ulkuopuoliseen ( extrakraniaalisen) valtimoverkostoon.


AIVOVERISUONTEN HERMOTUS
Aivoverisuoniin tulee sensorista hermotusta Trigeminus-hermosta ( nervus trigeminus). Sympaattiset säikeet antavat hermotusta aivoverisuonille ja vapauttavat vasoaktiivisia aineita. Pienemmät suonet voivat lisäksi supistua ( constrict) ja laajeta (dilate) vasteena paikalliskontrollille.

Hiussuonistotasolla keskushermostojärjestelmä (CNS, Central Nervous System) pitää yllä tiukkaa kontrollia kudosnesteen komponenteille veri-aivo-esteen (BBB) avulla.

VERIAIVOESTEEN RAKENNE
BloodBrain Barrier (BBB) on funktionaalinen neurovaskulaarinen yksikkö.
Tiiviit liitokset ( tight junctions) pitävät koossa hiussuonten endoteelikerroksen soluja keskenään ja solut saavat säätelyä lähellä sijaitsevan astrosyytin lähettämistä signaaleista. Tällainen rakenne ( barrier) hiussuonissa kiertävän veren ja endoteelin ulkopuolella olevan astrosyytin kesken on jokseenkin pitävä ja läpäisemätön sellaisia veden liukoisia molekyylejä kohtaan, joiden koko on 200-400 Daltonin luokkaa. Mutta vesi sinänsä pääsee vapaasti veriaivoesteen läpi. Kulkeutuneen veden tilavuus on suhteessa hydrostaattisen paineen eroon samoin kuin kolloidiosmoottiseen paineeseen. Muuten veriaivoesteen (BBB) kautta pääsevien aineiden läpäisykyky määräytyy molekyylikoosta, rasvaliukoisuudesta, spesifisistä kuljettajamolekyyleistä ja elektrisistä varauksista.

AIVOSELKÄYDINNESTE
Likvor (CSF). Aivoselkäydinnesteellä, likvorilla, on myös tärkeä osuutensa aivojen anatomiassa ja fysiologiassa (CSF= Cerebro Spinal Fluid) .
Likvorin määrä aivokammioissa (cerebral ventricles) ja subaraknoidaalitilassa ( subarachnoid space) on 130- 140 ml. Lisäksi noin 75 ml ympäröi selkäydintä (spinal cord).

SUONIKALVOINEN PUNOS AIVOKAMMIOISSA TUOTTAA LIKVORIA
Plexus chorioideus, Aivojen suonikalvopunos (Choroid plexus) tuottaa kammioihin uutta likvoria jatkuvasti, noin 500 ml päivässä. Siis yhdellä hetkellä likvortilassa oleva määrä yli kaksinkertaistuu 24 tunnin kuluessa. Itse asiassa aivot ikäänkuin kelluvat nestepatjassa ja teoreettisesti ottaen likvoritilavuuksista aiheutuu nostovoimaa, mikä tekee aivojen painon keveäksi, vain noin 100 grammaiseksi, ja täten likvortila toimii myös hyvin tärkeänä mekaanisena suojafunktiona.
Lisäksi vesi ja liukoiset ainekset vaihtuvat vapaasti likvorin ja hermoston kudosnesteen kesken.

Likvorin komponenttien tutkimus antaa informaatiota aivojen (exolikvorista), extrasellulaarisesta nesteestä. Likvorin natriumin, kaliumin ja muiden jonien pitoisuus ovat suunnilleen samanlaiset kuin veren. Kuitenkin glukoosin määrä on noin 2/3 siitä, mitä veressä ja likvorin proteiinit ovat alle 0.5% plasman proteiinipitoisuudesta.

LIKVORKIERTO
Likvorin jakaantumiseen vaikuttaa suurten aivovaltimoitten välittämät suonistoperäiset pulsaatiot. Tästä johtuen likvorin kierto keskushermostossa lakkaa, jos käytetään cardiopulmonaarista ohitusta (CPB, Cardio Pulmonary Bypass).

• AIVOVERENVIRTAUKSEN SÄÄTYMISESTÄ (CBF, Cerebral Blood Flow)

Aivoverenkierto osoittaa korkean asteen autoregulaatiota (autoregulation) sikäli, että itse tilanne aivoissa säätää veren virtausta. Täten - päinvastoin kuin muissa elimissä, autonomisella verenkierrollisella kontrollilla on aivoissa vähemmän osuutta.

(1) Metabolinen kontrolli
(2) Paine-virtaus- autoregulaatio (pressure- flow autoregulation)
(3) Valtimoveren PaCO2 ja O2 muutokset
(4) Neuraalinen kontrolli

(1) Metabolisesta (aineenvaihdunnallisesta) kontrollista:

Aivojen verenvirtaus (CBF) on alueellisesti heterogeenista ja sen "umpimähkäinen" jakaantuminen ei riipu anatomisesta verisuoniston järjestäytymisestä tai verisuonten hermojen verkottumistavasta. Sen sijaan CBF osoittaa kytkeytymistä neuronaalisesti aktiivin kudoksen metabolisen tarpeen ja asianomaiseen aktiiviin aivokohtaan tulevan virtaustilavuuden kesken: Aktiivi neuronaalinen kudos vaatii happea ja glukoosia ja täten verenvirtau volyymin kohentamista siihen kohtaan.

Tätä metabolista hypoteesia on jossain määrin kyseenalaistettu, koska on osoitettu funktionaaliseen aktivaatioon vasteena tulevan aivoverenvirtauksen lisääntymän olevan ylimitoitettua varsinaisen hapen konsumption lisääntymisen suhteen. Virtauksen ja oksidatiivisen aineenvaihdunnan irtikytkentä normaalitilassa toisistaan tällaisen "luxusluokan perfuusion" vallitessa on vielä selittämättä yksityiskohdiltaan.

(2) Verenpaine - verenvirtaus - autoregulaatio (pressure- flow autoregulation)

Aivojen verenvirtaus (CBF) on riippumaton keskiarteriapaineesta (MAP, Mean Arterial Blood Pressure), jos MAP on viitearvoissa noin 60 - 160 mmHg.
Mutta jos MAP on alle 60 mmHg, laskee aivojen verenvirtaus jyrkästi.

//(MAP lasketaan = ( systolinen paine + 2 x diastolinen paine / 3)
ESIM.
Jos verenpaine on 130/75, MAP on (130 + 2 x 75 )/3 = 93.3.)
Jos verenpaine on 85/50, MAP on (85 +2 x 50) /3 = 61.7
Jos verenpaine on 205/140, MAP on (205 + 2 x 140)/ 3= 161,7 )//

ja päinvastaisessa tilanteessa, jos MAP ylittää 160 niin aivojen verenkierto nousee jyrkästi.

Tämä traditionaalinen näkemys aivoverenkierron autoregulaatiosta MAP-alueella 60-160 on kuitenkin aivan viime aikoina alettu myös kyseenalaistaa.(käyrän horisontaali platoo taso)
http://www.google.se/imgres?q=Cerebral+blood+flow,+MAP&um=1&hl=sv&biw=822&bih=511&tbm=isch&tbnid=kVb3LdpD5mNbWM:&imgrefurl=http://www.fac.org.ar/qcvc/llave/c042i/kotliarc.php&docid=MLHib3xjBYGqPM&imgurl=http://www.fac.org.ar/qcvc/llave/c042i/fig01.gif&w=421&h=303&ei=s7f5TuaYINTb4QSZvdCNCA&zoom=1

(3) Valtimoveren PaCO2 ja O2 muutokset

Hypercapniaa ja hypoxiaa molempia seuraa, kun arterioleissa tapahtuu vasodilataatiota (laajenemaa) ja prekapillaariset sfinkterit relaksoituvat, mikä lisää aivoverenvirtausta(CBF).
PCO2 viitearvoissa 25- 60 mmHg on exponentiaalinen suhde PaCO2 ja aivoverenvirtauksen(CBF) kesken: noin neljän prosentin (4%) muutos aivoverenkierrossa (CBF) vastaa jokaista mmHg muutosta PCO2:ssa. Tämän arvellaan johtuvan pH-muutoksista verisuonten sileitten lihassolujen läheisyydessä.
Hapen osapaineella (PaO2) on vain vähän vaikutusta globaaliin aivoverenvirtaukseen siihen asti kunnes se laskee alle 50 mmHg. Tässä pisteessä tapahtuu dramaattinen aivoverenkierron lisääntyminen, mikä edelleenkin laskee PaO2.

(4) Neuraalinen kontrolli

Efferentit hermot kulkevat hermottaen aivoverisuonia;
sympaattisia, parasympaattisia ja sensorisia hermosäikeitä on peräisin
ylemmästä kaulagangliosta ( superior cervical ganglion)
sfenopalatiinisesta ja korvakangliosta ( sphenopalatine , otic ganglia)
ja vastaavasti trigeminusgangliosta.
Näistä säikeistä suurin osa on luonteeltaan sympaattisia ja ne toimivat aivoverenkiertoa vähentäen, kun se on metabolisista tarpeista ollut koholla.

AIVOJEN HAPEN SAANTI JA HAPEN TARVE (Cerebral oxygen supply versus demand)

Hereillään olevalla aikuisella on aivojen metabolinen tahti (CMRO2, cerebral metabolic rate)
3.5 ml O2/ 100 g/ minuutti
ja glukoosin otto on 5.5 mg glukoosia / 100 g/ minuutti.

//(ESIM: Vuorokaudessa on 1440 minuuttia, aivojen paino esim 1300 g. Tämä merkitsisi minimaalisinta aivojen sokerin käyttöä noin 13 x1440x 5.5 mg =103 grammaa glukoosia. Aivojen aineenvaihduntaa helpottaa, jos ihminen käyttää hiilihydraatteja ravinnossaan, koska ruoansulatusjärjestelmä saa silloin helposti glykemistä aineenvaihdunnallista materiaalia ja sitten myös glukoosia. Hiilihydraatin osuus ravinnossa tulisi olla 50- 60 E% päivän energiasta; Keskim. tämä on käytännössä 300- 500 g hiilihydraatteja).//

On mahdollista laskea analyyttisesti valtimoveren ja laskimoveren happipitoisuuksien eroista aivojen globaali hemisfäärinen hapen saanti ja tarve. Aivojen vena-sinukset johtavat aivojen laskimoverta foramen jugulare - aukkojen kautta sisempiin kaula-laskimoihin venae jugulares). Laskimoveren happipitoisuus bulbus jugularis kohdasta heijastaa yleistä tasapainoa aivojen hapen saannin ja tarpeen kesken. Analyysi tehdään valtimoveren ja bulbus jugularis -laskimoveren happikyllästeisyydestä.

Hapen saanti ( Oxygen supply) = CBF x valtimoveren happipitoisuus

Hapen tarve ( Oxygen demand) (CMRO2) = CBF x ( valtimoveren O2 - laskimoveren O2 pitoisuus) .

Jugulaarisen laskimon happikyllästeisyys (S=saturation) SjvO2 riippuu aivojen verenvirtauksesta (CBF), aivojen aineenvaihdunnallisesta tahdista (CMRO2) happikyllästeisyydestä (SaO2) ja hemoglobiinista (Hb). Normaali arvo on 55- 75%.

Jos SjvO2 laskee alle 55 %, tämä viittaa riittämättömään hapen saantiin metabolisten tarpeitten kattamisen suhteen.
Jos tapahtuu SjvO2 nousua yli 75%:iin, tämä heijastaa aivojen hapensaannin olevan kohonnut suhteessa metabolisiin tarpeisiin ("luxury perfusion").

Kuten edellä jo mainittiin CBF ja CMRO2 ovat aivojen normaalissa lepotilassa kytkeytyneet keskenään siten, että metabolisten tarpeitten kasvu johtaa aivoverenvirtaukseen lisääntymiseen. Kuitenkin funktionaalisessa aktivaatiossa alueellinen CBF ja alueellinen glukoosiaineenvaihdunta (CMFglc) ovat kytkeytyneinä keskenään, koska ne lisääntyvät vastaavalla tavalla, kun taas happiaineenvaihdunta (CMRO2) lisääntyy vain vähäasteisesti. Tämä on n.s. aivoverenvirtauksen CBF:n ja oksidatiivisen aineenvaihdunnan irralleen kytkeytymistä. On epätodennäköistä, että tämä irtikytkeytyminen olisi varsinaista glukoosin aineenvaihdunnan muutosta.

Näistä löydöksistä päätelleen aivojen aineenvaihdunnassa aitiossa on basaaliosatekijäin aitio, missä aivojen verenvirtaus (CBF) kytkeytyy hapen aineenvaihduntaan ja aktivaatio-osatekijäin aitio, missä aivojen verenvirtausta kontrolloi toinen ja vielä tuntematon mekanismi.

Sydänkirurgian merkitys aivojen funktiolle

Tästä on tullut väitöskirja
Reinsfeldt Björn. Cardiac surgery and the brain-studies on cerebral blood flow autoregulation and mechanisms of cerebral injury.
ISBN 978-91-628-8369-0 http://hdl.handle.net/2077/27812
Ruotsalaisesta yleistajuisesta lyhennelmästä suomennan seuraavaa:

Sydänleikkausten jälkeen sattuu aivoperäistä vaikuttumista ns. kognitiivista dysfunktiota 50- 70 %:ssa.
Tällaisessa tilassa on tyypillistä mm

• muistihäiriöt (minnesströrning)
• persoonallisuudenmuutokset (personlighetsförändring)
• keskittymisvaikeudet (koncentrationssvårigheter),
• psyykkinen uupumisalttius (psykisk uttröttbarhet)
• emotinaaliset häiriöt (emotionella störningar)

Postoperatiivisen kognitiivisen dysfunktion syynä on

• häiriintynyt tasapaino aivojen hapen saannin ja hapen tarpeen välillä toiminnanhäiriö veri-aivoesteessä
• operaation aikaiset mikroemboliat (kiinteät tai kaasumaiset partikkelit)
• aivo-veriesteen (BBB) dysfunktio
  
• anestesia-aineitten vaikutus
• näiden eri kombinaatiot

Otsikon väitöskirjatyössä tutkittiin anestesia-aineitten (isofluraani ja sevofluraani) vaikutuksia aivojen verenkiertoon ja hapettumiseen sydänkeuhkokoneen avulla tehdyn sydänkirurgian aikana . Edelleen laskettiin määrällisesti aivoihin tulleet mikroemboliat avoimen aorttaläppäkirurgian aikana tai vaihdettaessa aorttaläppiä nivuskatetrin kautta (TAVI). Mitattiin operaatioitten yhteydessä verestä ja selkäydinnesteestä biomarköörit, jotka signaloivat soluvauriota, aivojen tulehdusta tai aivoveriesteen häiriötä.

Mainitut narkoosiaineet alentavat aivojen aineenvaihduntaa ja täten hapentarvetta. Lisäksi niillä on suora verisuonivaikutus aivojen verisuoniin. Tämä vaikuttaa parempaa aivojen hapettumista. Nämä anestesia-aineet suojaavat aivoja lisäämällä aivojen toleranssia sattumalta esiintyviä verenpaineen putoamisia tai kriittisesti matalia aivoon tulevia verenvirtauksia kohtaan.

Nivuksesta johdetun katetrin (TAVI) yhteydessä aorttaläppiä vaihdettaessa nähdään melkoinen aivoihin suuntautuva mikroembolismi pallolaajennettaessa (ballongsprängning) vanhaa ja asetettaessa uutta läppäproteesia. Mikroembolioitten aste korreloi aivovauriomarköörin S-100B vapautumiseen seerumiin aivojen tukisoluista astrosyyteistä.

Aorttaläppäkirurgian jälkeen nähdään selkäydinnesteessä vahvasti kohonneet tulehduksen välittäjäainemarköörit ja vaurioittuneitten astrosyyttien marköörit.
Tämä aivotulehdus näyttää aiheuttavan veriaivoesteen (BBB) häiriintyneen toiminnan.
Sensijaan ei ole havaittu mitään yhteyttä aivojen mikroembolioitten lukumäärällä ja aivojen tulehtumisen asteella, astrosyyttivauriolla tai BBB- vaikuttumisella.
Sysänkirurgia, jossa on käytetty sydänkeuhkokonetta, aiheuttaa siis voimakkaan aivotulehduksen ja veriaivoesteen (BBB) vaikuttumisen, minkä pitäisi voida selittää sydänkeuhkokoneavusteisen sydänkirurgian jälkeen ilmeentyvä alentunut kognitiivinen kapasiteetti.

Amyloidipeptidi-aukot ja beta-tuppirakenne

Adv Exp Med Biol. 2010;677:150-67.

Amyloid peptide pores and the beta sheet conformation.

Kagan BL, Thundimadathil J.

Source

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California, USA. bkagan@mednet.ucla.edu

Abstract

Over 20 clinical syndromes have been described as amyloid diseases. Pathologically, these illnesses are characterized by the deposition in various tissues of amorphous, Congo red stainingdeposits, referred to as amyloid. Under polarizing light microscopy, these deposits exhibit characteristic green birefringence. X-ray diffraction reveals cross-beta structure of extended amyloid fibrils. Although there is always a major protein in amyloid deposits, the predominant protein differs in each ofthe clinical syndromes. All the proteins exhibit the characteristic nonnative beta-sheet state. These proteins aggregate spontaneously into extended fibrils and precipitate out of solution. At least a dozen of these peptides have been demonstrated to be capable of channel formation in lipid bilayers and it has been proposed that this represents a pathogenic mechanism. Remarkably, the channels formed by these various peptides exhibit a number of common properties including irreversible, spontaneous insertion into membranes, production oflarge, heterogeneous single-channel conductances, relatively poor ion selectivity, inhibition of channel formation by Congo red and related dyes and blockade of inserted channels by zinc. In vivo amyloid peptides have been shown to disrupt intracellular calcium regulation, plasma membrane potential, mitochondrial membrane potential and function and long-term potentiation in neurons. Amyloid peptides also cause cytotoxicity. Formation of the beta sheet conformation from native protein structures can be induced by high protein concentrations, metal binding, acidic pH, amino acid mutation and interaction with lipid membranes. Most amyloid peptides interact strongly with membranes and this interaction is enhanced by conditions which favor beta-sheet formation. Formation of pores in these illnesses appears to be a spontaneous process and available evidence suggests several steps are critical. First, destabilization of the native structure and formation of the beta-sheet conformation must occur. This may occur in solution or may be facilitated by contact with lipid membranes. Oligomerization of the amyloid protein is then mediated by the beta strands. Amyloid monomers and extended fibrils appear to have little potential for toxicity whereas there is much evidence implicating amyloid oligomers of intermediate size in the pathogenesis of amyloid disease. Insertion of the oligomer appears to take place spontaneously although there may be a contribution of acidic pH and/or membrane potential. Very little is known about the structure of amyloid pores, but given that the amyloid peptides must acquire beta-sheet conformation to aggregate and polymerize, it has been hypothesized that amyloid pores may in fact be beta-sheet barrels similar to the pores formed by alpha-latrotoxin, Staphylococcal alpha-hemolysin, anthrax toxin and clostridial perfringolysin.

Kasvialkaloidista berberiinistä kehitelty monivaikutus lääke

Ikivanha kiinalainen rohtoalkaloidi berberiini on tiedemiesten mielenkiinnon kohteena nykyisin monien edullisten vaikutuksiensa takia. Kombinoituna yhdisteenä hyvät tehot lisääntyvät.

Bioorg Med Chem. 2011 Oct 8. [Epub ahead of print] Benzenediol-berberine hybrids: Multifunctional agents for Alzheimer's disease.

Jiang H, Wang X, Huang L, Luo Z, Su T, Ding K, Li X.

Source

Institute of Chemical Biology, Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510663, People's Republic of China; The Industrial Institute of Fine Chemicals and Synthetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, People's Republic of China.

Abstract

We designed and synthesized a series of hybrid molecules, in an effort to identify novel multifunctional drug candidates for Alzheimer's disease (AD), by reacting berberine with benzenediol, melatonin, and ferulic acid. The products were evaluated for: (i) the ability to inhibit multiple cholinesterases (ChEs); (ii) the capacity to prevent amyloid β (Aβ) aggregation; and (iii) antioxidant activity. All of the derivatives were better antioxidants, and inhibited Aβ aggregation to a greater extent, than the lead compound, berberine. Two of the hybrids, in particular, have the potential to be excellent candidates for AD therapy: the berberine-pyrocatechol hybrid (compound 8) was a much better inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) than unconjugated berberine (IC(50): 0.123 vs 0.374μM); and the berberine-hydroquinone hybrid (compound 12) displayed high antioxidant activity, could inhibit AChE (IC(50) of 0.460μM), and had the greatest ability to inhibit Aβ aggregation.

Copyright © 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:

22041172

[PubMed - as supplied by publisher]

Eräs dementialaji, frontotemporaalinen dementia. Progranuliini.

Tässä jokseenkin uudessa artikkelissa mainitaan PROGRANULIINI, josta myös Duodecim on vastikään kirjoittanut.

LÄHDE:
J Mol Neurosci. 2011 Sep 6. [Epub ahead of print] Frontotemporal Dementia: From Mendelian Genetics Towards Genome Wide Association Studies.

Ferrari R, Hardy J, Momeni P.

Source

Department of Internal Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, 3601 4th St. STOP 9410, Lubbock, TX, 79430, USA, raffaele.ferrari@ttuhsc.edu.

Abstract (Tiivistelmä)

Frontotemporal lobar degeneration is the most common cause of dementia of non-Alzheimer's type worldwide.

OTSA-OHIMO-lohkoalueen degeneraatio on tavallisin syy ei-Alzheimer-tyyppisiin dementioihin maailmassa.

It manifests, clinically, with behavioural changes and language impairment and is pathologically associated with tau- or ubiquitin-positive inclusions detected in neurons and glial cells of the frontal and temporal lobes in the brain.

Kliinisesti tässä taudissa havaitaan käytöksen muutoksia ja kielellistä huononemaa. Patologiassa on havaittavissa tau- ja ubikitiinipositiivisia kappaleita neuroneissa ja hermosolun tukisoluissa gliasoluissa aivon otsa- ja ohimolohkojen alueella.

Genetic variations in the microtubule-associated protein tau and progranulin genes explain almost 50% of familial cases, whilst variations in TAR DNA-binding protein, charged multivescicular body protein 2B, valosin-containing protein and fused in sarcoma genes contribute to < 5% of cases.

Mikroputkistoon liittyvien proteiinien tau- ja progranuliini geenit selvittävät miltei 50% perinnöllisistä tapauksista, kun taas vain alle 5 % selvittyy muista geeneistä kuten variaatioista TAR DNA-:ta sitovassa proteiinissa, varauksellisten multivesikulaaristen kappaleitten proteiinissa 2B, valosiinia-sisältävässä proteiinissa ja sarkoon yhteensulautuneissa geeneissä.

The rapidly developing investigative techniques available to geneticists such as genome-wide association studies, whole-exome sequencing and, soon, whole-genome sequencing promise to contribute to the unravelling of the genetic architecture of this complex disease and, in the future, to the development of more sensitive, accurate and effective diagnostic and treatment measures

Nopeasti kehittyvä genomialueen tutkimustekniikka sekä herkemmät ja täsmällisemmät diagnostiset ja hoidolliset menetelmät tulevat olemaan tässä monimutkaisessa taudissa ratkaisevaa.

Synapsin rakenteen tärkeitä proteiineja

Entä jos näitä synapsirakenteen proteiineja alkaa irtoilla jostain syystä?
LÄHDE:

J Alzheimers Dis. 2005 Apr;7(2):103-17; discussion 173-80. Differential loss of synaptic proteins in Alzheimer's disease: implications for synaptic dysfunction.

Reddy PH, Mani G, Park BS, Jacques J, Murdoch G, Whetsell W Jr, Kaye J, Manczak M.

Source

Neurogenetics Laboratory, Neurological Sciences Institute, Oregon Health & Science University, 505 N.W. 185th Avenue, Beaverton, OR 97006, USA. reddyh@ohsu.edu

Abstract (Suomennosta)

The objective of our research was to determine synaptic protein levels in brain specimens from AD subjects and age-matched control subjects.

Tutkijat tässä kohdistavat mielenkiintonsa AD-potilaitten ja vastaavan ikäisten terveitten kontrollihenkilöitten aivonäytteiden synaptisten proteiinien pitoisuuteen.

Further, to determine whether presynaptic or postsynaptic compartments of neurons are preferentially affected in AD patients, we studied 3 presynaptic vesicle proteins (synaptotagmin, synaptophysin, and Rab 3A), 2 synaptic membrane proteins (Gap 43 and synaptobrevin), and 2 postsynaptic proteins (neurogranin and synaptopodin) in specimens from AD and age-matched control brains.

He halusivat määrittää neuronin presynaptisen ja postsynaptisen aition mahdollisesti vikuuntumat AD-taudissa. Siksi he valitsivat seuraavat proteiinit mitattaviksi:

3 presynaptista rakkulaproteiinia: SYNAPTOTAGMIINI, SYNAPTOFYSIINI ja Rab 3A

2 synaptsita kalvoproteiinia: Gap43 ja SYNAPTOBREVIINI

2 postsynaptista proteiinia: NEUROGRANIINI ja SYNAPTOPODIINI.

Two brain regions--the frontal and parietal cortices--were assessed for protein levels by immunoblotting analysis.

Määritettiin kahdesta aivoalueesta nöäitä proteiineja: frontaalilohkon ja päälaenlohkon kuorikerroksesta.

We found a loss of both presynaptic vesicle proteins and postsynaptic proteins in all brain specimens from AD patients compared to those from age-matched control subjects.

AD- potilailta saatuja tuloksia verrattiin ikäkontrolleihin. AD-potilailla tavattiin kaikissa näytteissä irtoamaa sekä presynaptisissa että postsynaptisissa proteiineissa.

Further, we found that the loss of synaptic proteins was more severe in the frontal cortex brain specimens than in the parietal cortex brain specimens from the AD subjects compared to those from the control subjects, suggesting that the frontal brain may be critical for synaptic function in AD.

Etuaivolohkon kuorikerroksessa synaptisten proteiinien irtauma oli paljon vakavampaa kuin päälaenlohkossa, mistä päätellen etuaivot ovat kriittiset AD taudin synaptisessa funktiossa.

Using immunohistochemistry techniques, we also determined the distribution pattern of all synaptic proteins in both the frontal and parietal cortices brain specimens from control subjects.

Kontrolliyksilöillä määritettiin myös synaptisten proteiinien esiintymiskirjo etu- ja päälaenlohkon kuorikerroksessa.

Of the 7 synaptic proteins studied, the presynaptic proteins synaptophysin and rab 3A and the postsynaptic protein synaptopodin were the most down-regulated.

Kaikkein vahvimmin alasssäätyneenä olivat tutkituista 7 synaptisesta proteiinista presynaptiset SYNAPTOFYSIINI ja Rab 3A sekä postsynaptinen SYNAPTOPODIINI.

Our study suggests that postsynaptic proteins and presynaptic proteins are important for synaptic function and may be related to cognitive impairments in AD.

Tutkimuksen mukaan postsynaptiset ja presynaptiset proteiinit ovat tärkeät synaptisessa funktiossa ja ne voivat assosioitua niihin kognitiivisiin huonontumisiin, mitä AD taudissa havaitaan.

PMID:

15851848

[PubMed - indexed for MEDLINE]

LTP ja LTD

http://xpudala.blog.163.com/blog/static/129016292201011195437597/
Mitä tässä oikein koetetaan sanoa?
Nämä kakis seikkaa pitkäaikaispotentioituminen ja pitkäaikaisvaimentaminen ovat se periaate, millä aivot kehkeyttävät funktionaalisen vaihtovirran.
Kuten esim vesivoimassa, otetaan suuresta vedenputousenergiasta mikä tässä tapauksessa on se LTP, kanavoimalla, padoittamalla ym mitä moninaisimmin säänöstelyin kaikki mahdollinen energia talteen ja luonnollisesti hukkaenergiaakin on,muta saadan tarkoituksellistakin energiankäyttöä.

Niinkuin tästä näkyy LTP on yksinkertainen, tai siis yksinkertaisempi asia kuin LTD.
LTD on nykytieteen oikeastaan suurin neurotieteen ongelma-alue.
En suomenna tätä, vaan suosittelen lukemaan useaan kertaan.

Synaptinen plastisuus ja NEUROGRANIININ osuus, LTP, LTD

PKC aktiivisuus synaptisessa plastisuudessa.
LÄHDE:

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):455-86. Protein kinase C in synaptic plasticity: changes in the in situ phosphorylation state of identified pre- and postsynaptic substrates.

Ramakers GM, Pasinelli P, Hens JJ, Gispen WH, De Graan PN.

Source

Rudolf Magnus Institute for Neurosciences, Utrecht, The Netherlands.

Abstract (Suomennosta9

1. Long-term potentiation (LTP) and its counterpart long-term depression (LTD) are two forms of activity dependent synaptic plasticity, in which protein kinases and protein phosphatases are essential.
Pitkäaikaispotentiotuminen (LTP) ja sen vastainen tapahtuma, pitkäaikaisvaimentaminen(LTD) ovat kaksi sellaista aktiivisuutta, jotka riippuvat synapsin plastisuudesta, missä taas proteiinikinaaseilla ja proteiinifosfataaseilla on essentiellitehtävänsä.
2. B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin are two defined neuronal PKC substrates with different synaptic localization. B-50/GAP-43 is a presynaptic protein and RC3/neurogranin is only found at the postsynaptic site. Measuring their phosphorylation state in hippocampal slices, allows us to simultaneously monitor changes in pre- and postsynaptic PKC mediated phosphorylation.
Kaksi tunnettua PKC- kinaasientsyymin neuronaalista substraattia ovat presynaptinen B-50/GAP ja postsynaptinen RC3/NEUROGRANIINI. Kun mitataan niiden fosforyloitumisen astetta, voidaan samanaikaisesti monitoroida presynaptisen PKCkinaasin ja postsynaptisen PKC kinaasin välittämiä fosforylaatioita.
3. Induction of LTP in the CA1 field of the hippocampus is accompanied with an increase in the in situ phosphorylation of both B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin, during narrow, partially overlapping, time windows.
Kun hippokampin CA1 alueella indusoidaan LTP (muistin ym. pitkä-aikaispotentioituminen), siitä seuraa paikallinen fosforyloituminen molemmissa mainituissa proteiineissa kapean, osittain toisensa kattavan aikaraamin kuluessa.
4. Pharmacological data show that mGluR stimulation results in an increase in the in situ phosphorylation of B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin.
Farmakologiset tiedot osoittavat, että mGlu reseptorin stimulaatiosta seuraa näiden molempien proteiinien (GAP-43 ja NEUROGRANIINI) paikallinen fosforylaatio.

Comment in

• Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):373-8.

PMID:

9153068

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Neurograniini sitoo kalmoduliinia

Neurogranin

From Wikipedia, the free encyclopedia

neurogranin (protein kinase C substrate, RC3) Neurograniini, proteiinikinaasiC substraatti, RC3
Identifiers
Symbol	NRGN
Entrez	4900
HUGO	8000
OMIM	602350
RefSeq	NM_006176
UniProt	Q92686
Other data
Locus	Chr. 11 q24

Neurogranin is a calmodulin-binding protein expressed exclusively in the brain, particularly in dendritic spines, and participating in the protein kinase C signaling pathway.

NEUROGRANIINI on kalmoduliinia sitova proteiini, jota esiintyy yksinomaan aivoissa, erityisesti denriittiulokkeissa ja se osallistuu proteiinikinaasi C (PKC) signalointitiehen.

Neurogranin is the main postsynaptic protein regulating the availability of calmodulin, binding to it in the absence of calcium.

NEUROGRANIINI on tärkeä postsynaptinen proteiini, joka säätelee kalmoduliinin saatavuutta ja sitoutuu siihen, jos kalsiumia ei ole läsnä.

(Huom.oma kommentti: Impulsiin sisäänvirtauksesssa kalsium on sitoutuneena kalmoduliiniin, jolloin kalmoduliinin on täytynyt voida irrota tästä neurograniinista).

Phosphorylation by protein kinase C lowers its binding ability.

Proteiinikinaasi C:n vaikuttama fosforylaatio alentaa NEUROGRANIININ sitomiskykyä.

NRGN gene expression is controlled by thyroid hormones.^[1]

NRGN geenin ilmentymää kontrolloi kilpirauhashormoni.

Human neurogranin consists of 78 amino acids.
Ihmisen NEUROGRANIINISSA on 78 aminohappoa.

NEUROGRANIINIGEENILLÄ on yhden tutkimuksen mukaan yhteyttä skitsofreniataudin riskiin miehissä. Toisen tutkimuksen mukaan aivojen alentunutta NEUROGRANIINIPITOISUUTTA on skitsofreniaa kärsivien potilaitten aivoissa.

One study tells of potential link of neurogranin gene to the heightened risk of schizophrenia in males,^[2] another study gives evidence of lowered neurogranin immunoreactivity in the brains of people suffering from schizophrenia

Ennen kuin proteiini NEUROGRANIINI oli identifioitu eläinten aivoista 1991, se oli tunnettu jo nimellä p17 ja sitä pidettiin PKC kinaasin fosforyloimana proteiinina

Prior to its identification in the bovine and rat brain in 1991,^[4] neurogranin was known as a putative protein kinase C-phosphorylated protein named p17.

Ihmisen NEUROGRANIINI kloonattiin vuonna 1997 ja se osoittautui olevan 97%:sti identtinen koe-eläimistä todetun kanssa.

Human neurogranin was cloned in 1997 and turned out to be 96% identical to the rat protein.

(Ps. Wikipedia antaa tiedon englanniksi ja venäjäksi, joten suomennan tekstiä. Tästä voidaan havaita että normaali kilpirauhasen toiminta on yksi edellytys tämän proteiinin normaalille esiintymiselle. Voi vielä sanoa että näin atomiaikana juuri kilpirauhasen toiminta on muuttunut locus minor resistentiae kohdaksi ihmiskunnassa).

Neurograniini ja synapsin degeneraatio

Synapsien degeneraatiota kuvaava biologinen merkitsijäaine
LÄHDE:
Brain Res. 2010 Nov 29;1362:13-22. Epub 2010 Sep 25. Neurogranin in cerebrospinal fluid as a marker of synaptic degeneration in Alzheimer's disease.

Thorsell A, Bjerke M, Gobom J, Brunhage E, Vanmechelen E, Andreasen N, Hansson O, Minthon L, Zetterberg H, Blennow K.

Source

Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Mölndal, Sweden. annika.thorsell@neuro.gu.se

Abstract (Suomennosta)

Synaptic pathology occurs early in Alzheimer's disease (AD) development, and cerebrospinal fluid biomarkers for synaptic damage may be altered early in the disease process.

Jo varhain Alzheimerin taudin kulussa tapahtuu hermosynapsin patologista muuntumista. On oletettavaa, että synaptinen vaurio heijastuisi jollain tavalla aivoselkäydinnesteen biologisiin merkitsijäaineisiin myös tautiprosessin varhaisvaiheissa.

In the present study we examined cerebrospinal fluid levels of the postsynaptic protein neurogranin in patients with mild cognitive impairment (MCI) or AD and controls.

Tässä tutkimuksessa mitattiin NEUROGRANIINI-nimisen postsynaptisen proteiinin likvorpitoisuuksia potilailta, joilla oli lievä kognitiivinen häiriö(MCI) tai Alzheimerin tauti sekä terveiltä kontrollihenkilöiltä.

The low neurogranin level in cerebrospinal fluid required enrichment by immunoprecipitation prior to mass spectrometric identification and semi-quantitative immunoblot analysis.

Tekniikassa jouduttiin huomioimaan NEUROGRANIININ pienet määrät ja rikastamaan sitä immunosaostusmenetelmällä ennen spektrometristä tunnistamista ja analyysia.

Relative quantification revealed a significant increase of neurogranin in the AD group compared with controls, while the MCI group was not statistically different from either controls or the AD group.

Suhteellisista määristä oli havaittavissa AD ryhmässä NEUROGRANIININ merkitsevä lisääntyminen kontrolleihin verrattuna, kun taas MCI ryhmän erot sekä kontrolleihin että AD-potilaisiin eivät olleet statistisesti ottaen erilaisia.

The concentrations of the AD biomarkers T-tau, P-tau(181) and Aβ(42) were significantly changed in the control and MCI groups compared with the AD group, but no significant differences were found between the MCI group and controls for the three biomarkers.

Kun vertailtiin kolmen AD biomerkitsijän (T-tau, P-tau(181) ja Abeeta(42) pitoisuuksia, niissä tapahtunut muutos oli merkitsevä AD-ryhmässä verrattuna kontrolleihin ja MCI ryhmään , mutta mitään merkitsevää eroa niissä ei ollut MCI ryhmän ja kontrollien kesken.

Nevertheless, a trend towards increasing levels of neurogranin, T-tau and P-tau(181) was found in cerebrospinal fluid from MCI patients compared with controls.

Kuitenkin MCI ryhmässä kontrolleihin verrattuna oli havaittavissa trendiä pitoisuuksien nousuun seuraavissa biomerkitsijäaineissa: NEUROGRANIINI, T-tau ja P-tau(181)

The elevated neurogranin levels in the MCI and AD groups might reflect synaptic degeneration.

NEUROGRANIININ kohonneet pitoisuudet lievän kognitiivisen häiriön ryhmässä ja AD-taudissa saattaisi heijastaa synaptista degeneraatiota.

These results together suggest that cerebrospinal fluid neurogranin might be valuable together with the established AD biomarkers in the early diagnosis of AD and warrants further studies to determine the diagnostic value of neurogranin.

Nämä tutkimukset viittaavat likvorin NEUROGRANIINILLA saattavan olla merkitystä jo varmistettujen AD-biomerkitsijäaineiden rinnalla AD:n varhaisdiagnoosissa, joten olisi syytä jatkotutukimuksin määritellä NEUROGRANIININ diagnostinen arvo.

Copyright © 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.

Erotusdiagnoosi lievässä kognitiivisessa häiriössä

Subkortikaalisen verisuoniperäisen dementian biologisten merkitsijöitten profiili lievässä kognitiivisessä huononemassa

LÄHDE:
Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(4):348-56. Epub 2009 Oct 27.

Subcortical vascular dementia biomarker pattern in mild cognitive impairment.

Bjerke M, Andreasson U, Rolstad S, Nordlund A, Lind K, Zetterberg H, Edman A, Blennow K, Wallin A.

Source

Department of Psychiatry and Neurochemistry, Institute of Neuroscience and Physiology, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Mölndal, Sweden. maria.bjerke@neuro.gu.se

Abstract ( Suomennosta)

BACKGROUND:

Mild cognitive impairment (MCI) is an etiologically unclear disorder. Cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers are potentially useful for the differentiation between various MCI etiologies.

Lievä kognitiivinen heikentyminen (MCI) on etiologialtaan epäselvä häiriö. Aivoselkäydinnesteen biologiset merkitsijäaineet ovat mahdollisesti hyödyksi erilaisten MCI etiologioitten erottamisessa.

AIM:Tutkimuksen tarkoitus

The aim of the study was to assess whether baseline CSF hyperphosphorylated tau (P-tau), total tau (T-tau), amyloid beta 1-42 (Abeta(42)) and neurofilament light (NF-L) in patients with MCI could predict subcortical vascular dementia (SVD) and Alzheimer's disease (AD) at follow-up.

Tarkoituksena oli selvittää jos näistä merkitsijöistä käsin voitaisiin erottaa MCI potilaitten subkortikaalinen verisuoniperäinen dementia (SVD ja Alzheimerin tauti seurannassa. Likvorin mitattavat merkitsijäaineet olivat:

• ylimäärin fosforyloitunuttau (P-tau)

• totaalinen tau(T-tau)

• amyloidibeeta 1-42 ( Abeta42)
  

• neurofilamentti-kevyt (NF-L)
  

METHODS: Menetelmät

Biomarker levels were assessed by Luminex xMAP technology and ELISA.

RESULTS:Tulokset

Increased baseline concentrations of NF-L significantly separated MCI-SVD from stable MCI. The MCI-SVD patients were inseparable from stable MCI but separable from patients developing AD (MCI-AD) on the basis of Abeta(42,) T-tau and P-tau(181) levels.

Lisääntyneet perustason pitoisuudet NF-L erotti MCI-SVD:n stabiilista MCI:stä.

Mutta mitä tuli muihin merkitsijöihin Abeta(42), T-tau ja P-tau(181) pitoisuuksiin , niin SVD-MCI ei ollut erotettavissa stabiilista MCI:stä, mutta oli niiden merkitsijöiden perusteella erotettavissa MCI-AD:sta

CONCLUSION:Yhteenveto

A combination of the biomarkers Abeta(42), T-tau, P-tau(181) and NF-L has the potential to improve the clinical separation of MCI-SVD patients from stable MCI and MCI-AD patients.

Biomerkitsijäkombinaatiolla ( Abeta(42), P-tau(181), T-tau ja NF-L) on mahdollista parantaa kliinistä erottamista erilaisten lievissä kognitionaalisissa häiriötiloissa: Subkortikaaliseen vaskulaariseen demenssiin kuuluva MCI voidaan erottaa stabiilista lievästä kognitionaalisesta häiriöstä (MCI) sekä Alzheimerin taudin vastaavasta asteesta.

2009 S. Karger AG, Basel.

PMID:

19864909

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Synaptisesta plastisuudesta lisää

Gliaalisen glutamiininkuljettajan fosforylaation merkitys synaptisessa plastisuudessa

LÄHDE:
J Neurosci. 2011 Apr 27;31(17):6565-75. Protein kinase C-mediated phosphorylation of a single serine residue on the rat glial glutamine transporter SN1 governs its membrane trafficking.

Nissen-Meyer LS, Popescu MC, Hamdani el H, Chaudhry FA.

Source

The Biotechnology Centre and Centre for Molecular Biology and Neuroscience, University of Oslo, N-0317 Oslo, Norway.

Abstract

Molecular mechanisms involved in the replenishment of the fast neurotransmitters glutamate and GABA are poorly understood.

Nopeitten hermonvälittäjäaineitten glutamaatin ja GABA:n täydennyksen molekulaarisissa mekanismeissa on heikommin tunnettuja kohtia.

Glutamine sustains their generation.

Glutamiinista (Gln, Q) käsin pidetään yllä niiden molempien generoitumista.

However, glutamine formation from the recycled transmitters is confined to glial processes and requires facilitators for its translocation across the glial and neuronal membranes.

Kuitenkin glutamiinin muodostuminen kierrätetyistä välittäjäaineista on rajoittunut metaboliseen glia soluun, nimittäin gliasolujen ulokkeisiin ja glutamiinin translokaatio gliasolun ja neuronin kalvon läpi vaatii siirtymistä helpottavia tekijöitä.

Indeed, glial processes are enriched with the system N transporter SN1 (Slc38a3), which, by bidirectional transport, maintains steady extracellular glutamine levels and thereby furnishes neurons with the primary precursor for fast neurotransmitters.

Ja todellakin gliasolujen ulokkeissa on rikastuneena systeemistä N- kuljettajaa SN1 (Slc38a3), joka pystyy molempiin suuntiin kuljettamalla pitämään yllä vakaita solunulkoisia glutamiinitasoja ja joka samalla varustaa neuroneita nopeitten välittäjäaineitten muokkaamiseen tarvittavilla primäärisillä prekursoriaineilla.

http://www.jleukbio.org/content/80/5/1067/F1.expansion.html

We now demonstrate that SN1 is phosphorylated by protein kinase Cα (PKCα) and PKCγ.

Artikkeli kertoo, että tutkijat ovat osoittaneet SN1 fosforylaation tapahtuvan proteiinikinaasilla PKC alfa ja PKC gamma.

Electrophysiological characterization shows that phosphorylation reduces V(max) dramatically, whereas no significant effects are seen on the K(m).

Elektrofysiologiset merkitsijät osoittavat, että fosforylaatio vähentää V(max) vahvasti, kun taas K(m) arvoon ei ole merkitsevää vaikutusta.

Phosphorylation occurs specifically at a single serine residue (S52) in the N-terminal rat (Rattus norvegicus) SN1 and results in sequestration of the protein into intracellular reservoirs.

SN1 proteiinin N-terminaalin eräs seriinitähde ( S52) fosforyloituu, mikä saa proteiinin kertymään intrasellulaarisiin reservoaareihin.

Prolonged activation of PKC results in partial degradation of SN1.

Jos PKC on pitkittyneesti aktivoituneena, SN1 alkaa osittain hajota.

These results provide the first demonstration of phosphorylation of SN1 and regulation of its activity at the plasma membrane.

Nämä tulokset ovat ensimmäiset osoittamassa SN1 fosforylaatiota ja sen aktiivisuuden säätelyä plasmakalvossa.

Interestingly, membrane trafficking of SN1 resembles that of the glutamate transporter GLT and the glutamate-aspartate transporter GLAST: it involves the same PKC isoforms and occurs in the same glial processes.

Mielenkiintoista on, että SN1:n kalvoliikenne muistuttaa glutamaatin kuljettajan (GLT) ja glutamaatti-aspartaatti-kuljettajan (GLAST) kalvoliikennettä: se käyttää samoja PKC isoformeja ja esiintyy samoissa gliasoluulokkeissa kuin nekin.

This suggests that the glutamate/GABA-glutamine cycle may be modified at two key points by similar signaling events and unmasks a prominent role for PKC-dependent phosphorylation.

Tästä voidaan päätellä, että glutamaatti/GABA-glutamiini-sykli voinee modifioitua kahdessa avainkohdassa samoin signaalitapahtumin ja tästä käy ilmi PKC:sta riippuvaisen fosforylaation merkittävä osuus.

(Ps. lienee kai turhaa muistuttaa että tämä sykli on harmaan aivokuoren käyttämä pääjärjestelmä impulssienvirtojen lähettämiseen ja alkusäätöön).

Our data suggest that extracellular glutamine levels may be fine-tuned by dynamic regulation of glial SN1 activity, which may impact on transmitter generation, contribute to defining quantal size, and have profound effects on synaptic plasticity.

Tutkijoitten antamat tiedot viittaavat siihen, että solunulkoiset glutamiinipitoisuudet voinevat hienosäätyä gliasolujen SN1 aktiivisuuden dynaamisella säätelyllä . SN1 aktiviteetti nimittäin vaikuttanee välittäjäaineiden kehkeytymiseen, niiden määrän määrittämiseen; synaptiseen plastisuuteen on vaikutus perinpohjainen.

D-Seriini on tärkeä synaptisessa plastisuudessa

D-seriini säätelee pikkuaivojen LTD prosessia ( long term depression) ja motorista koordinaatiota delta2 glutamaattireseptorin kautta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21460832


LÄHDE alkuvuodelta 2011:

Nat Neurosci. 2011 May;14(5):603-11. Epub 2011 Apr 3. D-serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the δ2 glutamate receptor.

Kakegawa W, Miyoshi Y, Hamase K, Matsuda S, Matsuda K, Kohda K, Emi K, Motohashi J, Konno R, Zaitsu K, Yuzaki M.

Source

Department of Physiology, School of Medicine, Keio University, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan.

Abstract (Suomennosta)

D-serine (D-Ser) is an endogenous co-agonist for NMDA receptors and regulates neurotransmission and synaptic plasticity in the forebrain.

D-seriini on endogeeninen koagonisti NMDA-reseptorille ja säätelee hermoimpulssinvälitystä ja synaptista plastisuutta etuaivojen alueella.

D-Ser is also found in the cerebellum during the early postnatal period.

Varhaisena syntymänjälkeisenä jaksona on D-seriiniä havaittavissa myös pikkuaivojen alueelta.

Although D-Ser binds to the δ2 glutamate receptor (GluD2, Grid2) in vitro, its physiological significance has remained unclear.

Vaikka koeputkitutkimuksissa D-seriini sitoutuu delta2 glutamaattireseptoreihin (GluD2, Grid2) , on asian merkitys ollut aiemmin selvittämättä.

Here we show that D-Ser serves as an endogenous ligand for GluD2 to regulate long-term depression (LTD) at synapses between parallel fibers and Purkinje cells in the immature cerebellum.

Nyt tutkijat kuitenkin ovat pystyneet osoittamaan, että D-seriini toimii ligandina GluD2 reseptoreille epäkypsän pikkuaivon paralleelisäikeitten ja Purkinjen solujen välisissä synapseissa säätelemässä pitkäaikaisvaimentumaa (LTD).

D-Ser was released mainly from Bergmann glia after the burst stimulation of parallel fibers in immature, but not mature, cerebellum.

D-seriiniä vapautuu pääasiassa Bergmannin gliasoluista epäkypsässa pikkuaivossa paralleeleja säikeitä stimuloivan purkauksen jälkeen, mutta kypsässä pikkuaivossa ei vapaudu D-seriiniä.

D-Ser rapidly induced endocytosis of AMPA receptors and mutually occluded LTD in wild-type, but not Grid2-null, Purkinje cells.

D-Seriini indusoi AMPA-reseptoreitten nopean endosytoosin tukkien LTD prosessin tavallisessa Purkinjen solussa, mutta ei sellaisessa, missä ei ollut Grid.

Moreover, mice expressing mutant GluD2 in which the binding site for D-Ser was disrupted showed impaired LTD and motor dyscoordination during development.

Lisäksi hiirissä, joilla oli mutatoitunut GluD2 reseptori, johon D-seriiniä ei voinut kiinnittyä, LTD prosessikin oli huonontunut ja eläimen kehityksen aikana esiintyi motorista dyskoordinatiota.

These results indicate that glial D-Ser regulates synaptic plasticity and cerebellar functions by interacting with GluD2.

Nämä tulokset viitaavat siihen, että gliaasolujen D-seriini säätelee synaptista plastisuutta ja pikkuaivojen funktioita vuorovaikuttamalla GluD2 reseptoriin.

PMID:

21460832

[PubMed - indexed for MEDLINE]

B6 vitamiinin ja seriinin aldimiinijohdannainen

L-Seriini muodostaa pyridoksaalifosfaatin (B6 vitamiini) kanssa yhdisteen, jota sanotaan aldimiinijohdannaiseksi. Toisessa yhteydessä on mainittu että tämä olisi aktivoitua L-seriiniä.

Tästä muodosta L-seriiniä voidaan dehydratoida molekyyliä siten että välituote on alfa-beeta-tyydyttämätön aldimiinijohdannainen. Se taas voi reagoida sellaisen välituotteen kanssa kuin homocysteiini (Hcy) ja saadaan tuottumaan tärkeää cystationia (CSH) ja siitä käsin cysteiiniä (Cys). Koentsyymi B6 vitamiini irtoaa takaisin.

(Plasman liian korkeat homocysteiiniarvot ovat epänormaali asia. Ehkä tämä ylläkuvattu tie ei silloin toimi. )

Jo vuonna 1969 Harper mainitsee tästä aldimiinijohdannaisesta seuraavassa yhteydessä sivulla 289: sfingolipidien synteesia kuvatessaan:

"The sphingolipids (SPL) are phospholipids (PL), containing a fatty acid, phosphoric acid, choline, and a complex amino alcohol, sphingol (sphingosine). No glyserol is present.
The synthesis of sphingosine has been studied by Brady et Koval 1958 in brain tissue.
The reduction of palmityl -CoA ( aktivoitu palmitiinihappo) to the aldehyde is the first step in the synthetic pathway.

The amino acid serine, after activation by combination with vitamin B6 ( pyridoxal phosphate; " aktivoitu seriini") and after decarboxylation, condenses with palmitylaldehyde-CoA to form dihydrosphingosine , which in the presence of a flavoprotein dehydrogenase. loses two H atoms to form sphingosine (So).
( Kondensaatiotapahtuma vaatii myös K-vitamiinia, kuten nyttemmin tiedetään)

Kanfer et Gal 1966 showed that, in vivo, sphingomyelin (SM) is synthetized from sphingosine phosphoryl choline. This is formed by the reaction of sphingosine with CDP-choline.

Sphingosine phosphoryl choline is acylated at the aminogroup by an acyl-CoA of a longchain fatty acid to form sphingomyelin."


On huomattavaa, että sfingomyeliinin alkutekijänä EI VOI TOIMIA muut seikat kuin B6 vitamiinilla aktivoitu L-seriinimuotoinen aminohappo ja kehon oman palmitiinihappoaltaan B5 vitamiinilla aktivoitu C:16 koon rasvahappo ja K1 vitamiini tarvitaan koentsyyminä.

Tässä on monta essentielliä seikkaa kyseessä.
Yksistään palmitiinihapposynteesi kehossa vaatii paljon essentiellejä rekvisiittoja.

Neuronin alueella ei voi tapahtua suurta (- massiivisena se olisi haitallistakin neuronin erityisfunktiossa-) myeliinin muodostusta päinvastoin kuin gliojen alueella, juuri tämän seriini-DL-rasemisaation välttämättömyyden takia. Seriinimetabolia ohjautuu eri tavalla astrogliassa ja neuronissa.

Kaikessa neuronia korjaavassa hoidossa pitäisi pyridoksiinin (B6) osuus myös arvioida, samoin foolihapon ja B12 vitamiinien osuus essentielleinä tekijöinä, sillä valkoisen aineen muodostuksen aivoissa pitäisi olla vähintäinkin edellytyksiltään kunnossa ainakin.

Tähän hyvin delikaattiin ja sofistiseen hienosäätöön

--jonka tarkoituksena on harmaan aivokudoksen excitatorisen toiminnan neuronikohtainen tehostaminen ja impulssin oikein ajoittunut fokaalinen sammuttaminen, jotta avoimesti uutta tietoa vastaanottava ja käsittelevä kognitiivinen aivo voisi yksityiskohdissaankin toimia hyvällä käsittely- ja päätöskyvyllä- ilman että jo päätetty asia jää roikkumaan sammuttamattomin kiertein johonkin fokukseen ottaen aivokoneistosta tyhjäkäyntiinsä funktionaalista tilaa, väsyttäen psyykkeä

en tosiaan edes kuvittele minkään orgaanisen liuottimen tai huumeen tuovan muuta kuin häiriötä, sekasortoa, mikä useimmiten kroonisena rasitteena ei voi johtaa mihinkään terveen aivon normaaliin tai parempaan uudistumiskykyyn, vaan ainoastaan progredioivaan luhistumiseen.

Arvelen kuitenkin ,
varsinkin jos henkilö on keskivertonormaali genomiltaan,
että toksisten tekijöitten poisjättäminen ei ole oikeastaan koskaan liian myöhäistä, sillä normaalilla ruoalla ja elämänmenolla
genomi käynnistää uudestaan korjaantumismekanismeja.

Saattaa olla kuitenkin hyötyä myös erityisten essentiellien ravintotekijöitten hieman suuremmasta annoksesta päivittäisessä ruoassa kuin vain mitä tavallinen ruoka antaa, jos on ollut pitkiä puutosjaksoja, varsinkin jos ruoan totaalimäärä on ollut liian pieni tai liian yksipuolinen.

Mitä suomalaisiin tulee yleisesti ottaen
tulisi altistaa itseään sopivasti UV:lle, käyttää D-vitamiinia, kalanmaksaöljyä, kalaa
kasvisöljyjä, salaatteja, vihreää ravintoa, vihanneksia, hedelmiä, juureksia
mitä vähemmän raffinoitua sokeria, sitä edullisempaa,
mitä vähemmän käristettyjä ja ylikuumennettuja elintarvikkeita, sitä parempi,
siemeniä, pähkinöitä, manteleita, sesamia, soijaa, keltaista maissia, muita etelän papu ja herneversioita
Mieluumminkin mausteita, eikä niinkään pelkkää vahvaa suolaa ainoana mausteena. Suola ei ole mauste, vaikka makuaistin kautta valitaan sen käyttötaso.
Mitä veteen tulee, Suomen vedet ovat vähämineraalisia verrattuna mantereen korkeavuoristen maitten vuoristoperäisiin juomavesiin.
Ajan mittaan tästä voi olla devioiva vaikutus kansanterveyteen kun vertailee eri kansoja esim ruotsalaisia ja suomalaisia.
Veden laadun tarkistus kautta valtion on kansanterveyslaitoksen tärkeimpiä tehtäviä.

Ja mitä aktiiviin ajatteluun tulee, kaikkea aktiivia ajattelua ja toimintaa ja liikuntaa tulisi harrastaa ehkä enemmässä määrin kuin mitä nyt sodanjälkeisenä hyvinvointiaikana on tehty, koska kerran neurodegeneraatiiviset sairaudet alkavat saada yliotetta hyvinvointikansoissa kaikkialla.
(Kehon) Liikunta on liian vähäisästä keskivertokansalaisella Pohjoismaissa.
Liikuntatekijän puuttumista ei voi korjata mitenkään millään alternatiivilla,
kuten ei voi korjata aktiivia ajateluakaan ja tahdonalaista toimintaa.

Niistä aiheutuu se synapsitoiminnan ja bioelektrisen virran oikea suunta valvetilan aivofunktioon, mikä siten tekee normaalin unen aikana resetting funktion ja antaa metabolisen toimintamahdollisuuden gliasolukolle, jonka tehtävä on varustaa neuroni.

Myeliinin synteesiin tarvittava seriini on L-Seriiniä

LÄHDE:
J Biol Chem. 2009 Jun 19;284(25):17328-39. Epub 2009 Apr 17. The external aldimine form of serine palmitoyltransferase: structural, kinetic, and spectroscopic analysis of the wild-type enzyme and HSAN1 mutant mimics.

Raman MC, Johnson KA, Yard BA, Lowther J, Carter LG, Naismith JH, Campopiano DJ.

Source

EaStChem, School of Chemistry, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 3JJ, UK.

Abstract

Sphingolipid biosynthesis begins with the condensation of L-serine and palmitoyl-CoA catalyzed by the PLP-dependent enzyme serine palmitoyltransferase (SPT). Mutations in human SPT cause hereditary sensory autonomic neuropathy type 1, a disease characterized by loss of feeling in extremities and severe pain. The human enzyme is a membrane-bound hetereodimer, and the most common mutations are located in the enzymatically incompetent monomer, suggesting a "dominant" or regulatory effect. The molecular basis of how these mutations perturb SPT activity is subtle and is not simply loss of activity. To further explore the structure and mechanism of SPT, we have studied the homodimeric bacterial enzyme from Sphingomonas paucimobilis. We have analyzed two mutants (N100Y and N100W) engineered to mimic the mutations seen in hereditary sensory autonomic neuropathy type 1 as well as a third mutant N100C designed to mimic the wild-type human SPT. The N100C mutant appears fully active, whereas both N100Y and N100W are significantly compromised. The structures of the holoenzymes reveal differences around the active site and in neighboring secondary structure that transmit across the dimeric interface in both N100Y and N100W. Comparison of the l-Ser external aldimine structures of both native and N100Y reveals significant differences that hinder the movement of a catalytically important Arg(378) residue into the active site. Spectroscopic analysis confirms that both N100Y and N100W mutants subtly affect the chemistry of the PLP. Furthermore, the N100Y and R378A mutants appear less able to stabilize a quinonoid intermediate. These data provide the first experimental insight into how the most common disease-associated mutations of human SPT may lead to perturbation of enzyme activity.

Seriini lipidisynteesissä

LÄHDE: Seriinin hyödynnys fosfatidyyliserinin(PS) sekä plasmenyylifosfoglyseridien, alkyylifosfoglyseridien ja asyylietanolaminifosfoglyseridien esiaineena gliomasoluviljelyksissä.
J Biol Chem. 1991 Feb 5;266(4):2143-50. Serine utilization as a precursor of phosphatidylserine and alkenyl-(plasmenyl)-, alkyl-, and acylethanolamine phosphoglycerides in cultured glioma cells.

Xu ZL, Byers DM, Palmer FB, Spence MW, Cook HW.

Source

Atlantic Research Centre for Mental Retardation, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada.

Abstract (Suomennosta)

In several tissues and cell lines, serine utilized for phosphatidylserine (PS) synthesis is an eventual precursor of the base moiety of ethanolamine phosphoglycerides (PE).

Useissa kudoksissa ja solulinjoissa aminohappo SERIINI käyttyy fosfatidyyliseriinin(PS) synteesiin ollen täten mahdollinen prekursoriaine etanolamini-fosfoglyseridien, kuten kefaliinien (PE) perusyksikkönä.

We investigated the biosynthesis and decarboxylation of PS in cultured C6 glioma cells, with particular attention to 1-O-alk-1'-enyl-2-acyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (plasmenylethanolamine) biosynthesis.

Tutkijat selvittivät glioomasoluviljelmien avulla fosfatidyyliseriinin(PS) biosyntesiä ja dekarboksylaatiota keskittämällä huomiota erityisesti plasmenyylietanolaminin biosynteesiin. Tämä on O-alkenyyli, enyyli-sn-glyserofosfoetanolamini.

Incorporation of [3H]serine into PS reached a maximum within 4-8 h, and label in nonplasmenylethanolamine phosphoglyceride (NP-PE) and plasmenylethanolamine was maximal by 12-24 h and 48 h, respectively.

Merkattu seriini ilmeni fosfatidyyliseriinissä 4-8 tunnin kuluttua, non-plasmenyylietanolamini(NP-PE) merkkautui maksimaalisesti 12- 24 tunnissa ja plasmenyylietanolamini 48 tunnissa.

After 8 h, label in PS decreased even though 40-60% of initial label remained in the culture medium.

8 tunnin kuluttua aleni merkattu aine fosfatidyyliseriinissä vaikka 40- 60% alkuperäisestä merkkauksesta ilmeni viljelyväliaineessa.

Serial additions of fresh [3H]serine restored PS synthesis to higher levels of labeled PS accumulation followed by a subsequent decrease in 4-8 h.

Sarjana lisätty merkattu 3H seriini palautti fosfatidyyliseriinin synteesin suurempiin merkatun PS fosfolipidin akkumulaatiotasoihin- ja niistä seurasi sitten vähenemä 4-8 tunnissa.

High performance liquid chromatographic analyses confirmed that medium serine was depleted by 8 h, and thereafter metabolites, including acetate and formate, accounted for radioactivity in the medium.

HPLC analyysein vahvistettiin, että seriini keskimäärin oli kadonnut 8 tunnissa ja sen jälkeen radioaktiivisuus tavattiin sen metaboliiteista, joihin kuuluu etikkahappo ja muurahaishappo.

The rapid but transient appearance of labeled glycine and ATP inside the cells indicated conversion of serine by hydroxymethyltransferase.

Nopea mutta ohimenevä merkatun glysiinin ja ATP:n ilmenemä solun sisällä viittasi siihen, että seriiniä konversoi hydroksimetyylitransferaasi (cSHMT).

78-85% of label from serine was in headgroup of PS or of PE formed by decarboxylation.

78%- 85% seriinin radioaktiivisesta merkkiaineesta esiintyi fosfatidyyliseriinin tai dekarboksylaatiolla muodostuneen fosfatidyylietanolaminin pääteryhmässä.

A precursor-product relationship was suggested for label from [3H]serine appearing in the headgroup of diacyl, alkylacyl, and alkenylacyl subclasses of PE.

Esiaineen ja tuotteen suhdetta oli havaittavissa, kun 3H merkkiainetaa seriinistä ilmeni fosfatidyylietanolaminin (PE) diasyyli-, alkyyliasyyli- ja alkenyyliasyylialaluokkien pääteryhmässä.

By 48 h, a constant specific activity, ratio of approximately 1:1 was reached between plasmenylethanolamine and NP-PE, similar to the molar distribution of these lipids.

Kun oli kulunut 48 tuntia, oli havaittavissa miltei 1:1 suhde plasmenyylietanolaminien ja non-plasmenyylietanolaminien radioaktiivisessa merkkiaineessa, mikä sama suhde vallitsi näitten lipidien molaarisessa jakaantumisessa.

In contrast, equilibrium was not achieved in cells incubated with [1,2-14C]ethanolamine; plasmenylethanolamine had 2-fold greater specific activity than labeled NP-PE by 72-96 h.

Sitävastoin tasapainoa ei saatu niissä soluissa, jotka oli inkuboitu 1,2-14C-etanolaminilla. 72- 96 tunnin kuluttua oli plasmenyylietanolaminissa kaksi kertaa suurempi spesifinen aktiivisuus kuin non-plasmenyylietanolaminissa.

These observations indicate that in cultured glioma cells 1) serine serves as a precursor of the head group of PS and of both plasmenyl and non-plasmenyl species of PE; 2) exchange of headgroup between NP-PE and plasmenylethanolamine may involve different donor pools of PE depending on whether the headgroup originates with exogenous serine or ethanolamine; 3) serine is rapidly converted to other metabolites, which limits exogenous serine as a direct phospholipid precursor.

Nämä havainnut viittaavat siihen että

1) seriiniaminohappo toimii fosfatidyyliseriinin (PS) ja sekä plasmenyylisten että non plasmenyylisten alalajien kefaliinien(PE) pääteryhmän esiaineena

2) pääteryhmän vaihtaminen NP-PE ja plasmenyylietanolaminien kesken voi käsittää kefaliinin(PE) eri donorialtaita riippuen siitä, onko pääteryhmä alkuisin exogeenisestä seriinistä tai etanolaminista;

3) seriini konvertoituu nopeasti muiksi metaboliiteiksi, mikä rajoittaa exogeenisen seriinin mahdollisuuskia toimia suorana fosfolipidien esiaineena.

1899236

[PubMed - indexed for MEDLINE

l-Seriini-Glysiiniratas kylkii tärkeään foolihappo-B12 metaboliaan

http://www.nature.com/ki/journal/v66/n6/fig_tab/4494906f1.html
Overview of homocysteine and creatine metabolism. THF: tetrahydrofolate; 5CH₃-THF: 5-methyltetrahydrofolate; 5,10-CH₂-THF: 5,10 methylene tetrahydrofolate; Ser: serine; Gly: glycine; SAM: S-adenosyl methionine; SAH: S-adenosyl homocysteine; Hcy: homocysteine; Met: methionine. Enzymes are (1) arginine:glycine amidinotransferase (AGAT); (2) methionine adenosyltransferase; (3) guanidinoacetate methyltransferase (GAMT); (4) S-adenosyl homocysteine hydrolase; (5) methionine synthase; (6) 5,10-CH2-THF reductase; (7) serine-hydroxy methyltransferase; (8) cystathionine-–synthase.

• Tästä entsyymistä on WIKIPEDIA tietoa englanniksi.

http://en.wikipedia.org/wiki/Serine_hydroxymethyltransferase
Jälleen voi havaita B6 vitamiinin absoluuttisen tarpeen Seriinin aineenvaihdunnan monessa kohdassa.
Aktivoitu seriini omaa pyridoksaalisen komponentin.
Koetan hieman suomentaa tästä entsyymitekstistä liukoinen (SMHT1) ja mitokondriaalinen SMHT2
tämän seriini-B6-vyyhdin selvittelyssä.

Serine hydroxymethyltransferase

From Wikipedia, the free encyclopedia

serine hydroxymethyltransferase 1 (soluble)
Identifiers
Symbol	SHMT1
Entrez	6470
HUGO	10850
OMIM	182144
RefSeq	NM_148918
UniProt	P34896
Other data
EC number	2.1.2.1
Locus	Chr. 17 p11.2

serine hydroxymethyltransferase 2 (mitochondrial)
Identifiers
Symbol	SHMT2
Alt. symbols	SHMT
Entrez	6472
HUGO	10852
OMIM	138450
RefSeq	NM_005412
UniProt	P34897
Other data
EC number	2.1.2.1
Locus	Chr. 12 q12-q14

Serine hydroxymethyltransferase (SHMT) is an enzyme (EC 2.1.2.1) which plays an important role in cellular one-carbon pathways by catalyzing the reversible, simultaneous conversions of L-serine to glycine (retro-aldol cleavage) and tetrahydrofolate to 5,10-methylenetetrahydrofolate (hydrolysis).^[1] This reaction provides the largest part of the one-carbon units available to the cell.

SHMT on tunnettu ja määritelty entsyymi, jolla on tärkeä osuus solun yhden hiilen yksiköitten aineenvaihduntatiessä katalysoimassa käänteistä ja samanaikaista L-Seriini-konversiota glysiiniksi ( retro-aldoli-pilkkoutumista) ja tetrahydrofolaatin(THF) konversoitumista 5,10- metyleenitetrahydrofolaatiksi ( hydrolyysiä) . Tästä reaktiosta on peräisin suurin osa yhden hiilen yksiköitä, mitä solussa on saatavilla.

1 Isoforms 2 Other reactions 3 Role in Smith-Magenis syndrome 4 References 5 External links

Isoforms

Bacteria such as Escherichia coli and Bacillus stearothermophilus have versions of this enzyme and there appear to be two isoforms of SHMT in mammals, one in the cytoplasm (cSHMT) and another in the mitochondria (mSHM).

Bakteereilla on omat versiot entsyymistä ja imettäväisissä on kaksi isoformia, toinen sytoplasmassa cSMHT ja toinen mitokondriassa mSHMT.Kasveilla on eräs lisä SHMT kloroplasteissaan.

Plants may have an additional SHMT isoform within chloroplasts.

In mammals, the enzyme is a tetramer of four identical subunits of approximately 50,000 Daltons each. The intact holoenzyme has a molecular weight of approximately 200,000 Daltons and incorporates four molecules of pyridoxal phosphate (Vitamin B₆) as a coenzyme.

Imettäväisissä entsyymi on tetrameerinen ja siinä on neljä identtistä alayksikköä, kukin 50 kDa. Intakti holoentsyymi on 200 kDa painoinen ja se inkorporoi neljä B6 vitamiinimolekyyliä, pyridoksaalifosfaattia koentsyymiksi.

Other reactions- Entsyymin muita reaktioita

As well as its primary role in folate metabolism, SHMT also catalyzes other reactions that may be biologically significant, including the conversion of 5,10-methenyltetrahydrofolate to 10-formyltetrahydrofolate.^[2] When coupled with C₁-tetrahydrofolate synthase and tetrahydropteroate, cSHMT also catalyzes the conversion of formate to serine.

SHMT entsyymin primäärinen rooli on toimia folaatin aineenvaihdunnassa, mutta se katalysoi muitakin reaktioita, joilla voi olla biologistai merkitystä kuten esim 5,10-metyleenitetrahydrofolaattimuodon muuttaminen 10-formyl-tetrahydrofolaatti-muotoon. Sytosolinen cSHMT katalysoi myös muurahaishapon konversiota seriiniksi kun se liittyy C1-THF syntaasiin ja tetrahydropteroaattiin.

Role in Smith-Magenis syndrome

Smith- Mageni oireyhtymä , deleetio kromosomissa 17p11.2, jossa kohtaa on myös cSHMT geeni, jolloin entsyymitoiminta oli vain puolet normaalista kuten SMS potilailla. Alentunut SHMT entsyymi johtaa vähempiin glysiinimääriin, mikä taas vaikuttaa hermosysteemissä NMDA reseptorissa agonistina ja tästä voisi olla SMS taudin taustamekanismi

Smith-Magenis syndrome (SMS) is a rare disorder that manifests as a complex set of traits including facial abnormalities, unusual behaviors, and developmental delay.^[5] It results from an interstital deletion within chromosome 17p11.2, including the cSHMT gene and a small study showed SHMT activity in SMS patients was ~50% of normal.^[5] Reduced SHMT would result in less glycine which could affect the nervous system by acting as an agonist to the NMDA receptor and this could be a mechanism behind SMS.^[5]

• MeSH Serine+Hydroxymethyltransferase