Tauriinin säätelytoiminta synapsissa

taurine regulation in synapse
Käytännön ihmisellä tässä voi avustaa OH- B12 injkektiot, jos tilanne on kriittinen, empiirisesti.

Tauriinin ja GABA.n osuus Glyreseptori signaloinnissa selkäytimsessä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11559772

J Physiol. 2001 Sep 15;535(Pt 3):741-55.

Activation of human alpha1 and alpha2 homomeric glycine receptors by taurine and GABA.

De Saint Jan D¹, David-Watine B, Korn H, Bregestovski P.

Abstract

1. Two ligand binding alpha subunits, alpha1 and alpha2, of the human (H) glycine receptor (GlyR) are involved at inhibitory synapses in the adult and neonatal spinal cord, respectively. The ability of homomeric alphaH1 and alphaH2 GlyRs to be activated by glycine, taurine and GABA was studied in Xenopus oocytes or in the human embryonic kidney HEK-293 cell line. 2. In outside-out patches from HEK cells, glycine, taurine and GABA activated both GlyRs with the same main unitary conductance, i.e. 85 +/- 3 pS (n = 6) for alphaH1, and 95 +/- 5 pS (n = 4) for alphaH2. 3. The sensitivity of both alphaH1 and alphaH2 GlyRs to glycine was highly variable. In Xenopus oocytes the EC50 for glycine (EC50gly) was between 25 and 280 microM for alphaH1 (n = 44) and between 46 and 541 microM for alphaH2 (n = 52). For both receptors, the highest EC50gly values were found on cells with low maximal glycine responses. 4. The actions of taurine and GABA were dependent on the EC50gly: (i) their EC50 values were linearly correlated to EC50gly, with EC50tau approximately 10 EC50gly and EC50GABA approximately 500-800 EC50gly; (ii) they could act either as full or weak agonists depending on the EC50gly. 5. The Hill coefficient (n(H)) of glycine remained stable regardless of the EC50gly whereas n(H) for taurine decreased with increasing EC50tau. 6. The degree of desensitization, evaluated by fast application of saturating concentrations of agonist on outside-out patches from Xenopus oocytes, was similar for glycine and taurine on both GlyRs and did not exceed 50 %. 7. Our data concerning the variations of EC50gly and the subsequent behaviour of taurine and GABA could be qualitatively described by the simple del Castillo-Katz scheme, assuming that the agonist gating constant varies whereas the binding constants are stable. However, the stability of the Hill coefficient for glycine was not explained by this model, suggesting that other mechanisms are involved in the modulation of EC50.

PMID:

11559772

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID:

PMC2278820

Free PMC Article

ALS- Fokus inhibitoriseen signaalisilmukkaan

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/241574
Excitatorisen liikaglutamaatin jvoi vähentää dietääristä tietä kun vähentää esim  viljoja( gluteenia), jolloin  glutamiinin tuotto  on endogeenisesti  ehkä suotuisimmillaan ja  synapsi vasta-aineet  vähimmillään. siitä ryhmästä.
Entä  inhibitorisen pulen säätö? Se voi olla  myös  pahasti epätasapainossa.Miten?  Voisiko halvauiksessa olla inhibitorisen  summakomponentin osuutta,, siis latenttia kykyä toimintaan jos inhbotorinen looppi komponentti saadaan hallintaan. Parkinsonismissahan se on havaittu apomorfiinikäsittelyssä.
.
 

Neuropharmacology. 2014 Jul;82:101-7. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.10.003. Epub 2013 Oct 21.

Spinal inhibitory circuits and their role in motor neuron degeneration.

Ramírez-Jarquín UN¹, Lazo-Gómez R¹, Tovar-Y-Romo LB¹, Tapia R².

Author information

Abstract

In the spinal cord neuronal activity is controlled by the balance between excitatory and inhibitory neurotransmission, mediated mainly by the neurotransmitters glutamate and GABA/glycine, respectively. Alterations of this equilibrium have been associated with spinal motor neuron hyperexcitability and degeneration, which can be induced by excitotoxicity or by decreasing inhibitory neurotransmission. Here we review the ventral horn neuronal network and the possible involvement of inhibitory circuits in the mechanisms of degeneration of motor neurons characteristic of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Whereas glutamate mediated excitotoxicity seems to be an important factor, recent experimental and histopathological evidence argue in favor of a decreased activity of the inhibitory circuits controlling motor neuron excitability, mainly the recurrent inhibition exerted by Renshaw cells. A decreased Renshaw cell activity may be caused by cell loss or by a reduction of its inhibitory action secondary to a decreased excitation from cholinergic interneurons. Ultimately, inhibitory failure by either mechanism might lead to motor neuron degeneration, and this suggests inhibitory circuits and Renshaw cells as pharmacologic targets for ALS treatment.
Copyright © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

KEYWORDS:

Acetylcholine; Amyotrophic lateral sclerosis; GABA; Glycine; Inhibitory circuits; Renshaw cell; Spinal motor neuron degeneration


(Lisäksi:  Glysiinisignalointi voi joutua epätasapainoon senkin takia, että glysiini ja tauriini ovat molemmat suhteessa toisiinsa ja molemmilla on  siganloivaa tehtävää.  Tauriininsyntesi on vaikeampi kuin glysiinin ja siksi glysiiniä voi esiintyä liikaa, mikä pulestaan  vahvistaa sekundäärisesti glysiinivälitteisyyttä neuroneissa.  Inhibitoriset neuronaaliset  takakytkeytymisjärjestelmat ovat hyvin sofistisia- joskus luin niistä alkoholismia käsittelevästä teesistä, mutta nyt en kyllä tähän löydä sitä teesiä mistään. Siinä oli  teudiinimuodoilla ja glysiinillä  merkityksensä.
Sapessa tämä taas näkyy konjugaattienvaliutumistasossa.
 On arveltu että tauriinia pitäisi  ehkä saada ravinnossa. essentiellisti tai tukena jo ihan  sappihappojen ja  mikrofloran  säätelyyn.
Tässä pitäisi  tarkistaa niiden moelmpien osuus välineuroneissa.
 Keveästä dieetistä ei varmaan ole haittaa, ettei ainakaan  toksista materiaalia kerry neuronitason  aineenvaihduntaan.
Eikös  ole myös  mainittu statiineista jotain säätelevää hyötyä neurodegeneraatiossa.  ehkä juuri  gly-tauriini tasapainon luomisessa.
Atorvastatiinia on kovasti jo tutkittu:http://alsn.mda.org/article/als-research-roundup-september-2007
Se asia mikä siinä lienee  edullinen on Na/tauriinii-kuljetuksen geenin  ylössäätäminen, mutta   se vaikuttaa niin moniin geeneihin muutenkin, että summavaikutus on epäilyttävä ALS:n varsinaiseksi täsmäterapiaksi- sitä se ei ole, ehkä toisilla  päinvastoin.
 Tauriinin  ja GABA:n  aineenvaihdunnan edellytykset ovat:   essenttiellien puolelta mm B12-funktio ja rikkiaineenvaihdunnan tasapaino ( K-vit), sulfaattien  normaali aineenvaihdunta.
  Dietäärisesti ajatellen  essentiellien saanti ja  liian tyhjien kalorien ja varsinkin liian proteiinin ja  sokerin välttö olisi eduksi.  Siis dietääriseti pitäisi limboa, ihankuin vain  ajatellen syöttää neuronia ja aivoa, puhdas vesi  tietysti on tärkeää. Olen tosin sitä mieltä, että pitäisi aallo9ttaa proteiinin saanti jos on häikkää metaboliassa. siis esim joka toinen päivä runsaammin ja  välipäivinä  vihannes, hedelmäpitoista.  Ainakin nivelien  aineenvaihdunnalle sopii sellainen.
Tahdonalainen ajatteleminen on tärkeää, koska se pitää yllä sitä  aivojen metabolista pyörää, jossa  glutamiinihappo muuttuu myrkyttömäksi - passiivinen  hoito tietysti pitää hermoratoja  signaalin alaisina.  Kyse voi olla aikatekijästä, että löydetään jokin  täsmäapu. 
ALS on mielestäni  jollain tavalla ehkä etiologialta sokeassa pisteessä koska toksinen fokus on vaikea  kartoittaa kaikilta vaikuttavilta faktoreilta.   Se on niin  vaikeassa  rajapinnassa kuin vain voi olla. Synapsitiedekin on aika  nuorta.

Dementian differentiaalidiagnostiikkaan lisäapua. uusi väitöskirja HIV-1 -infektiosta

KRUT Jan Jessen. On Cerebrospinal Fluid Biomarkers of HIV-1 Infection.
ISBN: 978-91-628-9664-5.
 http://hdl.handle.net/2077/40449
Tämä  teesi pitää asettaa kahteen blogiin: Muisti-blogiin ja Uutta viruksista -blogiin tänään 11.12. 2015

Ajatus, jota en ole ennen ajatellut

Joskus olen pohtinut, miten ihmeessä voi keho mudoostaa sellaisia prioneja, proteiineja, joita ei mikään ihmisen immuunijärjestelmäpysty pilkkomaan tai muuten tuhoamaan. Olen koetanut katsoa  proteiinisekvenssejä. Nyt tuli yksi uusi ajatus tästä lähteestä, mkä selittää kehon  silppurijärjestelmän  välttöä.
 Suomennan.Löysin tämän etsiessäni kuparista  jatkotietoa.

Onko kuparin vaje AD-taudissa, Lewyn kappaletaudissa ja CJD taudissa yleisavain vapaitten radikaalien  mekanismiin ja oksidatiivisen stressin  indusoimaan vaurioon?

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25125459

J Alzheimers Dis. 2015;43(4):1149-56. doi: 10.3233/JAD-140765.

Is brain copper deficiency in Alzheimer's, Lewy body, and Creutzfeldt Jakob diseases the common key for a free radical mechanism and oxidative stress-induced damage?

Deloncle R¹, Guillard O².

•  Otsikossa mainitussa kolmessa taudissa esiintyy samanlaisia   tunnusmerkkejä, joista yksi on epänormaalien proteaasiresistenttien proteiinien  saostumia.  Näissä påatologioissa kuparin sitoutuminen proteiiniin kykenee antamaan suojaa vapaita radikaaleja vastaan reduktiolla,  kuprimuodon (Cu2+)  muuttuessa  kupromuotoon (Cu+). Naudan aivosta on osoitettu vapaitten radikaalien tuottavan proteinaasi-K resistenttiä prionia jos  kupari korataan mangaanilla.  Koska on osoitettu matalia kuparipitoisuuksia tarttuvissa spongioosisissa enkefalopatioissa, PD-taudin substantia nigrassa ja AD, LBD ja CJD-tautien eri aivoalueilla, on tehty oletus mekanismista, joka piilee neurodegeneraation  perustana ja ilmenee, jos kuparin antama suoja vapaita radikaaleja vastaan on huonontunut.

In Alzheimer's (AD), Lewy body (LBD), and Creutzfeldt Jakob (CJD) diseases, similar pathological hallmarks have been described, one of which is brain deposition of abnormal protease-resistant proteins. For these pathologies, copper bound to proteins is able to protect against free radicals by reduction from cupric Cu++ to cupreous Cu+. We have previously demonstrated in bovine brain homogenate that free radicals produce proteinase K-resistant prion after manganese is substituted for copper. Since low brain copper levels have been described in transmissible spongiform encephalopathies, in substantia nigra in Parkinson's disease, and in various brain regions in AD, LBD, and CJD, a mechanism has been proposed that may underlie the neurodegenerative processes that occur when copper protection against free radicals is impaired. 

•  Peptidijaksoissa alfa-hapon  protoni peptidisillan lähellä on erittäin liikkumiskykyinen  ja sen voi  vapaat radikaalitnyhtää irti.  Silloin tuottuu trivalentti alfa- hiiliradikaali ja indusoituu vapaan radikaalin ketjureaktio, josta generoituu-D-aminohappo rakenne peptidisekvenssiin. Ja koska ainoastaan L-aminohapot ovat fysiologisia  imettäväisproteiineissa kuten ihmisen proteiineissa., on oletettavaa että vain fysiologiset  Lpeptidit  voivat  joutua kierrätykseen fysiologisilla  entsyymeillä kuten proteaaseilla.  Jos nyt esiintyy D- aminohappo peptidijaksossa johtuen  vajaasta kuparista ja pututuvasta suojasta vapaita radikaaleja vastaan, sitä ei tunnisteta ja  se saattaisi muuntaa p aivopeptidien  proteosomin  L-aminohappojen keirrätyksen. Ja aivoissa tuloksena olisi epänormaalin, proteaasiresistentin proteiinin kertymä mitä havaitaankin AD, LBD ja CJD taudeissa.

In peptide sequences, the alpha acid proton near the peptide bond is highly mobile and can be pulled out by free radicals. It will produce a trivalent α-carbon radical and induce a free radical chain process that will generate a D-amino acid configuration in the peptide sequence. Since only L-amino acids are physiologically present in mammalian (human) proteins, it may be supposed that only physiological L-peptides can be recycled by physiological enzymes such as proteases. If a D-amino acid is found in the peptide sequence subsequent to deficient copper protection against free radicals, it will not be recognized and might alter the proteasome L-amino acid recycling from brain peptides. In the brain, there will result an accumulation of abnormal protease-resistant proteins such as those observed in AD, LBD, and CJD.

KEYWORDS:

Alzheimer's disease; Creutzfeldt Jakob disease; D-amino acids; Lewy body disease; copper deficiency; free radicals

PMID:

25125459

[PubMed - indexed for MEDLINE]

• 
  

Opetusvideo AD taudin tapahtumista aivoissa

https://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU
https://www.youtube.com/watch?v=7_kO6c2NfmE 
 https://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I

Abetan tärkeys 2015 biologisena merkitsijäaineena dementian diagnoosissa ja terapiassa ( J Panneen mukaan)

Josef Pannee.  Mass spectrometric quantification of amyloid-beta in cerebrospinal fluid and plasma- Implication for Alzheimer´s disease.

 ISBN 978-91-628-9487-0

• Miten Abeta toimii biomerkitsijänä AD taudissa ?
  

Niitä on erilaisia määriä ja suhteita, joista voidaan päätellä jotakin ottaen myös huomioon muita biomerkitsijöitä. Miten? Tästä Josef Panneen väitöskirja antaa selvennystä sivuilla 7-9 ja teen muistiinpanot suomeksi.

Vuonna 1995- ei niin kauan aikaa sitten- käyttämällä ELISA- menetelmää osoitetiin, että Abeta (1-42) pitoisuus AD-potilaiden aivoselkäydinnesteessä oli vähäisempi kuin kontrollihenkilöillä. Ja tämä löytö toistettiin useissa toisistaan riippumattomissa tutkimuksissa, myös erilaisia menetelmiä käytettäen. Laajalti hyväksyttynä selityksenä on ollut, että alentunut aivoselkäydinnesteen Abeta(1-42)- pitoisuus johtuu siitä, että tätä peptidipituutta kertyy aivoissa muodostuneisiin plakkeihin. Abeta(1-42)-pitoisuus on 50% alempi AD-potilalla verrattuna terveisiin kontrollihenkilöihin ja se on näyttänytkin toimivan lukuisissa tutkimuksissa hyvänä biomerkitsijänä esivaiheen AD-taudista.

Kun on kombinoitu tämä yllämainittu tieto hermosolujen mikroputkia ( mikrotubulus) vakauttavasta tau-proteiinista saatuun tietoon (P-tau ja T-tau tähän sisältyneenä, nehän heijastavat vyyhtipatologiaa( P-tau) ja aivokuoren neuronijatkeitten, aksonien, rappeutumista (T-tau)), niin nämä biomerkitsijät ovat osoittaneet suurta AD- taudin diagnostista täsmäävyyttä. Vuodesta 2007 alkaen ne sisältyvät AD-taudin diagnostisiin tutkimuksiin.

Monissa kliinisissä laboratorioissa mitataan rutiinisti Abeta(1-42) pitoisuutta useilla saatavilla olevilla immunologisilla tekniikoilla, kuten ELISA:lla. Mutta nämä menetelmät kärsivät suuresta variabiliteetista- varsinkin laboratorioitten välisistä, mikä taas haittaa Abeta(1-42) peptidin käyttämistä diagnostisina merkitsijänä. Sekä aivoselkäydinneste että plasma sisältävät monenlaisia Abeta-peptidejä ja niissä on Abeta (1-40)-kokoista peptidiä noin kymmenen kertaa yleisempänä kuin Abeta(1-42)-kokoa ja lisäksi on olemassa eriävyyttä yksilöitten kesken kaiken Abeta-peptidien tuotannon totaalimäärässä. Siitä seuraa loogisesti, että käytettäessä ainoastaan Abeta(1-42) mittausta, ne, joiden Abetatuotanto on vähäistä, tulevat virheellisesti positiiviseksi AD-taudin suhteen kun taas päinvastainen tilanne vallitsee, jos henkilö tuottaa runsaasti Abetaa ( siis voi tulla väärä negatiivinen päätelmä AD-taudin suhteen) . Koska puolestaan Abeta(1-40)-kokoisen peptidin pitoisuudet aivoselkäydinnesteessä ovat muuttumattomia AD-taudissa, niin AD-diagnoosin täsmällisyttä parantaa, jos käytetään suhdetta Abeta(1-42)/Abeta(1-40).

Plasman Abeta-peptidien mittaaminen-( poikkeuksena äskettäin kuvattu Abeta-peptidi, joka sisältää beta-sekretaasin pilkkoamiskohdan tienoon) - ei ole vielä osoittanut hyötyä AD-taudin biomerkitsijänä. Plasman Abeta on pääasiassa peräisin erilaisista aivojen ulkopuolisista solutyypeistä, esim. veren trombosyyteistä ja täten ne eivät heijasta keskushermoston plakkipatologiaa sillä tavalla kuin aivoselkäydinnesteen Abeta(1-42) . Kuitenkin plasman Abeta voisi hyödyttää terapeuttisissa kliinisissä kokeissa kun monitoroidaan farmakodynamiikkaa annosten asetusta varten varhaisissa kliinisissä kokeissa samoin kuin monitoroitaessa mahdollista Abeta poistumaa aivoista veren puolelle.

Tietokonetomografiaa (CT) käytetiin aluksi sulkemaan pois muita dementian syitä aivorakenteen muutoksia tutkittaessa ja sen syrjäytti myöhemmin MRI, magneettikuvaus. Tässä vaiheessa käytetään rakenteellista ja funktionaalista magneettikuvantamista tukemaan kliinistä AD-diagnoosia. Rakenteellinen MRI visualisoi aivoatrofian, mikä on neurodegeneraatiolle luonteenomainen. AD-taudissa progredioiva, etenevä, surkastuminen nähdään ensiksi mediaalisessa ohimolohkossa tyypillisesti alkaen entorhinaaliselta kuorikerrokselta ja sen jälkeen seuraa hippocampus, amygdala ja parahippocampus. Toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) mittaa epäsuorasti neuronaalista aktiivisuutta käyttämällä veren happipitoisuudesta riippuvaa kontrastikuvantamista; neuronaalinen aktiivisuus luodaan kognitiivisista tehtävistä ja tuloksia vertaillaan normaalisuorituksiin . Lepotilan funktionaalinen MRI (rsfMRI, resting state functional MRI) voidaan mitata levon aikana tutkittaessa yhteyksiä ja koetettaessa löytää varhainen aivojen huonontunut toiminta, mikä korreloi AD-tautiin.

Koska rypälesokeri glukoosi on aivojen primääri energianlähde, glukoosianalogin (FDG) ottoa voidaan käyttää kombinoituna PET- tutkimukseen AD-potilaiden aivojen aineenvaihdunnan tutkimuksessa. AD-potilaiden aivossa voidaan havaita alentunutta glukoosin aineenvaihduntaa, mikä pahentaa taudin progressiota ja korreloi AD:n patologiseen diagnoosiin ja autopsiaan. (FDG, fluoro-deoxy-D-glukoosi).

Amyloidin kuvantaminen PET-menetelmällä saatiin ensin tehtyä 11C-PiB:n avulla, joka on isotoopilla merkattu jäljittäjäaine, hyvin spesifinen fibrillaariselle Abetalle; sillä on osoittautunut olevan merkitsevästi parempi pidättyminen aivokuoreen AD-potilailla verrattuna kontrollihenkilöihin. Viime aikoin on otettu käyttöön kolme 18-F isotoopilla merkattua jäljittäjäainetta florbetaben, florbetapir ja flutemetamol, joilla on samanlaiset aivokuoreen pidättyvät ominaisuudet. Kuitenkin 18-F- jäljittäjäaineitten puoliintumisaika on noin 110 minuuttia verrattuna 11-C-PiB:n 20 minuuttiin, mikä sallii 18-F- jäljittäjäaineiden sentralisoidun tuotannon ja toimitamisen kaukanasijaitseviin PET-scanning -laitoksiin- kun taas 11-C isotooppi vaatii paikalla sijaitsevan syklotronin.

On olemassa kaksi PET- jäljittäjäainetta tau-proteiinille ja niitä on lähiaikoina kokeiltu ihmisillä. Phenyl/pyridinyl-butadienyl-benzothiazoles/benzothiazoliums saattavat kyetä erottamaan Abetan tau:sta in vivo, kun taas 18-F-T808 näyttää sitoutuvan tauproteiiniin aiovkudosleikkeissä ja in vivo.

Yhteenveto AD taudissa käytetyistä biomerkitsijöistä

Tyyppi , Biomerkitsijä, Muuttuminen AD- taudissa

Aivoselkäydinneste, Abeta (1-42) , AD-taudissa pitoisuus laskee.

Aivoselkäydinneste, Abeta(1-42)/Abeta(1-40) ,AD- taudissa suhde laskee.

Aivoselkäydinneste, T-tau, AD-taudissa pitoisuus kohoaa

Aivoselkäydinneste, P-tau, AD-taudissa pitoisuus kohoaa.

Kuvantaminen, Rakenteellinen MRI, AD-taudissa aivojen tilavuus alenee

Kuvantaminen, Funktionaalinen MRI , AD-taudissa funktionaaliset yhteydet vähenevät

Kuvantqaminen, FDG-PET, AD-taudissa glukoosin aineenvaihdunta alenee

Kuvantaminen, Amyloidi-PET, AD-taudissa Abeta pidättyminen aivoon lisääntyy

Kuvantaminen, Tau-PET, AD-taudissa solunsisäinen tau pitoisuus kohoaa.

• Maininta hoitomenetelmistä

Nykyisin on neljä lääkettä saatavilla, jotka voinevat väliaikaisesti parantaa AD-potilaiden oireita: kolme niistä on asetyylikoliiniesteraasin estäjiä ja yksi on NMDA-reseptorin antagonisti, mutta näihin asti ei ole olemassa mitään terapiaa, joka hidastaisi tai pysäyttäisi AD-taudin progression. Kaksi päähoitostrategiaa on lähiaikana arvioitu kliinisessä kokeessa ja ne ovat aktiivi sekä passiivi Abeta-immunoterapia. Aktiivissa Abeta-immuunoterapiassa potilas immunisoidaan Abeta-peptideillä tai fragmenteilla stimuloiden endogeenisten anti-Abeta-vasta-aineiden kehkeytymistä, kun taas passiivissa immunoterapiassa potilasta käsitellään laskimonsisäisesti infusoiden monoklonaalisia anti-Abeta-vasta-aineita. Ei melkein mitkään viimeaikaisista kliinisistä kokeista joissa mahdollisilla anti-Abeta-aineilla modifioidaan lääkkein tautia, ole onnistuneet osoittamaan positiivisia vaikutuksia primäärisiin kliinisiin tuloksiin, vaikka nämä lääkkeet hiiren AD-mallissa ovat kyenneet estämään ja joissain tapauksissa puhdistamaan amyloidiplakkeja

Yksi mahdollinen selitys on että ihmisillä hoito on alettu liian myöhään; AD-taudin uskotaan olevan presymptomaattisessa ( esioireisessa) vaiheessa 20- 30 vuotta., joten neurodegeneraatio saattaa olla jo liian pitkälle edennyttä ja laaja-alaista näissä kliinisissä kokeissa. Toinen selitys on, että kaikkia ei ole adekvaatisti pystytty diagnosoimaan ja tutkimukseen on saatettu sisällyttää toisia dementiamuotoja potevia. Tämän takia on tarvetta spesifisemmistä työvälineistä oikean tutkimuspotilasmateriaalin koostamisessa, jolloin AD-biomerkitsijöillä on vitaali merkitys jotta saatetaan sisällyttää tutkimukseen varhaisempien AD-tautiasteiden yksilöitä