Abetan tärkeys 2015 biologisena merkitsijäaineena dementian diagnoosissa ja terapiassa ( J Panneen mukaan)

Josef Pannee.  Mass spectrometric quantification of amyloid-beta in cerebrospinal fluid and plasma- Implication for Alzheimer´s disease.

 ISBN 978-91-628-9487-0

• Miten Abeta toimii biomerkitsijänä AD taudissa ?
  

Niitä on erilaisia määriä ja suhteita, joista voidaan päätellä jotakin ottaen myös huomioon muita biomerkitsijöitä. Miten? Tästä Josef Panneen väitöskirja antaa selvennystä sivuilla 7-9 ja teen muistiinpanot suomeksi.

Vuonna 1995- ei niin kauan aikaa sitten- käyttämällä ELISA- menetelmää osoitetiin, että Abeta (1-42) pitoisuus AD-potilaiden aivoselkäydinnesteessä oli vähäisempi kuin kontrollihenkilöillä. Ja tämä löytö toistettiin useissa toisistaan riippumattomissa tutkimuksissa, myös erilaisia menetelmiä käytettäen. Laajalti hyväksyttynä selityksenä on ollut, että alentunut aivoselkäydinnesteen Abeta(1-42)- pitoisuus johtuu siitä, että tätä peptidipituutta kertyy aivoissa muodostuneisiin plakkeihin. Abeta(1-42)-pitoisuus on 50% alempi AD-potilalla verrattuna terveisiin kontrollihenkilöihin ja se on näyttänytkin toimivan lukuisissa tutkimuksissa hyvänä biomerkitsijänä esivaiheen AD-taudista.

Kun on kombinoitu tämä yllämainittu tieto hermosolujen mikroputkia ( mikrotubulus) vakauttavasta tau-proteiinista saatuun tietoon (P-tau ja T-tau tähän sisältyneenä, nehän heijastavat vyyhtipatologiaa( P-tau) ja aivokuoren neuronijatkeitten, aksonien, rappeutumista (T-tau)), niin nämä biomerkitsijät ovat osoittaneet suurta AD- taudin diagnostista täsmäävyyttä. Vuodesta 2007 alkaen ne sisältyvät AD-taudin diagnostisiin tutkimuksiin.

Monissa kliinisissä laboratorioissa mitataan rutiinisti Abeta(1-42) pitoisuutta useilla saatavilla olevilla immunologisilla tekniikoilla, kuten ELISA:lla. Mutta nämä menetelmät kärsivät suuresta variabiliteetista- varsinkin laboratorioitten välisistä, mikä taas haittaa Abeta(1-42) peptidin käyttämistä diagnostisina merkitsijänä. Sekä aivoselkäydinneste että plasma sisältävät monenlaisia Abeta-peptidejä ja niissä on Abeta (1-40)-kokoista peptidiä noin kymmenen kertaa yleisempänä kuin Abeta(1-42)-kokoa ja lisäksi on olemassa eriävyyttä yksilöitten kesken kaiken Abeta-peptidien tuotannon totaalimäärässä. Siitä seuraa loogisesti, että käytettäessä ainoastaan Abeta(1-42) mittausta, ne, joiden Abetatuotanto on vähäistä, tulevat virheellisesti positiiviseksi AD-taudin suhteen kun taas päinvastainen tilanne vallitsee, jos henkilö tuottaa runsaasti Abetaa ( siis voi tulla väärä negatiivinen päätelmä AD-taudin suhteen) . Koska puolestaan Abeta(1-40)-kokoisen peptidin pitoisuudet aivoselkäydinnesteessä ovat muuttumattomia AD-taudissa, niin AD-diagnoosin täsmällisyttä parantaa, jos käytetään suhdetta Abeta(1-42)/Abeta(1-40).

Plasman Abeta-peptidien mittaaminen-( poikkeuksena äskettäin kuvattu Abeta-peptidi, joka sisältää beta-sekretaasin pilkkoamiskohdan tienoon) - ei ole vielä osoittanut hyötyä AD-taudin biomerkitsijänä. Plasman Abeta on pääasiassa peräisin erilaisista aivojen ulkopuolisista solutyypeistä, esim. veren trombosyyteistä ja täten ne eivät heijasta keskushermoston plakkipatologiaa sillä tavalla kuin aivoselkäydinnesteen Abeta(1-42) . Kuitenkin plasman Abeta voisi hyödyttää terapeuttisissa kliinisissä kokeissa kun monitoroidaan farmakodynamiikkaa annosten asetusta varten varhaisissa kliinisissä kokeissa samoin kuin monitoroitaessa mahdollista Abeta poistumaa aivoista veren puolelle.

Tietokonetomografiaa (CT) käytetiin aluksi sulkemaan pois muita dementian syitä aivorakenteen muutoksia tutkittaessa ja sen syrjäytti myöhemmin MRI, magneettikuvaus. Tässä vaiheessa käytetään rakenteellista ja funktionaalista magneettikuvantamista tukemaan kliinistä AD-diagnoosia. Rakenteellinen MRI visualisoi aivoatrofian, mikä on neurodegeneraatiolle luonteenomainen. AD-taudissa progredioiva, etenevä, surkastuminen nähdään ensiksi mediaalisessa ohimolohkossa tyypillisesti alkaen entorhinaaliselta kuorikerrokselta ja sen jälkeen seuraa hippocampus, amygdala ja parahippocampus. Toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) mittaa epäsuorasti neuronaalista aktiivisuutta käyttämällä veren happipitoisuudesta riippuvaa kontrastikuvantamista; neuronaalinen aktiivisuus luodaan kognitiivisista tehtävistä ja tuloksia vertaillaan normaalisuorituksiin . Lepotilan funktionaalinen MRI (rsfMRI, resting state functional MRI) voidaan mitata levon aikana tutkittaessa yhteyksiä ja koetettaessa löytää varhainen aivojen huonontunut toiminta, mikä korreloi AD-tautiin.

Koska rypälesokeri glukoosi on aivojen primääri energianlähde, glukoosianalogin (FDG) ottoa voidaan käyttää kombinoituna PET- tutkimukseen AD-potilaiden aivojen aineenvaihdunnan tutkimuksessa. AD-potilaiden aivossa voidaan havaita alentunutta glukoosin aineenvaihduntaa, mikä pahentaa taudin progressiota ja korreloi AD:n patologiseen diagnoosiin ja autopsiaan. (FDG, fluoro-deoxy-D-glukoosi).

Amyloidin kuvantaminen PET-menetelmällä saatiin ensin tehtyä 11C-PiB:n avulla, joka on isotoopilla merkattu jäljittäjäaine, hyvin spesifinen fibrillaariselle Abetalle; sillä on osoittautunut olevan merkitsevästi parempi pidättyminen aivokuoreen AD-potilailla verrattuna kontrollihenkilöihin. Viime aikoin on otettu käyttöön kolme 18-F isotoopilla merkattua jäljittäjäainetta florbetaben, florbetapir ja flutemetamol, joilla on samanlaiset aivokuoreen pidättyvät ominaisuudet. Kuitenkin 18-F- jäljittäjäaineitten puoliintumisaika on noin 110 minuuttia verrattuna 11-C-PiB:n 20 minuuttiin, mikä sallii 18-F- jäljittäjäaineiden sentralisoidun tuotannon ja toimitamisen kaukanasijaitseviin PET-scanning -laitoksiin- kun taas 11-C isotooppi vaatii paikalla sijaitsevan syklotronin.

On olemassa kaksi PET- jäljittäjäainetta tau-proteiinille ja niitä on lähiaikoina kokeiltu ihmisillä. Phenyl/pyridinyl-butadienyl-benzothiazoles/benzothiazoliums saattavat kyetä erottamaan Abetan tau:sta in vivo, kun taas 18-F-T808 näyttää sitoutuvan tauproteiiniin aiovkudosleikkeissä ja in vivo.

Yhteenveto AD taudissa käytetyistä biomerkitsijöistä

Tyyppi , Biomerkitsijä, Muuttuminen AD- taudissa

Aivoselkäydinneste, Abeta (1-42) , AD-taudissa pitoisuus laskee.

Aivoselkäydinneste, Abeta(1-42)/Abeta(1-40) ,AD- taudissa suhde laskee.

Aivoselkäydinneste, T-tau, AD-taudissa pitoisuus kohoaa

Aivoselkäydinneste, P-tau, AD-taudissa pitoisuus kohoaa.

Kuvantaminen, Rakenteellinen MRI, AD-taudissa aivojen tilavuus alenee

Kuvantaminen, Funktionaalinen MRI , AD-taudissa funktionaaliset yhteydet vähenevät

Kuvantqaminen, FDG-PET, AD-taudissa glukoosin aineenvaihdunta alenee

Kuvantaminen, Amyloidi-PET, AD-taudissa Abeta pidättyminen aivoon lisääntyy

Kuvantaminen, Tau-PET, AD-taudissa solunsisäinen tau pitoisuus kohoaa.

• Maininta hoitomenetelmistä

Nykyisin on neljä lääkettä saatavilla, jotka voinevat väliaikaisesti parantaa AD-potilaiden oireita: kolme niistä on asetyylikoliiniesteraasin estäjiä ja yksi on NMDA-reseptorin antagonisti, mutta näihin asti ei ole olemassa mitään terapiaa, joka hidastaisi tai pysäyttäisi AD-taudin progression. Kaksi päähoitostrategiaa on lähiaikana arvioitu kliinisessä kokeessa ja ne ovat aktiivi sekä passiivi Abeta-immunoterapia. Aktiivissa Abeta-immuunoterapiassa potilas immunisoidaan Abeta-peptideillä tai fragmenteilla stimuloiden endogeenisten anti-Abeta-vasta-aineiden kehkeytymistä, kun taas passiivissa immunoterapiassa potilasta käsitellään laskimonsisäisesti infusoiden monoklonaalisia anti-Abeta-vasta-aineita. Ei melkein mitkään viimeaikaisista kliinisistä kokeista joissa mahdollisilla anti-Abeta-aineilla modifioidaan lääkkein tautia, ole onnistuneet osoittamaan positiivisia vaikutuksia primäärisiin kliinisiin tuloksiin, vaikka nämä lääkkeet hiiren AD-mallissa ovat kyenneet estämään ja joissain tapauksissa puhdistamaan amyloidiplakkeja

Yksi mahdollinen selitys on että ihmisillä hoito on alettu liian myöhään; AD-taudin uskotaan olevan presymptomaattisessa ( esioireisessa) vaiheessa 20- 30 vuotta., joten neurodegeneraatio saattaa olla jo liian pitkälle edennyttä ja laaja-alaista näissä kliinisissä kokeissa. Toinen selitys on, että kaikkia ei ole adekvaatisti pystytty diagnosoimaan ja tutkimukseen on saatettu sisällyttää toisia dementiamuotoja potevia. Tämän takia on tarvetta spesifisemmistä työvälineistä oikean tutkimuspotilasmateriaalin koostamisessa, jolloin AD-biomerkitsijöillä on vitaali merkitys jotta saatetaan sisällyttää tutkimukseen varhaisempien AD-tautiasteiden yksilöitä