APP intrasellulaari domaani AICD. Fysiologinen funktio.

Tältä vuodelta 2012 on  amyloidogeenisestä prekursori(esimuotoisesta)proteiinista ja sen fysiologisesta funktiosta  joitain lisätietoja. Sen normaali funktio on ollut suurempi pohdinnan aihe kuin sen epänormaalit aiheuttamukset.

APP proteiinin solun sisälle pilkkoutuva pätkä on AICD, APP:n intrasellulaarinen domaani.  Sitä muodostuu beta ja gamma-sekretaaseilla pilkotusta APP.sta samalla kun myös muodostuu Abeetaa extrasellulaarisesti.  Tässä tutkijat kohdistavat katseensa siihen pätkään , mikä jää solun sisälle: AICD pätkään. Siltä löytyy normaali funktio, se estää Wnt signalointia ja edistää neuronijatkeen  kasvua.
 http://www.hindawi.com/journals/bcri/2011/721463.fig.001.jpg

LÄHDE:

Biochim Biophys Acta. 2012 Aug;1823(8):1233-41. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.05.011. Epub 2012 May 18. The APP intracellular domain (AICD) inhibits Wnt signalling and promotes neurite outgrowth.

Zhou F, Gong K, Song B, Ma T, van Laar T, Gong Y, Zhang L.

State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; Leiden University Medical Center, Dept. of Molecular Cell Biology, Leiden, The Netherlands.

TIIVISTELMÄ (suomennos)

beta ja gamma sekretaasit  (engl.  β- and γ-secretase) pilkkovat  amyloidipreskursoriproteiinin (engl. the amyloid precursor protein)  (APP) irrottamaan amyloidogeenisen beta-.amyloidipeptidin  Abeeta ( engl.  amyloidogenic β-amyloid peptides) (Aβ)  ja  APP proteiinin solunsisäisen  pätkän (engl.  APP intracellular domain) (AICD).
 On laajalti uskottu Abeetan panevan alkuun patogeenisen kaskadin joka huipentuu Alzheimerin tautiin. (Kommentti:  Siihen  keskittyy suurin osa tautia kuvaavasta kirjallisuudesta ja tieteestä)

Ratkaisematta on kuitenkin ollut AICD-pätkän fysiologinen funktio. Tässä tutkimuksessaan tutkijat kertovat  havainneensa, että AICD vahvasti estää Wnt- indusoidun transkriptionaalisen  reportteriaktiivisuuden ja vastavaikuttaa Wnt- indusoituun c-Myc- expressioon.
 However, the physiological functions of the AICD remain elusive. In this study, we found the AICD to strongly inhibit Wnt-induced transcriptional reporter activity, and to counteract Wnt-induced c-Myc expression. 

 Jos AICD funktio puttuu, lisääntyy Wnt/betakateniini välitteinen transkriptiovaste
Loss of the AICD resulted in an increased responsiveness to Wnt/β-catenin-mediated transcription.

 AICD:n havaittiin tekevän interaktion glykogeenisyntaasikinaasi 3beta- entsyymiin (GSK3beta) ja edistävän sen kinaasiaktiivisuutta.
 Mechanically, the AICD was found to interact with glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) and promote its kinase activity.

 Jatkossa AICD:n vahvista,a Axin-GSK3beta-kompleksi potentioi betakateniinin poly-ubikitinaatiota.( valmiutta silppuroitumaan ja häviämään)

 The subsequent AICD-strengthened Axin-GSK3β complex potentiates β-catenin poly-ubiquitination. 

Kun tehtiin funktionaalisia tutkimuksia koe-eläinten neuroblastoma, feokromosytoma ja primäärineuronisoluilla  osoittautui, että AICD kiihdytti neuronin jatkeen kasvua.
Functional studies in N(2)a mouse neuroblastoma cells, rat pheochromocytoma PC12 cells and primary neurons showed that the AICD facilitated neurite outgrowth.

AICD mylös antagonisoi WNt-supressio-  kasvupysähdystä  ja Wnt-supressoitua neuronijatkeen kasvua mainituissa neuroblastoma ja feokromosytomasoluissa.
 And AICD antagonised Wnt3a-suppressed growth arrest and neurite outgrowth in N2a and PC12 cells.

Yhteenvetona tutkijoitten tuloksista  tunnistuu AICD peptidipätkän uutena inhibitorisena tekijänä kanonisessa Wnt-signalointitiessä ja  he esittävät sillä olevan hermosolun proliferaatiota ja differentiaatiota säätelevä rooli
 Taken together, our results identify the AICD as a novel inhibitory factor of the canonical Wnt signalling pathway and suggest its regulatory role in neuronal cell proliferation and differentiation.

Kommenttini: 

Jos tällainen  tärkeä säätelypeptidi on  normaliteetti, pitäisi sen voida pilkkoutua tietyllä tavalla ja pilkoutuminen voi häiriytyä luonnollisesti ja estää normaalit funktiot. 
Sillä täytyy olla normaalimuoto joissain rajoissa ja sitten niitä epänormaalia pilkkoutumistapoja normialueen ulkopuolella. Solun normaali proteosomaalinen pilkkomiskyky  ja glukoosienergiatila kuuluu sen normaalin toiminnan piiriin.


HUOM mitä tulee alfasekretaasitiehen joka kokonaan on  amyloidogeenisen tien evaasio, kts ADAM10 disintegriini ja metallopoteinaasi, MMP blogini.
http://kirjallisuutta-metalloproteinaasit.blogspot.se/

mGLU reseptorin ja PrP(c) suhde

http://www.fasebj.org/content/25/1/265/F8.medium.gif
Kuten muistetaan erilaisista glutamaattireseptoreista niin  ne sijaitsevat funktioittensa  tärkeyden  mukaisissa järjestyksissä synapsikeskiössä NMDA ja AMPA ovat keskeisempiä ja mGlu taas perifeerisempi koska se kytkee metabolisia seikkoja. Tämä  viite kyllä pitää  "lusläsa "
http://www.pnas.org/content/98/13/7058.full.pdf

Tämä normaali kuparinsitoja PrP(c)  ym hyvää tekevä,  myeliinin synteesissä tärkeä proteiini ja synapsin ylläpitoa hoitava  tekijä on kontaktissa metabolisieen mGLu reseptoriin kuten tämä kuva näyttää.Siis sekin on  kaiketi perifeerisempiä.
Arveltavasti kupariproteiini  avustaa  kaikenlaisen kalvomateriaalin tuotantoa myös  synapseissa.
Mikä sitten on kupariproteiini( mukopolysakkarid?)  aivojen puolella varsinaisen myeliinintupen   ylläpidossa.ja miten tuo reviirin vaihdos aksonisen ja synaptisen  kuparinsitojan  kesken   lokalisoituu.

Kupari ja myeliini. Ranvierin nodus . Perifeerinen hermo.

Tässä koetan löytää tehtävää prioniproteiinille myeliinin ylläpidossa . AD taudissa sanotaan olevan "puutetta kuparista" mutta arvelen että tuollainen raskasmetalli vain sijaitsee jossain väärässä paikassa eikä tule laboratoriokoeputkeen havaittavaksi.
Siis otan kohteeksi Ranvierin noduksen ja sen kuparin. Löytyy tällaista
 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2990.1976.tb00520.x/abstract

:Perifeerisissä hermoissa Ranvierin nodukset littyvät mukopolysakkarideihin, jotka pystyvät sitomaan erilaisia kationeja. Tässä tutkimuksessa on määritelty Ranvierin noduksen kationien sitomiskykyjä demyelinisaatiossa ja remyelinisaatiossa. perineuraalisella alueella.
KUPARIJONIN SITUTUMISEN KOHTA  visualisoituu tiivinä ferrosyanidisakkana ja tätä saatettiin koe-eläimen N peroneuksesta  siten tutkia tarkemmin. .
 Normaalissa hermossa  saostuma esiintyi nodaalisessa  aksonikohdassa ja paranodaalisen aksonikohdan reunamilla. Ennen kuin hermo alkoi demyelinisoitua, se menetti kuparia. Myeliinin fagosytoiduttua ja  aksonin ollessa paljaana demyelinisoituna , hermoon  ei saostunut  kuparin merkitsijää, mutta myeliinittömän alueen  reunoilla olevissa  vielä normaaleissa noduksissa oli kuparia.
Kun remyelinisaatio alkoi, merkitsijää alkoi saostua  vastamuodostuneisiin  nodaalisiin ja paranodaalisiin alueisiin ja interfaasiin säilyneen   ja remyelinisoituvan internodaalisen alueen välille. Kuparin merkitsijän tiheys nousi kun myeliini paksuni. Nämä löydöt osoittavat, että  vakavasti  myeliiniä menettäneet alueet  menettävät kyvyn sitoa kuparia,demyelinisoitu alue ei sido kuparijoneja,  remyelinisoituvat säikeet sitovat kuparijoneja vastamuodostuneissa noduksissa ja Schwannin solut vastaavat nodaalisten mukopolysakkaridien tuotosta.

 Before demyelination, severely beaded fibres sited within the perineurial window displayed a reduction or a loss of nodal precipitate. During the period of myelin phagocytosis and demyelination, precipitate was absent throughout the denuded axon but present at adjacent, uninvolved nodes. At the commencement of remyelination, precipitate appeared at the newlycreated nodal and paranodal regions and at interfaces between preserved and remyelinating internodes. The density increased with myelin thickening. These findings indicate: (1) severely beaded regions lose their normal binding property before undergoing demyelination, (2) demyelinated regions do not bind copper ions, (3) remyelinating fibres bind copper ions at newly-created nodes and (4) Schwann cells are responsible for the production of nodal mucopolysaccharides.

Kupari ja myeliini. Ranvierin nodus . Perifeerinen hermo.

Tässä koetan löytää tehtävää prioniproteiinille myeliinin ylläpidossa . AD taudissa sanotaan olevan "puutetta kuparista" mutta arvelen että tuollainen raskasmetalli vain sijaitsee jossain väärässä paikassa eikä tule laboratoriokoeputkeen havaittavaksi.
Siis otan kohteeksi Ranvierin noduksen ja sen kuparin. Löytyy tällaista
 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2990.1976.tb00520.x/abstract

:Perifeerisissä hermoissa Ranvierin nodukset littyvät mukopolysakkarideihin, jotka pystyvät sitomaan erilaisia kationeja. Tässä tutkimuksessa on määritelty Ranvierin noduksen kationien sitomiskykyjä demyelinisaatiossa ja remyelinisaatiossa. perineuraalisella alueella.
KUPARIJONIN SITUTUMISEN KOHTA  visualisoituu tiivinä ferrosyanidisakkana ja tätä saatettiin koe-eläimen N peroneuksesta  siten tutkia tarkemmin. .
 Normaalissa hermossa  saostuma esiintyi nodaalisessa  aksonikohdassa ja paranodaalisen aksonikohdan reunamilla. Ennen kuin hermo alkoi demyelinisoitua, se menetti kuparia. Myeliinin fagosytoiduttua ja  aksonin ollessa paljaana demyelinisoituna , hermoon  ei saostunut  kuparin merkitsijää, mutta myeliinittömän alueen  reunoilla olevissa  vielä normaaleissa noduksissa oli kuparia.
Kun remyelinisaatio alkoi, merkitsijää alkoi saostua  vastamuodostuneisiin  nodaalisiin ja paranodaalisiin alueisiin ja interfaasiin säilyneen   ja remyelinisoituvan internodaalisen alueen välille. Kuparin merkitsijän tiheys nousi kun myeliini paksuni. Nämä löydöt osoittavat, että  vakavasti  myeliiniä menettäneet alueet  menettävät kyvyn sitoa kuparia, demyelinisoitu alue ei sido kuparijoneja,  remyelinisoituvat säikeet sitovat kuparijoneja vastamuodostuneissa noduksissa ja Schwannin solut vastaavat nodaalisten mukopolysakkaridien tuotosta.

 Before demyelination, severely beaded fibres sited within the perineurial window displayed a reduction or a loss of nodal precipitate. During the period of myelin phagocytosis and demyelination, precipitate was absent throughout the denuded axon but present at adjacent, uninvolved nodes. At the commencement of remyelination, precipitate appeared at the newlycreated nodal and paranodal regions and at interfaces between preserved and remyelinating internodes. The density increased with myelin thickening. These findings indicate: (1) severely beaded regions lose their normal binding property before undergoing demyelination, (2) demyelinated regions do not bind copper ions, (3) remyelinating fibres bind copper ions at newly-created nodes and (4) Schwann cells are responsible for the production of nodal mucopolysaccharides.

Prioniproteiinin normaali funktio ihmisen kehossa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1986710/
Tämä näyttää olevan aika laaja aihe ja  menee  päiviä suomentamiseen.  Suomennen vain  ytimen nyt:

Tässä katsauksessa tehdään yhteenvetoa useimmista oletetuista solun prioniproteiinin funktioista kuten

•  protection against apoptotic and oxidative stress, suoja apoptoosia ja oksidatiivista stressiä vastaan

• cellular uptake or binding of copper ions,  kuparijonien soluun otto tai  niiden sitominen proteiiniin

• transmembrane signaling, solukalvon läpi tapahtuva signalointi
  

•  formation and maintenance of synapses, synapsien muodostus ja  ylläpito

•  adhesion to the extracellular matrix, adheesio eli   liittymä extrasellulaariseen matriksiin
  

Sitten tutkijat haluavat  hahmottaa,  miten normaalin soluprioniproteiinin puute  tai sen sytoprotektiivisuuden tai elossapitämistoimintojen  kumoutuminen saattaisi vaikuttaa osaltaan prionitautien patogeneesiin ja miten samankaltaiset mekanismit saattanevat operoida myös muissa neurodegeneratiivisisa taudeissa.

  We will also outline how loss or subversion of the cytoprotective or neuronal survival activities of PrP^C might contribute to the pathogenesis of prion diseases, and how similar mechanisms are probably operative in other neurodegenerative disorders.

Prioniproteiinin ja Abetan suhde?

Molemmat olevinaan funktionaalisia  joka ihmisellä. Miten  ne sitten muuttuvat  toisensa pahentajiksi?

Arch Neurol. 2009 Nov;66(11):1325-8. doi: 10.1001/archneurol.2009.223.Cellular prion protein mediates the toxicity of beta-amyloid oligomers: implications for Alzheimer disease.

Nygaard HB, Strittmatter SM.

Program in Cellular Neuroscience, Neurodegeneration and Repair, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06536-0812, USA.

TIIVISTELMÄ

AD tauti kohtaa yli 25 miljoonaa ihmistä maailmassa vajaata puolta prosenttia maailman väestöstä.
Aiemmin on  pidetty faktana, että LIUKENEMATON  Abeta- plakki on se AD patogeneesin  keskeinen asia,  koska niitä kerran näkyy olevan. Mutta  uudempi  näyttö osoittaakin, että LIUKENEMATON ( siis näkymätön tai vaikeammin havaittava )  oligomeerinen Abeta- koostuma saattaakin olla tärkeämpi seikka. On  alettu havaita, että beta-amyloidi oligomeerit  ovat vahvasti synapsitoksisia, hermojen kytkeytymiskohtien( synapsien)  myrkky, mutta MITEN, tätä on pohdittu  tavalla jos toisella (Senhän asian Martin Hallbeckin  työryhmä Lundissa juuri on selvittänyt tänä vuonna 2012) .  Vuonna 2009, jolloin tämä artikkeli julkaistiin, oli havaittu seuraavaakin: Solun prioniproteiini  PrP(c)  toimii  hanakkana reseptorina Abeta-oligomeereille ja täten ohjaa niiden toksisen vaikutuksen kohdistumaan  synaptien plastisuuteen.

 Herein, we review the recently published finding that cellular prion protein (PrP(c)) is a high-affinity receptor for Abeta oligomers, mediating their toxic effects on synaptic plasticity. 

Tutkijat edelleen pohtivat AD:n ja Prioniproteiinin(c) välistä suhdetta  ja mahdollisia kliinisiä sovellutuksia. Solujen prioniproteiini saattaa  tarjota uutta kohdetta  terapeuttiseen interventioon  AD taudissa.

We further discuss the relationship between AD and PrP(c) and the potential clinical implications. Cellular prion protein may provide a novel target for therapeutic intervention in AD.

Free PMC Article

Havainnollinen kuvakin littyy tekstiin.PrP(c)  reseptori houkuttelee  Abeetatoksisuutta muistimolekyylien ja kognition tärkeitten primääritason reseptorien kimppuun  NMDA ja AMPA.
 

 

Toksiset oligomeerit oli tunnistettu jo aiemminkin.

http://www.nature.com/neuro/journal/v15/n3/full/nn.3028.html?WT.ec_id=NEURO-201203
 http://www.nature.com/neuro/journal/v15/n3/carousel/nn.3028-F3.jpg

 

Neurodegeneratiivisen taudin tartuttaja-aine, viallinen proteiini

 LÄHDE: 
https://mail.google.com/mail/u/0/?shva=1#inbox/13bb30db644bbe5d

Lääkärilehdessä on  ollut Åke Hjellmin kirjoitus ( päivätty 27 kesäkuuta 2012)  Martin Hallbeck et al tutkijaryhmän työstä, joka koskee Alzheimerin tautia.   Artikkeliin liittyy valaiseva kuva. siitä miten  AD tauti leviää molekyylitasossa hermosolusta toiseen.

KUVA osoittaa soluja, joissa on sisällä myrkyllistä beta-amyloidia. Kun sairas solu muodostaa kontaktin terveeseen soluun, leviää tämä myrkky hermon rakenteellisen ulokkeen kautta ja vääjämättä AD etenee jättäen  jälkeensä kuolleita hermosoluja  ja unohtuneita ajatuksia.  Linköpingin Yliopiston tutkijat ensimmäisinä maailmassa osoittivat,  miten nämä myrkylliset proteiinit kulkeutuvat hermosolusta toiseen.

Tutkijat  patologian dosentin Martin Hallbeckin johdolla käyttivät apunaan  hermosolujen värjäämistä ja he pystyivät kuvaamaan, miten terve hermosolu invasoituu sairailla proteiineilla ja miten ne sitten kulkeutuvat   lähellä oleviin soluihin.

AD taudin patologian selvittelyssä aivoista  tauti  seuraa  aina samanlaista  mallia, mutta ei ole aiemmin pystytty ymmärtämään, miten ja miksi se niin tekee , sanoo Martin Hallbeck, joka on julkaissut tutkimuksensa Jour of Neuroscience-lehdessä.

TAUDIN ALKUKOHTA  on aivojen  entorhinaalinen cortex, kuorikerros. Sitten tauti leviää hippokampiin.  Nämä molemmet kohdat ovat muistifunktiolle tärkeitä. Vähitellen nähdään patologista muutosta  yhä useammassa aivon osassa potilaan voinnin samalla huonotessa.


AD taudin yhteydessä mainitaan kaksi proteiinia. BETA-AMYLOIDI ja TAU.  Normaalisti kyllä esiintyy TAU-proteiinia hermosolujen  ulokkeissa, axoneissa. Niillä on  siinä stabiloiva, vakauttava, funktio. BETA-AMYLOIDI näyttää omaavan myös  osaa synapseissa, joissa hermosolut ovat siirtämässä signaalinvälittäjäainetta keskenään.
Mutta AD taudissa näissä olevaisisissa proteiineissa tapahtuu jotakin ja obduktioissa havaitaan sitten niiden kummankin patologisia kertymiä.

MIKSI TAU ja BETA-AMYLOIDI MUUTTUVAT  EPÄNORMAALEIKSI? Tämä seikka on edelleen  tuntematon. Tiedetään kuitenkin, että niiden suuret kertymät, plakit, eivät ole se varsinainen tekijä, mikä vahingoittaa hermosoluja.  Sensijaan  beta-amyloidin pienemmät ryhmät, ns oligomeerit näyttävät   olevan se myrkyllinen muoto, jonka vaikutuksesta hermosolut tuhoutuvat ja aivo surkastuu  vähä vähältä.

" soluble Aβ oligomers have received increasing attention as probable inducers of pathogenesis"

OLIGOMEERIEN OSUUS? 
Martin Hallbeck  mainitsee, että he tahtoivat nyt ottaa selville, voivatko nämä  oligomeerit  levittäytyä hermosolusta toiseen, mitä seikkaa moni tutkija on aiemmin yrittänyt  kuitenkaan onnistumatta.
Tutkimusten ensimmäisessä vaiheessa tutkijat ruiskuttivat hyvin ohuella neulalla viljeltyihin hermosoluihin  TMR:llä,  itsestään valaisevalla punaisella aineella,  värjättyjä oligomeereja. Seuraavana päivänä lähellä olevissa toisiinsa kytkeytyneissä hermosoluissa oli myös punaista väriä, mikä osoitti oligomeerien levinneen.
Toisessa  tutkimusvaiheessa tutkijat testasivat, saattaisiko sairas hermosolu  "tartuttaa"toisia . Nyt he käyttivät kypsiä ihmisen hermosoluja, joita oli värjätty vihreiksi ja sekoittivat niitä punaista väriä ( oligomeerejä) ottaneisiin hermosoluihin. Kun oli kulunut kaksi vuorokautta, hermosolujen  aksonit alkoivat menettää muotoansa ja solutuman organellit alkoivat vuotaa. Vähitellen  yhä useampi vihreä solu sairastui. Mutta ne hermosolut, jotka eivät olleet ottaneet punaista väriä (oligomeereja),  eivät vaikuttuneet, mainitsi  Martin Hallbeck.


 LÖYDÖN MERKITYS
Tämä tutkimus on uria uurtava  Alzheimerin taudin ja sen kulun ymmärtämyksessä. Jos löydetään tapa pysäyttää oligomeerien  ("tartunnan")   siirtymä (sairaasta hermosolusta terveeseen) , tämä voisi johtaa tehokkaampiin taudinvastaisiin jarrulääkkeisiin

 Neurologian professori Lundin Yliopistossa ja Van Andelin Instituutissa (Gradan Rapids Michigan, USA), Patrik Brundin sanoi Ruotsin Radion  Tieteellisen ohjelman toimitukselle:
Tästä voi tulla  fundamentaalinen selitys  Alzheimerin taudin  tavalle levitä aivossa  aivan kuin juna kulkien asemalta toiselle ja millä aivoalueella taudinjuna on ollut,  se alue  on ja pysyy tartunnanalaisena  oireitten yhä pahentuessa. ( Kommentti: siis ilman vastustuskykyä tai toipumista)
- Det här kan komma att vara en fundamental förklaring till varför sjukdomen Alzheimers sprider sig i hjärnan, ungefär som ett tåg som åker från en station till nästa station. Och när den har varit i en hjärnregion så är den drabbad och symptomen blir mer avancerade.

 TOINENKIN  LÖYTÖ "TARTTUTTAVASTA"  VIALLISESTA PROTEIINISTA
 Professori Brundin  on (kesällä)  myös julkaissut erään  tutkimuksen. Se käsittää toista aivoperäistä sairautta, Parkinsonin tautia, jossa esiintyy myös eräs toinen viallisesti  laskostunut( funktionaalisesti virheellinen)  proteiini, joka samoin  vaeltaa solusta soluun ja tartuttaa aivoa.
Brundin har själv i veckan publicerat en studie om en annan hjärnsjukdom, Parkinsons, där en annan typ av felveckat protein på samma sätt vandrar från cell till cell och smittar hjärnan.

Hallbeckin työryhmän artikkeli on saatavissa  lähteestä
Spreading of neurodegenerative pathology via neuron-to-neuron transmission of beta-amyloid av Sangeeta Nath, Lotta Agholme, Firoz Kurudenkandy, Björn Granseth, Jan Marcusson och Martin Hallbeck. The Journal of Neuroscience, 27 juni 2012.

Laiton aivoihin vaikuttavien aineitten kaupustelu internetissä

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16720

Geeniterapialla Gabaergistä entsyymifunktiota

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16673

Nukkuminen ei ole all-or-nothing tapahtuma

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16586

Narkolepsiaa käsitteleviä artikkeleita

 http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16768
 http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16714
 http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16309
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16262

AMPA reseptori ja LYN

(1) http://lib.bioinfo.pl/paper:9892356
AMPA interaktio mesolimbisellä alueella LYN kanssa.

(2) J Neurosci. 2011 Feb 9;31 (6):2180-7  21307254  Cit:1

Lyn kinase regulates mesolimbic dopamine release: implication for alcohol reward.

Stuart L Gibb, Jerome Jeanblanc, Segev Barak, Quinn V Yowell, Rami Yaka, Dorit Ron

Ernest Gallo Research Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, Emeryville, California 94608, USA.

We report here that the Src family tyrosine kinase Lyn negatively regulates the release of dopamine (DA) in the mesolimbic system, as well as the rewarding properties of alcohol. Specifically, we show that RNA interference-mediated knockdown of Lyn expression results in an increase in KCl-induced DA release in DAergic-like SH-SY5Y cells, whereas overexpression of a constitutively active form of Lyn (CA-Lyn) leads to a decrease of DA release. Activation of ventral tegmental area (VTA) DAergic neurons results in DA overflow in the nucleus accumbens (NAc), and we found that the evoked release of DA was higher in the NAc of Lyn knock-out (Lyn KO) mice compared with wild-type littermate (Lyn WT) controls. Acute exposure of rodents to alcohol causes a rapid increase in DA release in the NAc, and we show that overexpression of CA-Lyn in the VTA of mice blocked alcohol-induced (2 g/kg) DA release in the NAc. Increase in DA levels in the NAc is closely associated with reward-related behaviors, and overexpression of CA-Lyn in the VTA of mice led to an attenuation of alcohol reward, measured in a conditioned place preference paradigm. Conversely, alcohol place preference was increased in Lyn KO mice compared with Lyn WT controls. Together, our results suggest a novel role for Lyn kinase in the regulation of DA release in the mesolimbic system, which leads to the control of alcohol reward.

Keywords: lyn; nac; alcohol; vta; release; reward; lyn kinase; mesolimbic; dopamine; kinase; dopamine release; place preference; mice; mesolimbic dopamine; kinase regulate;