Astrosyytin päätehtävistä . Toimittaa glutamiini neuronille ja siivota käyttynyt glutamaatti synapsiraosta.

Glutamiini  on ainoa aminohappo jota aivo syntetisoi.  Se tekee  jopa glukoosista glutamiinia.
Astrosyytin päätehtäviä on siivota myrkyllinen glutamiinihappo solun ulkoisesta tilasta sisäänsä metaboloitavaksi,  sillä  glutamiinihappo (-)varauksellinen, excitatorinen hermonvälittäjäaine, on    neurotoksinen.

(Astrosyytillä ja neuronillakin on excitatoristen aminohappojen  EAAT-kuljettajia,  jotta  extrasellulaaritila  nopeasti tyhjenisi tästä neurotoksisesta hermonvälittäjäaineesta).

Astrosyytti  tuotaa  neutraalia glutamiinia neuronille ja siitä käsin   sekä excitatoriset neuronit että inhibitoriset neuronit voivat muokata  omaa tyypillistä  välittäjäainemuotoa: Siis  excitatorinen neuroni  tekee glutamiinista (gln)  glutamiinihappoa  (glu)  ja inhibitorinen neuroni   jatkaa muokkausta  GABA- muotoon asti eli gamma-aminovoihapoksi.(gamma-aminobutyric acid).  Tämä siis riippuu neuronin entsyymeistä.
Glutamiinin muuttuessa glutamiinihapoksi vapautuu 1 NH3 ja Glu
Glutamiinin muuttuessa GABA:ksi  vapautuu 2 NH3 ja GABA.

Mikä on se kuljetusmuoto, jolla astrosyytti saa  glutamiinin siirtymään neuronille? Otan netistä artikkelin ja suomennan:

Glutamiinin (Q) kuljetus astrosyyteistä  ja otto neuroniin ovat integroituja askeleita  glutamaatti-glutamiini-syklissä, mikä on päätie, jolla  neuronin glutamaattiallas  saadaan  pysymään riittävän suurena.

Tässä työssään tutkijat  tekevät katsausta  tätä siirtotapahtumaa välittävistä kuljettajamolekyyleistä niiden funktiosta ja  luonteesta.  Glutamiinin kuljetus aikuisaivoissa on päätie, joka välittää astrosyyteissä systeemistä typen kuljetusta ja siihen osallistuvat glutamiininkuljettajat ovat toiminnallisesti ja rakenteellisesti  lähisukulaisia ja niillä on seuraavia ominaisuuksia aikuisen aivossa:
(1) Poikkeuksena   monista neutraaliaminohappojen kuljettajista, jotka ovat obligatorisesti  vaihtajia , nämä glutamiininkuljettajat   käyttävät   substraatin verkkokuljetusenergiakseen  jonigradienttia.
(2) Nämä kuljettajat ovat  herkkiä pienillekin pH-muutoksille fysiologisissa rajoissa.
Avainero tällaisen  N-systeemisen  ja toisaalta  A-systeemisen  glutamiininkuljetuksen välillä on:  N-systeeminen  glutamiininkuljetus tapahtuu  astrosyytissä ja A-systeeminen neuronissa.  Näin  astrosyytti kykenee pitämään yllä  konsentraatiogradienttia  ja toimittamaan ulos glutamiinia. Todennäköisesti neutraaliaminohappojen obligatorinen vaihtaja ASCT2 syrjäyttää SN1-tyyppisen glutamiinin  kuljettajan pääkuljettajan roolista proliferoituvassa astrosyytissä.

• Neurochem. 2001 May;77(3):705-19.Transfer of glutamine between astrocytes and neurons.Bröer S¹,The export of glutamine from astrocytes, and the uptake of glutamine by neurons, are integral steps in the glutamate-glutamine cycle, a major pathway for the replenishment of neuronal glutamate. We review here the functional and molecular identification of the transporters that mediate this transfer. The emerging picture of glutamine transfer in adult brain is of a dominant pathway mediated by system N transport (SN1) in astrocytes and system A transport (SAT/ATA) in neurons. The participating glutamine transporters are functionally and structurally related, sharing the following properties: (a) unlike many neutral amino acid transporters which have proven to be obligate exchangers, these glutamine transporters mediate net substrate transfer energized by coupling to ionic gradients; (b) they are sensitive to smallpH changes in the physiological rangemily of transporters.  A key difference between SN1 and the SAT/ATA transporters is the ready reversibility of glutamine fluxes via SN1 under physiological conditions, which allows SN1 both to sustain a glutamine concentration gradient in astrocytes and to mediate the net outward flux of glutamine. It is likely that the ASCT2 transporter, an obligate exchanger of neutral amino acids, displaces the SN1 transporter as the main carrier of glutamine export in proliferating astrocytes.

PMID:

11331400

 Neuronaalisten ja astrosyyttiproteiinien  SLC38A10 kulejttajat  kuljettavat glutamiinia, glutamaattia ja apsartaattia ja niillä on osaa hermonvälitystoiminnassa.  SLC38 perheessä on 11 jäsentä  ja ne kontrolloivat glutamaatin ja GABA:n pitoisuuksia. Yhdestätoista aminohappoa kuljettavasta proteiinista on karakterisoitu 8 . Tässä tutkiat raportoivat  ennen luonnehtimatonta orpojäsentä SLC 38A10.  Sekä  neuronista että asrtosyytistä löytyi sen merkkejä. Havaittiin että se suorittaa bidirektionaalista, kaksisuuntaista l-glutamiinin, l-alaniinin, l-glutamaatin- ja  l-aspartaatin kuljetusta ja l-seriinin  siirtoa ulos soluta (efflux). Tällainen profiili muistuttaa lähinnä A-systeemin  aminohappokuljetusta.

• FEBS Open Bio. 2017 Apr 26;7(6):730-746. doi: 10.1002/2211-5463.12219. eCollection 2017 Jun. The neuronal and astrocytic protein SLC38A10 transports glutamine, glutamate, and aspartate, suggesting a role in neurotransmission. Hellsten SV¹, Hägglund MG², Eriksson MM¹, Fredriksson R¹. AbstractIn brain cells, glutamine transporters are vital to monitor and control the levels of glutamate and GABA. There are 11 members of the SLC38 family of amino acid transporters of which eight have been functionally characterized. Here, we report the first histological and functional characterization of the previously orphan member, SLC38A10. We used pairwise global sequence alignments to determine the sequence identity between the SLC38 family members. SLC38A10 was found to share 20-25% transmembrane sequence identity with several family members, and was predicted to have 11 transmembrane helices. SLC38A10 immunostaining was abundant in mouse brain using a custom-made anti-SLC38A10 antibody and colocalization of SLC38A10 immunoreactivity with markers for neurons and astrocytes was detected. Using Xenopus laevis oocytes overexpressing SLC38A10, we show that SLC38A10 mediates bidirectional transport of l-glutamine, l-alanine, l-glutamate, and d-aspartate, and efflux of l-serine. This profile mostly resembles system A members of the SLC38 family. In conclusion, the bidirectional transport of glutamine, glutamate, and aspartate by SLC38A10, and the immunostaining detected in neurons and astrocytes, suggest that SLC38A10 plays a role in pathways involved in neurotransmission. KEYWORDS: SLC38A10; glutamate/GABA‐glutamine cycle; glutamine transport; immunohistochemistry; solute carriers

Muistiin  yksityiskohta siitä, miten  astroglia toimittaa GLUTAMIININ neuronille.Neuronilla ei ole glutamiinisyntetaasientsyymiä( GS) kuten astroglialla.  GS on  astroglian tunnusmerkki.

Elävät konneksiinit - nopea vaihtuvuus

 Kun huomasin, että nämä konneksiinit eivät ole mitään pysyviä kanavia paikoillaan, vaan ne vaihtuvat nopeasti ja endosytoituvat päivittäin,  arvelen, että tämä merkitsee  niiden olevan  prosessissa iän funktiona- ja niiden muodostuminen joko pysyy ennallaan tai vähenee tai lisääntyy. Siis aivojen alueella  verkostokapasiteetti muuntuu jopa päivässä johonkin suuntaan tai hyvässä tapauskessa pysyy ennallaan.

The Connexin Turnover, an Important Modulating Factor of the Level of Cell-to-Cell Junctional Communication: Comparison with Other Integral Membrane Proteins

Article · Literature Review (PDF Available)  in Journal of Membrane Biology 217(1-3):21-33 · July 2007 with 44 Reads

DOI: 10.1007/s00232-007-9054-8 · Source: PubMed

Jean-Claude Hervé

Abstract

The constituent proteins of gap junctions, called "connexins" (Cxs) in chordates, are generally renewed several times a day, in approximately the same rate range as many other integral plasma membrane proteins and the proteins of other channels, other intercellular junctions or different membrane receptors. This permanent renewal turns on a fine-tuned balance among various processes, such as gene transcription, mRNA stability and processing, protein synthesis and oligomerization, posttranslational modifications, transport to the plasma membrane, anchoring to the cytoskeleton, connexon aggregation and docking, regulation of endocytosis and controlled degradations of the proteins. Subtle changes at one or some of these steps would represent an exquisite level of regulation that extends beyond the rapid channel opening and closure events associated with channel gating; membrane channels and receptors are constantly able to answer to physiological requirements to either up- or downregulate their activity. The Cx turnover rate thereby appears to be a key component in the regulation of any protein, particularly of gap junctional proteins. However, the physiological stimuli that control the assembly of Cxs into gap junctions and their degradation remain poorly understood.

The Connexin Turnover, an Important Modulating Factor of the Level of Cell-to-Cell Junctional Communication: Comparison with Other Integral Membrane Proteins (PDF Download Available). Available from: https://www.researchgate.net/publication/6165340_The_Connexin_Turnover_an_Important_Modulating_Factor_of_the_Level_of_Cell-to-Cell_Junctional_Communication_Comparison_with_Other_Integral_Membrane_Proteins [accessed Feb 27 2018].

Aukkoliitokset Gap Junction . Gliasolujen verkostoituminen

GLIASOLUJEN syncytium  verkkoutuminen  ja aukkoliitokset Gap Junctions.
LÄHDE: Alexei Verkhratsky and Arthur Butt.
 Glial neurobiology.
 A Textbook. 2007. Sivuilta 58-61.
ISBN 978-0-470-01564-3.

Gap Junction, aukkoliitos, hermoston alueella

.

MAKROGLIA-solut aivoissa ovat fysikaalisesti liityneet toisiinsa muodostaen funktionaalisen solusyncytiumin, funktionaalisen verkkoutumisen. Tässä on fundamentaalinen ero neuronien tapaan tehdä verkostonsa.. Suurimmassa osassa neuroneita nettityö järjestyy synaptisten kontaktien avulla- vähän enemmän tietokoneen tapaan. Synapseissa on fysikaalista jatkuvaisuutta tässä verkossa. Ensimmäinen neuroni tekee synapsin, toinen neuroni jatkaa ja päädystään tekee taas uuden synapsin ja kolmas neuroni jatkaa ja impulssi kulkee tässä jatkumossa. Synapsit ovat kuin ”töpselikohtia” Näin tapahtuu interneuronaalinen signaalin edistyminen.

Mutta miten GLIA-.solut verkkoutuvat? Niitten kesken on suoria soluvälikontakteja ja niitä kutsutaan aukkoliittymiksi, Gap-Junction. 

Aukkoliittymiä, gapjunktioita, esiintyy monen tyypin soluissa ja ne vastaavat aineenvaihdunnallisista ( kuten maksassa) ja elektrisistä ( kuten sydämessä) kytkennöistä . Ultrastruktuuritasossa elektronimikroskoopilla katsottuna gapjunktioita esiintyy aivan spesiaalialueilla, missä kaksi lähisolua tulevat hyvin lähelle toisiaan niin että solujen välinen rako on vain 2-2.5 nm. Sellaisilla alueilla gapjunktiot saattavat tehdä sadoitain soluvälikanavia erikoisten konneksoniproteiinin avulla ( connexon).

Konneksonit muodostavat solujen välisen kanavan, joka on olemukseltaan iso vesiaukko yhdistäen näiden solujen sytoplasmat. Jokainen soluvälikanava muodostuu kahden aivan tarkalleen päikkäin asettuneen konneksoninrakenteen kesken. Yksi konneksonipuolikas onkin nimeltään hemikanaali ( hemichannels) ja vasta päikkäin niistä tulee konneksoni, nimensä veroinen aukkoliitos.

Jokainen liitosksen osakas konneksoni muodostuu kuudesta symmetrisestä konneksiini-alayksiköstä (connexin) Konneksiinejä on 20 eri alatyyppiä tunnisitettu ja niitä on numeroitu molekyylipainon mukaan. Niitä on 26kDa - 62 kDa kokoa. ja nimenä voi olla esim Cx43 tai Cx32; numero viittaa molekyylipainoon. Astrosyyttien yleisin konneksiini on Cx43 ja oligodendrosyyttien yleisin on Cx 32. Jokaisella konneksiinilla on 4 transmembraanista (TM) domeenia, joita se käyttää kanava aukon (pore) muodostamiseen ja porttitoiminaan (gating)

Konneksonit voivat muodostua identtisistä konneksiineista, jolloin ne ovat homomerisiä konneksoneja tai useita eri tyypeistä, jolloin ne ovat heteromeerisiä konneksoneja. Samoin kun ne muodostavat aukkoliitosta, ne voivat tehdä homotyyppisen aukkoliitoskanavan tai heterotyyppisen autkkoliitoskanavan.

http://www.kidney-international.com/cms/attachment/2043437637/2056042036/gr1.jpg

Jotta tällaisista aukkoliitoksista tulisi funktionaalisia, niitä täytyy olla kymmeniä tai satoja konneksoneja klusterissa, ryppäässä. Tällaiset klusterit voivat yhdistää samanlaisia soluja kuten astrosyytttejä keskenään tai oligodendrosyyttejä keskenään, jolloin ne ovat muodostaneet homosellulaarisen aukkoliitoksen ( homocellular gap junction) tai jos astrosyytti ja oligodendrosyytti tekevät aukkoliitoksen, se on heterosellulaarinen aukkoliitos. Jos tällaisia konneksoneja asettuu kauas pois klusterista, ne eivät pysty muodostamaan transsellullaarisia kanavia. Silloin ne jäävät hemikanaviksi, puolikanaviksi ( hemichannels), jotka voivat joskus aktivoitua joissain tilanteissa.

Ne konneksonien muodostamat soluvälitunnelit ovat isoja aukkoja, joiden läpimitta on 1,5 nanometriä. Tämä on hyvin tärkeä piirre, sillä se sallii monien sytoplasmisten aineiden solun sisätietä pitkin tapahtuvan diffuusion - näin pääsee tärkeät aineet kuten InsP3, nukleotidit ATP, ADP ja monet sytoplamiset sekundäärilähetit, jopa vitamiinitkin soluyhteisön hyödyksi. Lisäksi nämä isot aukot sallivat jonien kulkeutua läpi ja täten ne muodostavat tehokasta elektristä kytkentää gliasolujen kesken.

Biofysikaalisesti nämä kanavat käyttäytyvät hyvin samalla tavalla kuin muutkin kalvojen joniknavat eli ne vaihtelevat nopeasti ”auki” ja ”kiinni”- tilojansa. Tärkeä tietää, että näiden kanavien läpäisevyyttä ja avautumista kontrolloi monet solun sisäiset tekijät. Esimerkiksi sytoplasmisen kalsiumin (Ca++) suuri lisääntyminen ( yli 10 uM) ja happamuus ( acidoottisuus) sulkee nämä aukkoliitokset ja estää johtuvuuden näiden liitosten kautta. Aukkoliitoksen läpäisevyyttä kontrolloi myös toisiolähetti cAMP ja solunsisäiset kinaasit kuten PKC. On tekijöitä, jotka voivat blokeerata aukkoliitoksia: haihtuvat anestesia-aineet kuten halotaani, alkoholit oktanoli ja heptanoli.

ASTROSYYTEILLÄ on kaikkein tiheimmät aukkoliitokset, gap junctions. Niitten konneksiineissä esiintyy eniten Cx43, Cx30 ja Cx26. Niillä on täten mitä korka-asteisin solujen keskeinen kytkeytyminen. Keskimäärin harmaan aineen kahdella astrosyytillä on keskenään noin 230 aukkoliitosta. Kun on tehty koe, jota saadaan selville, miten pitkälle jokin aine yhdestä astrosyytistä pääsee, on havaittu että yhteen harmaan aivokudoksen astrosyyttiin ruiskutettua fluresoivaa molekyyliä voitiin havaita 50 - 100 lähellä sijaitsevassa astrosyytissä. Kuitenkin aivojen eri osien välillä tämä verkostoituminen on eriasteista eikä verkostoituminen tapahdu joka kerta aina juuri tällä aukkoliitosjärjestelmällä . Esimerkiksi melkein kaikki ( melkein 100%) kortikaalisista astrosyyteistä ovat integroitunut ”assimiloitunut” tähän syncytium-verkostoon kun taas optisessa hermossa kytkentöjä tekee vain 80 % ja hippocampuksessa 50% astroglioista.

OLIGODENDROSYYTEILLÄ ilmenee myös useita konneksiinien alatyyppejä Cx29, Cx32 , Cx45 ja Cx47 ja ne muodostavat homosellularisia aukkoliitoksia lähi oligodenrogliasoluihin ja heterosellularisia astrogliasoluihin. Astrosyyteihin verrattuna kytkeytyminen on paljon harvempaa oligodendrosyyteillä ja tavallisesti joka oligodendrosyytti on kytkeytynyt 2-4 naapurisoluunsa. Kytkeytyminen on hyvin erilaista eri aivo-osissa. Hyvin usein oligodendrogliat muodostavat aukkoliitoksen astrosyyteihin, jolloin ASTROSYYTTI takaa niille osuuden yleisestä integroivasta mediasta ja täten muodostuu aivojen alueen pangliaalinen verkosto (panglial syncytium) .

Tämä integraatio ulottuu myös EPENDYYMISOLUIHIN, koska nämä tekevät aukkoliitoksen astrosyytin kanssa ja myös ependymosyytit keskenäänkin tekevät aukkoliitoksia.

Astrosyytit saattaavat toisinaan muodostaa aukkoliitoksia neuroniin, erityisesti varhaisen kehityksen vaiheissa.

LEPÄÄVÄT MIKROGLIAT eivät tee kontaktia keskenään eikä toisten gliasolujen kanssa, vaikka on havaittu että aktivoituneella mikroglialla voi olla Cx43 koeputkessa.

Samoin myöskään NG2-GLIASOLUT eivät funktionaalisesti kytkeydy toisiinsa eivätkä muihin gliasoluihin , mutta ei tiedetä onko niillä edes konneksiinejakaan; ne voivatkin toimia individuaalisti isoloituna gliaalisesta verkostosta ( ottaessaan kontakta neuroniin) , mikä onkin tärkeää esim aivon vaurioitumiskohdissa.

SCHWANNIN soluilla (PNS) on konneksiineja Cx32 ja Cx46. Epäkypsissä Schwannin soluissa on Cx46 kehityksen aikana ja vaurion jälkeen ne liittyvät toisiinsa konneksien avulla. Myelinoivat Schwannin solut ilmentävät konneksiinia Cx32 ja sillä ne saavat yhteyttä myeliinitupen paranodaalisiin mutkiin, missä ne osallistuvat jonien ja veden liikkeisiin.

Muistiin konneksiineista, konneksomista, aukkoliitokseta ja gliasolujen verkkoutumisesta 27.2. 2018

Microglia neuroprotektiossa, Aivojen RAS- systeemi

Front Aging Neurosci. 2017 May 3;9:129. doi: 10.3389/fnagi.2017.00129. eCollection 2017.

Brain Renin-Angiotensin System and Microglial Polarization: Implications for Aging and Neurodegeneration.

Labandeira-Garcia JL^1,2, Rodríguez-Perez AI^1,2 et al.

Tiivistelmä, Abstract

 MICROGLIA voi transformoitua proinflammatoriseksi , klassisesti aktivoiduksi M1 mikrogliaksi tai
tai anti-inflammatoriseksi, alternatiivisti aktivoituneeksi M2-mikrogliaksi- riippuen siitä, mitä fysiologisia tai aivoleesiosta johtuvia signaaleita tulee. 
 Aivovammaa vastaan  vaikuttaakseen mikroglian on  välttämättä tehtävä asianmukainen transitio M1-proinflammatorisesta fenotyypistä  M2- immunoregulatiiviseen fenotyyppiin . On pystytty tunnistamaan jo useita faktoreita, jotka osallistuvat mikroglian polarisoimiseen. Vähemmän kuitenkin tiedetään siitä, mikä osuus  aivojen reniini-angiotensiini systeemillä (RAS)  on mikrogliojen polarisoitumisessa.

• Microglia can transform into proinflammatory/classically activated (M1) or anti-inflammatory/alternatively activated (M2) phenotypes following environmental signals related to physiological conditions or brain lesions. An adequate transition from the M1 (proinflammatory) to M2 (immunoregulatory) phenotype is necessary to counteract brain damage. Several factors involved in microglial polarization have already been identified. However, the effects of the brain renin-angiotensin system (RAS) on microglial polarization are less known.

 Tiedetään kyllä hyvin, että  on olemassa klassisia kiertäviä RAS- systeemiin kuuluvia molekyylejä, mutta sen lisäksi on havaittu sekundäärisiä paikallista,  kudoksien RAS-järjestelmää useissa kudoksissa,  myös aivoissa. Paikallisesti muodostuva angiotensiini  osallistuu näiden kudosten paikallisiin patologisiin muutoksiin ja moduloi immuunisoluja, joilla on kaikki nämä RAS- komponentit. Äskettäin on myös osoitettu, että aivojen RAS omaa huomattavaa osaa mikrogliojen polarisoitumisessa. Miten?

•  It is well known that there is a "classical" circulating RAS; however, a second RAS (local or tissue RAS) has been observed in many tissues, including brain. The locally formed angiotensin is involved in local pathological changes of these tissues and modulates immune cells, which are equipped with all the components of the RAS. There are also recent data showing that brain RAS plays a major role in microglial polarization.

 Proinflammatorisen M1- mikrogliafenotyypin   ja   immunoregulatiivisen M2-mikrogliafenotyypin välisessä vaihteessa   vaikuttaa eräänä pääsäätelijänä mikrogliaalisen NADPH-oksidaasin (Nox)   aktivaation taso. Eräs NADPH-oxidaasi-kompleksin pääaktivoija on  Angiotensiini-II   AT1-reseptorin  välityksellä ja se johtaa  pro-oxidatiivisiin ja pro-inflammatorisiin vaikutuksiin.(Siis immunoregulatiivinen muoto estyy). 

•  Level of microglial NADPH-oxidase (Nox) activation is a major regulator of the shift between M1/proinflammatory and M2/immunoregulatory microglial phenotypes so that Nox activation promotes the proinflammatory and inhibits the immunoregulatory phenotype. Angiotensin II (Ang II), via its type 1 receptor (AT1), is a major activator of the NADPH-oxidase complex, leading to pro-oxidative and pro-inflammatory effects.

 Kuitenkin näihin vaikutuksiin  vastavaikuttaa  RAS:n  oppositiivinen  osa, joka muodostuu Angiotensiini II/AT2-reseptorisignaloinnista ja AT1-7/Mas reseptori (MasR) signaloinnista.

•  However, these effects are counteracted by a RAS opposite arm constituted by Angiotensin II/AT2 receptor signaling and Angiotensin 1-7/Mas receptor (MasR) signaling.

 Lisäksi proreniini-reniinireseptorien aktivaatio saattaa puolestaan   tuoda lisänsä proinflammatorisen fenotyypin aktivaatioon.
Entä aika ja ikä?  Ikääntyneessä aivossa AT1-reseptoriexpressio  näyttää säätyneen ylös ja AT2- reseptoriexpressio alas  ja sellainenkin  saattaa osaltaan vaikuttaa pro-oxidatiivista  pro-inflammatorista tilaa ja  lisätä  neuronin vaurioitumisalttiutta.

•  In addition, activation of prorenin-renin receptors may contribute to activation of the proinflammatory phenotype. 
• Aged brains showed upregulation of AT1 and downregulation of AT2 receptor expression, which may contribute to a pro-oxidative pro-inflammatory state and the increase in neuron vulnerability.

 Useat tuoreet tutkimukset  ovat osoittaneet  vuorovaikutuksia aivojen RAS -järjestelmän ja useiden  mikrogliaaliseen polarisaatioon osallistuvien  tekijöiden kesken.
 Tekijöistä mainittakoon seuraavat, estrogeeni, Rho-kinaasi, insuliinin kaltainen kasvutekijä 1(IGF-1), tuumorinekroosifaktori TNF alfa, rauta Ferrum, peroxisomiproliferaattori-aktivoitu  reseptori gamma (PPARgamma) ja Tollin kaltaiset reseptorit (TLR).  

•  Several recent studies have shown interactions between the brain RAS and different factors involved in microglial polarization, such as estrogens, Rho kinase (ROCK), insulin-like growth factor-1 (IGF-1), tumor necrosis factor α (TNF)-α, iron, peroxisome proliferator-activated receptor gamma, and toll-like receptors (TLRs). 

Metabolisen uudelleen ohjelmoinninkin on äskettäin todettu osallistuvan  neuroinflammatorisen vasteen säätelyyn.
 Mielenkiintoisena seikkana tutkijat mainitsevat, että  he ovat äskettäin havainneet  mitokondriaalisen RAS- systeemin muuntuneen  ikääntyneessä aivossa. .

• Metabolic reprogramming has recently been involved in the regulation of the neuroinflammatory response. 
•  Interestingly, we have recently observed a mitochondrial RAS, which is altered in aged brains. 

 JOHTOPÄÄTÖS:  Aivojen RAS- järjestelmän  säätelyhäiriö  on  eräs päätekijä ikään liittyvissä muutoksissa ja neurodegeneraatiossa pahentamalla oxidatiivista stressiä ja neuroinflammaatiota - joita voitaneen heikentää  manipuloimalla RAS- komponentteja lääkkeellisesti.

• In conclusion, dysregulation of brain RAS plays a major role in aging-related changes and neurodegeneration by exacerbation of oxidative stress (OS) and neuroinflammation, which may be attenuated by pharmacological manipulation of RAS components.

KEYWORDS:

NADPH-oxidase; Nox; Parkinson; angiotensin; microglia; neuroinflammation; neuroprotection; oxidative stress

PMID:

28515690

PMCID:

PMC5413566

DOI:

10.3389/fnagi.2017.00129
Löysin mieleiseni kartan RAAS systeemistä, jossa näytetään reseptorit ja eri kokoiset angiotensiinipeptiditkin ja tuo Mas -reseptorikin. Tämän on oftalmologian alan artikkelista, joten se on neuraalia kudosta. Olen piirrellyt  näitä   karttoja omaan tarpeeseenkin, kun asettelen omaa ARB--blokkaria.  (angiotensiinireseptoriblokkaria verenpaineeseen). Huomautan että "fluid volyme homeostasis" on olennainen huomioonotettava tekijä. Volyymin liika vähenemä  suonistossa on  vaikea hoitaa muulla kuin ajoittaisella lääketauolla.
https://benthamopen.com/FULLTEXT/TOOPHTJ-11-122/FIGURE/F1/

"Mikrogliojen lähde " Corpus callosum"

Missä  aivojen mikrogliat asuvat?
Luonnollisesti niitä löytyy monesta paiktaa, mutta  aivan erityisenä mikroglialähteenä on jo  viime vuosisadan alkupuolella mainittu corpus callosum. Mikä on corpus callosum? AIVOKURKIAINEN?
 Katson netistä artikklia ja suomennan ja  otan muistiin.

 

https://fi.wikipedia.org/wiki/Aivokurkiainen

https://reliawire.com/corpus-callosum/

Yleensä aivoista puhuttaessa tiedetään, että ihmisillä on tärkeä harmaa aivokuori.

Mutta harvemmin tiedetään, että siitä lähtevät kaapelit menevät valkoisen aineen läpi aivokamara-organismiin, palkkiin, Balken ( saksaksi) Hjärnbalken ( ruotsiksi) . ja suomeksi aivokurkiainen ja latinaksi Corpus callosum (callosum viittaa kamaraan) ja tämän liittimen kautta  vastaavaan  toiseen  aivopuoliskoon. 

Kirjoitan tässä nettiartikkelin suomennosta, koska näyttää olevan aika hyvä artikkeli.

Corpus callosum käsittää laakean kimpun kommissura-säikeitä (liitinkaapeleita) syvällä harmaan kortikaalisen aivokuoren alla kahden aivopuoliskon välillä (interhemisfäärisesti)  ja sellainen  esiintyy kaikilla nisäkkäillä, joilla on istukallinen lisääntyminen. Tämä aivokurkiainen sijaitsee keskiviivassa symmetrisenä, anatomisesti selkeästi havaittavien uurteiden (Sulcus corporis callosi) rajaamana . Aivokurkiaisen tehtävänä on olla paikka, kamara, jonka kautta tapahtuu liitokset vasemman ja oikean aivopuoliskon viestinnän kesken. Se tekee mahdolliseksi aivopuoliskojen välisen synkronisoidun kommunikaation lateralisoinnin, painottumisen , mikä tuottaa lopuksi  ihmisen koheesivoimaista  minää  kahden peilisymmmetrisen kehopuoliskonsa kanssa. Tämä liitos verkosto  on olennaista korkeimpien aivofunktioiden  optimoinnissa ja siksi sitä ei ole kaikilla organismeilla, jotka  kuitenkin mennä vipottavat, lentävät, uivat jne.

 Corpus callosum on ihmisaivojen isoin valkoinen materiaali ja siinä kulkee satoja miljoonia myelinisoituja axoniprojektioita.

• The corpus callosum is a flat bundle of commissural fibers beneath the cerebral cortex in the brains of placental mammals. It spans part of the longitudinal fissure, connects the left and right cerebral hemispheres, and enables communication between the hemispheres. It is the largest white matter structure in the human brain, consisting of 200–250 million axonal projections.The corpus callosum is found only in placental mammals (the eutherians), while it is absent in monotremes and marsupials, as well as other vertebrates such as birds, reptiles, amphibians and fish.

Tällainen aivokurkiainen esiintyy vain niillä nisäkäslajeilla, joilla on istukka (euteriaanit). Se puuttuu monotreemeiltä ja marsupiaaleilta kuten muiltakin selkärankaisilta: linnuilta, matelijoilta, amfibioilta ja kaloilta. Muilla lajeilla on muita aivorakenteita vastaamassa kahden hemisfäärin välisestä kommunikaatiosta, kuten etummainen yhdistävä liitin (commissura anterior) marsupiaaleilla ja siinä kulkee kaikki liitinsäikeet, joita neokorteksista lähtee ( neopallium). Istukallisilla nisäkkäillä tässä etummaisessa liittimessä (commissura anterior) kulkee yli vain osa niitä etuaivoperäisiä säikeistä. Kädellisillä hermoimpulssin siirtymisnopeus riippuu myelinisoitumisen asteesta tai lipidikatteesta

• Other groups do have other brain structures that allow for communication between the two hemispheres, such as the anterior commissure, which serves as the primary mode of interhemispheric communication in marsupials, and which carries all the commissural fibers arising from the neocortex (also known as the neopallium, whereas in placental mammals, the anterior commissure carries only some of these fibers.) In primates, the speed of nerve transmission depends on its degree of myelination, or lipid coating.
  

Minkälainen on aivokurkiaisen rakenne?

Aivokurkiainen on vähän kuin vanhanaikaisen  puhelimen käsiosa, kaareva. Aivokurkiaisen takimmainen osa sijaitsee lähellä pikkuaivoja ja se on splenium- nimeltään ( Balkenwulst), koska se on paksuin osa ja kattaa kolmannen aivokammion suonikudoksen (tela chorioiden) ja keskiaivon ja päättyy paksuun kuperaan vapaaseen reunaan. Sen nimi on  splenium. Sana tulee kreikasta ja tarkoittaa sidettä. Se onkin tavallaan siteen tapainen valkoinen yhdistäjä aivojen välillä  anatomisesa  etu-taka-suuntaisessa poikkileikkauksessa.

• The posterior end of the corpus callosum, near to the cerebellum, is called the splenium. This is the thickest part, and overlaps the tela chorioidea of the third ventricle and the mid-brain, and ends in a thick, convex, free border. Splenium translates as bandage in Greek.
  

Aivojen sagittaalista pintaa tarkasteltaessa näyttää siltä, että aivokurkiaisen takaosa tekee äkkimutkan eteenpäin. Aivokurkiaisen etuosa taas on lähellä etuaivoa ja siinä on polvi-niminen  mutka, joka kaartuu alas taaksepäin septum pellucidum- kohdalla ja samalla ohenee .Se on latinaksi  genu corporis callosi, ”aivokurkiaisen polvi”. Septum pellucidum ,” kuultava väliseinä” on etummaisten aivokammioiten välillä, joten corpus callosum on myös niiden  lateraalisten kammioiden (kammiot I ja II)  yläpuolella. Kaikenkaikkiaan se on lähellä  I-III  aivokammioita alapuoleltaan.

• A sagittal section of the brain shows that the posterior end of the corpus callosum is acutely bent forward, the upper and lower parts being applied to each other.The anterior end near to the frontal lobes is called the genu (“knee”). The genu of the corpus callosum is bent downward and backward in front of the septum pellucidum; diminishing rapidly in thickness.
  

Aivokurkiaisen etupään kaari jatkuu alempana taaksepäin ”nokkamaisesti” ja sitä sanotaan ” aivokurkiaisen nokaksi”, Rostrum corporis callosi, ja se yhdistyy lamina terminalis- nimiseen päätelevyyn, joka taas ulottuu kammioitten välisiin aukkoihun foramina interventricularis  optisen radan tyvessä olevassa sopukassa. .

• It is prolonged backward under the name of the rostrum, and is connected below with the lamina terminalis, which stretches from the interventricular foramina to the recess at the base of the optic stalk. The rostrum is so named for its resemblance to a bird’s beak.
  

Etummainen aivovaltimo (hakusana: arteria cerebri anterior) sijaitsee rostrumin pinnan alla ja tekee yhdistävän kaaren aivokurkiaisen polven edestä. Molemmin puolin  valtimot nousevat  ja   kääntyvät sitten taaksepäin aivokurkiaisen yläpuolella levittäytyen  omalle  spesifiselle suonitusalueelleen. 

• The anterior cerebral arteries are in contact with the under surface of the rostrum; they then arch over the front of the genu, and are carried backward above the body of the corpus callosum.
  

Aivokurkiaisen keskikolmannes  on truncus, vartalo-osa, ja sijaitse etukolmanneksen  polviosan genu ja takakolmanneksen  välollä. Takimmainen osa on  splenium. Kapea kohta corpus callosum vartalon ja takapäädyn splenium välillä on kapeikko isthmus, kannas tai sola.
Siis osat: I osa: rostrum, genu (motorisia säikeitä)  II. osa:  keskivartalo (somatosensorisia säikeitä) , II.osa:  isthmus (auditorisia säikeitä)  ja splenium (visuaalisia säikeitä)  

• The body or truncus of the corpus callosum is between the splenium and the genu. A narrowed part between the body and the splenium is known as the isthmus of the corpus callosum.
  

Molemmin puolin aivokurkiaista hermokimppujen säikeet kulkevat  säteittäin valkoiseen aineen läpi kohti osia kortikaalisella aivopinnalla. Ne säikeet,  jotka kaartuvat eteenpäin genu-kohdasta etuaivoon muodostavat forceps anterior, kimpun ”Etummaiset aivopihdit” ja ne säikeet , jotka kaartuvat kohti niskalohkoa muodostavat kimpun ” takimmaiset aivopihdit”, forceps posterior.

• On either side of the corpus callosum, the fibers radiate in the white matter and pass to the various parts of the cerebral cortex; those curving forward from the genu into the frontal lobe constitute the forceps anterior, and those curving backward into the occipital lobe, the forceps posterior.
  

Näiden kahden säiekimpun väliin jää suurin osa säikeistä, ja ne muodostavat verhomaisen säiekimpun, Tapetum ja molemmilla sivuilla ne  ulottuvat ohimolohkoon ja kattavat matkallaan sivukammioitten keskikohdat.

• Between these two parts is the main body of the fibers which constitute the tapetum and extend laterally on either side into the temporal lobe, and cover in the central part of the lateral ventricle.
  

Paksuimmat aksonit corpus callosumin keskikohdilta, keskivartalosta truncus,   liittävät motorisia cortexalueita toisiinsa. Suhteellisesti enemmän corpus callosumista näyttää olevan osallistuneena supplementaarisiin pyramidaalisiin motorisiin alueisiin mukaanluettuna Brocan alue.

• Thicker axons in the mid body, or trunk of the corpus callosum, interconnect areas of the motor cortex, with proportionately more of the corpus callosum dedicated to supplementary motor regions including Broca’s area.
  

Corpus callosumin takaosa, splenium, suorittaa somatosensorista yhdistävää kommunikaatiota päälaenlohkojen ja niskalohkon visuaalisten kuorikenttien kesken - ne ovat niitä ” takimmaisen aivopihdin säikeitä”.

• The posterior body of the corpus, known as the splenium, communicates somatosensory information between the two halves of the parietal lobe and the visual cortex at the occipital lobe, these are the fibres of the forceps posterior.
  

In a study of five- to eighteen-year-olds there was found to be a positive correlation between age and callosal thickness.
Ikä ja corpus callosum paksuus korreloivat toisiinsa.Aivojen kuorikerros osien ja tilavuuden  kasvaessa, corpus callosum-tilavuus suhteellisesti   kasvaa hitaampaa ja vähemmän.   Kehitysaikaan verrattuna sen konsistenssi myöskin tulee kompaktimmaksi.

• Wikipedia kertoo nasevasti ruotsiksi tästä aivokurkiaisesta.
  

Hjärnbalken, corpus callosum, är ett band av nervfibrer som utgör länken mellan de två stora hemisfärerna.
Hjärnbalken förbinder huvuddelen av de båda hjärnhalvornas barkområden med varandra och består av 200 - 800 miljoner nervtrådar som samordnar aktiviteterna i de båda hemisfärerna. Nästan alla områden i hjärnhalvorna är förbundna men det finns undantag, till exempel områden som representerar händer och fötter. Områden som representerar mitten av kroppen har de mest täta förbindelserna eftersom dessa områden kräver interhemisfäriskt samarbete.
Hjärnbalken kan indelas i fyra på varandra följande partier räknat framifrån och bakåt:

• Näbben (rostrum corporis callosi)
• Knäet (genu corp.call.) vilken innehåller fibrer från prefrontala barken,
• Stammen (truncus corp.call.) vilken innehåller fibrer från premotoriska, motoriska, somatosensoriska barken och bakre hjässlobsbarken,
• Bakdelen (splenium corp.call.) vilken innehåller fibrer från övre och nedre tinninglobens bark och synbarken.
  

En artikel från 1982 skriven av Lacoste och Utamsing pekade mot att kvinnor har en större hjärnbalk än män och argumenterade för att detta ger upphov till olika mentala förmågor. Publikationen verkar ha haft stor folkpsykologisk genomslagskraft och med tiden inspirerat till lekmannaförklaringar gällande uppfattade könsskillnader i beteenden. T.ex. skriver Time magazine om hjärnbalken "Often wider in the brains of women than in those of men, it may allow for greater cross-talk between the hemispheres—possibly the basis for women’s intuition."
Vetenskapen ställer sig å andra sidan frågande till såväl implikationerna av en storleksskillnad som huruvida en skillnad finns, samt till upplevda beteendeskillnader. En mer omfattande metastudie från 1997 Bishop och Wahlsten har visat att män har en större hjärnbalk än kvinnor, även i relation till hela hjärnans storlek och givit slutsatsen att den gamla tron att män skulle tänka annorlunda än kvinnor på grund av en mindre hjärnbalk inte är försvarbar. Senare studier visar också på mikrostrukturella skillnader mellan könen men i vilken grad det skulle finnas beteendemässiga och kognitiva konsekvenser av skillnaderna är inte utrett. Vetenskapen visar inte heller på någon skillnad i simultanförmåga mellan könen.
Hjärnbalken har rapporterats vara större hos musiker än hos icke-musiker och hos vänsterhänta än hos högerhänta.
Hos patienter med svårbehandlad epilepsi kan en operation då hjärnbalken förstörs användas, en så kallad corpus callosotomi.

• Wikimedia Commons har media som rör Hjärnbalken.
  

23.2. 2018 Muistiin aivokurkiaisen anatomiasta. 23.2. 2018

Varsinaiset psyykkiset mentaalioireiset  taudit  eivät  tästä corpus callosum- osasta näytä saavan selitystä.
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27821355
krooninen väsymys, joka liittyy MS-tautiin saanee selvityksensä corpus callosum-atrofiasta.
Sehän on hyvin myeliinipitoinen ja MS-taudissa myeliini heikkenee.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00415-011-6091-0

Viruksiin liittyvät väsymykset ja enkefaliitit sen sijaan heijastuvat corpus callosus rakenteeseen. Ottaen huomioon että  se muodostaa osan aivojen mikrogliojen varassa olevasta  immuunipuolustuksesta, virukset, jotka tekevät makrofagievaasion, vikuuttavat myös  corpus callosumia. Oireena ihminen kokee väsymystä. Täytyy ottaa esiin tämä asia kun influenssaa näkyy olevan  liikkeellä.  Myeliinin toipumiseen on hyvä muistaa K1- vitamiinipitoiset ravinnot ja B6 vitamiini muun flunssalääkkeen ja levon ohella. Yleensäkin  aivojen valkoiselle  aineelle on eduksi  viherravinto kuten kaalit, broccoli, pinaatti ym ja kasvisöljy jossa on K-vitamiinia kuten oliiviöljy. Kunnon lepo flunssassa  myös antaa  mahdollisuuden aivojen immuunijärjestelmän  käyntiin saamiselle. Näsitä viruksista on paljon tietoa kun hakee viruksen nimella  "virus x  AND corpus callosum".

AJNR Am J Neuroradiol. 2004 May;25(5):798-802.

Influenza-associated encephalitis/encephalopathy with a reversible lesion in the splenium of the corpus callosum: a case report and literature review.

Takanashi J¹, Barkovich AJ, Yamaguchi K, Kohno Y.

Abstract

We report the cases of two patients with influenza-associated encephalitis/encephalopathy (IAEE) who presented with mild CNS manifestations and complete recovery within a few days. Initial MR imaging at days 4 and 5 revealed a lesion in the central portion of the splenium of the corpus callosum with a reduced apparent diffusion coefficient (ADC) value, which completely resolved on follow-up studies at day 10. We postulate two possible mechanisms for decreased ADC; namely, intramyelinic edema and an inflammatory infiltrate.

Comment in

• Influenza-associated encephalitis-encephalopathy with a reversible lesion in the splenium of the corpus callosum: case report and literature review. [AJNR Am J Neuroradio

 Terve ikääntyminen - tärkeää säilyttää   hankittuja taitoja ja kehittää monipuolisia valmiuksiaan!
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24080587https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24080587

Mikrogliasoluista

Mikrogliat

MIKROGLIAT OVAT PÄTEVIA IMMUUNISOLUJA KESKUSHERMOSTON ALUEELLA. Mikrogliat muodostavat aivojen immuunijärjestelmän, joka aktivoituu erilaisista aivovammoista ja sairauksista. Mikrogliasoluja on noin 10 % kaikista aivojen GLIA-soluista. Mikrogliasolut ovat myelomonosyyttistä alkuperää ja jo varhaisen alkiokehityksen aikana ilmenee aivoissa mikrogliasolujen edeltäjäsoluja.

Kypsässä keskushermostossa (CNS) ilmenee mikrogliasoluja kolmessa erilaisessa tilassa:

1. LEPÄÄVIÄ mikrogliasoluja

2. AKTIVOITUJA mikrogliasoluja
https://www.guwsmedical.info/schwann-cells/activation-of-microglia.html

3. FAGOSYYTTISIÄ mikrogliasoluja.

Normaalissa aivossa MIKROGLIA- soluja esiintyy LEPOTILASSA ja niille on tyypillistä pieni sooma ja lukuisat ohuet ja hyvin haaroittuneet ulokkeet ja sen takia niitä kutsutaan ”ramified”- haaroittuneiksi. ( Haara on latinaksi: ramus, rami)

MIKROGLIA-soluja on aivojen kaikissa osissa. Tiheimmillään niitä esiintyy hippokampissa (hippocampus), olfaktorisen (hajuaistin) pääteaivon (telencephalon) alueella, tyviganglioissa (basaaliganglioissa) ja substantia nigra-aineksessa ( se on tummapigmenttinen aivoalue).

Jokainen yksittäinen MIKROGLIA-solu vastaa selvästi määritetystä territoriosta, joka on noin 50 000 kuutiomikrometriä tilavuudeltaan. Lepäävien MIKROGLIA-solujen ulokkeet eivät koskaan tee kontaktia keskenään. On myös selvä morfologinen ero harmaan ja valkoisen aineen microgliasolujen välillä. Harmaan aineen mikrogliasolut ulottavat ulokkeensa joka suuntaan, kun taas valkoisessa aineessa ne sijaitsevat tavallisesti aksonikimppujen suhteen kohtisuoraan.

MIKROGLIA-soluilla on varusteinaan lukuisia reseptoreita ja immuunimolekyylien tunnistuskohtia, mitkä tekevät ne keskushermostokudoksen tilan täydellisiksi sensoreiksi: aivon vaurioituminen tunnistuu niiden avulla välittömästi ja siitä alkaa MIKROGLIA-solujen aktivoitumisprosessi. Siinä prosessissa lepäävät mikrogliat siirtyvät aktivoituun tai REAKTIIVISEEN tilaan. Osa näistä aktivoituneista soluista jatkaa edelleen muutumistaan FAGOSYYTEIKSI asti.

Sekä REAKTIIVISET MIKROGLIAT että FAGOSYYTTISET MIKROGLIAT muodostavat aktiivin aivoja puolustavan immuunijärjestelmän.

LÄHDE: Alexei Verkhratsky et Arthur Butt. Glial neurobiology. A textbook(2007). Microglia. p. 28.

Muistiin 22.2. 2018 suomennosta.

https://www.researchgate.net/figure/In-normal-conditions-neurons-and-glial-cells-interact-together-to-promote-the_fig2_268793609 

Perifeerinen GLIASOLU. Schwannin soluista

Schwannin soluja on neljä tyyppiä perifeerisessä hermostossa.
1.myelinoivat Schwannin solut
2. myelinoimattomat Schwannin solut
3. perisynaptiset Schwannin solut  neuromuskulaarisessa liitoksessa
4. terminaaliset Schwanninsolujen kaltaiset solut sensorisissa neuriiteissa

Kaikki neljä tyyppiä Schwannin solua  saa alkunsa  neuraalipoimusta ja kehityksen aikana niitä migroituu axoneja pitkin. Jatkuva aksonikontakti   on erityisen tärkeä, koska Schwannin solujen edeltäjäsolut kuolevat, jos tuo kontakti katoaa. Kehityksen edistyessä  prekursorisolut muuttuvat epäkypsiksi Schwannin soluiksi, ja ne taas pystyvät  pysymään elossa ilman aksoniakin. .  Epäkypsät Schwannin solut liittäytyvät kutienkin  lähimpiin aksoneihin, joille  ne sitten  alkavat  muodostaa tuppea.

Schwannin  soluista ne, jotka ovat liittyneet läpimitaltaan   1 um:n - yli 1 um:n kokoisiin  aksoneihin, alkavat tuottaa myeliiniä ja muodostaa internodaalisia (solmukkeiten välisiä)  myeliinisegmenttejä; näiden  Schwannin solujen ja aksonien kesken vallitsee suhde 1:1.

Ohuempiin aksoneihin liittyneet Schwannin solut eivät muodosta myeliiniä, vaan tuottavat ainoastaan kalvotuppea axonikimpun ympärille jasiten  ne  erottavat axoneita toisistaan  hermojuosteen sisällä.

Vielä on tuntematon seikka, miten Schwannin solun kohtalo  säätyy, mutta kuten oligodendrosyyteilläkin niilläkin  on todennäköistä,  että säätelytekijät tuottuvat aksonista käsin ja aksonien erilaiset kaliiperit voivat  aiheuttaa erilaisia   Schwannin soluille tarkoitettuja signaaleja.

Myelinoivat Schwannin solut osallistuvat myös Ranvierin solmukkeiden  muodostumiseen ja niistä lähtee multippeleita perinodaalisia ulokkeita, jotka täyttävät solmukkeen kohdan myeliiniaukon (nodal gap).

 Perinodaalit ulokkeet ovat keskenään yhteydessä gap-junktioilla, joita konneksiinit muodostavat (connexin32, Cx32). ( Kuusi konneksiinia muodostavat pienen putkimaisen  rakennelman- (tulee miltei mieleen ne lasten korviin asetetut putket kun hoidetaan otiitteja- joiden  tehtävänä on ilmastoida keskikorvaa pienen putkiaukon kautta ja tasoittaa paine) .
 Siis nämä  aivogliasolujen konneksonin tekevät  aukon kahden  gliasolun välillä siten että  voi kaksi tällaista putkea  asettuu päikkäin, jotein sisälle tulee yhdistävä putki ja pikkuiset molekyylit pääsevät vapaasti läpi. Nämä ovat  konneksoneja nimeltään.  Yhdessä täydellisessä konneksonissa on siis 12 konneksiinia  ja kaksi hemikonneksonia. Näitä on erittäin paljon ja niiden välityksellä gliasolukko muodostaa  funktionaalisen syncytiumin.  Otan tästä ihmerakennelmasta eriksen suomennoksen: Gap junction. Suomalainen termi on aukkoliitos).

 Perinodaalit ulokkeet muodostavat  solmukkeen välikohdan  (nodal gap) aineksen ja ne osallistuvat  jonien mikromiljöön   säätelyyn noduksen ympäristössä ja todennäköisimmin  Schwannin solun ja aksonin vuorovaikutukset ovat tärkeitä natriumkanavien  klustereille näissä solmukkeissa ja  stabiloimassa nodaalista aksonikalvorakennetta.

LÄHDE: Alexei Verkhratsky et Arthur Butt. Glial neurobiology A Textbook.  Schwann cells. P. 27-8.

Glutamiinihapon (E) kuljettajat EAAT

https://doi.org/10.3389/fchem.2014.00061
Kehon yleisin aminohappo on glutamiini, Q. Se antaa myös energiaa  paikallisesti  kun yksi aminoryhmä irtoaa ja siitä tulee glutamiinihappo E. Glutamiini on neutraali, mutta  glutamiinihappo on negatiivinen aminohappo.


Neuroni säilyttää glutamaattia  rakkuloiden sisällä konsentroituneena ja vapauttaa niitä synapsipäätteestä synapsirakoon ja siinä se  menee postsynaptiseen reseptoriin antamaan signaalinsa.  Mutta  synapsiraosta tämän stimuloivan aminohapon poiston suorittaa Astroglia ja se on astroglian  eräs päätehtävä, sillä  vapaa glutamiinihappo on neuronille myrkyllinen. Glutamaatilla on sen takia kuljettajiaan niin neuronissa kuin astrosyytissä.

Lähdekirjasta:
"Normaalisti solun ulkoinen glutamaattipitoisuus  vaihtelee 2 ja 5 mikromoolin (uM) välillä ja tätä korkeammalle solunulkoinen glutamaattipitoisuus nousee vain lyhyeksi hetkeksi synaptisen välittymisen aikana. Sen sijaan solunsisäinen glutamaattipitoisuus voi olla 1- 10 millimoolia (mM). Sen takia glutamaatin siirto solun ulkopulelta  solun sisään  vaatii kuljettamista melkoista konsentraatiogradianttia vastaan, siis  "siirtoa ylämäkeen" . Tähän glutamaatinkuljettajat saavat energia-apua  solukalvon  transmembraanisesta elektrokemiallisesta erosta, joka vallitsee natriumin Na+ ja kaliumin K+ välillä. yhden ainoan glutamaattimolekyylin siirtäminen soluvälistä solun sisään ylämäkeen vattii kolmen natriumjonin Na+  siirtymistä solun sisään ja yhden Kaliumjonin K+ virtaamista ulos solusta  niiden  pitoisuuksien "alamäkeen" päin.
 Glutamaatti joni vie mukanaan myös yhden H+ jonin solun sisään. Kationinen kokonaisvaikutus tässä siirrossa on glutamaatin kuljetajan  elektrogeenistä vaikutusta, mikä ilmenee sisäänpäinvirtauksena, joka depolarisoi solun samalla avustaen negatiivisesti varautuneen glutamaatin  sisäänpääsyä.

Ihmisen aivoissa on glutamaatin kuljettajia  viittä eri tyyppiä:

EAAT1- EAAT5 ( Excitatory Amino Acid Transporter).
Astrosyytillä näistä esiintyy kahta tyyppiä: EAAT1 ja EAAT2. Muita kolmea tyyppiä esiintyy erilaisilla neuroneilla.   Näiden kaikkien viiden kuljettajan   funktionaaliset ominaisuudet ovat samanlaisia.
 Jos neuroneja katoaa tai tämä glutamaattierginen  hermonvälitys poistuu neuroneista,  asia heijastuu astrosyytteihin siten,  että   astroglian glutamiininkuljettajatkin  säätyvät alas, vähenevät.

Glutamaatin kuljettajien suorituskyky  riippuu selvästi  solukalvon   sisä ja ulkopuolen välisestä  pitoisuuserosta mikä ulkopuolella runsaampien  Na+ jonien  ja sisäpuolella  runsaampien  K+ jonien kesken vallitsee . Tässä ymmärtää, että solun siaäinen liian suuri natrium Na+ määrä tai solun ulkoinen liian suuri K+ jonien määrä hankaloittaa kovasti glutamaatin siirtoa solun sisään ja samalla nostaa glutamaatin solun ulkoista neurotoksisuutta.

Tässä suhteessa glutamaatin  soluun otto  on hyvin  suuresti energiasta riippuva, sillä kautta kehon eläville soluille tärkeän   Na+/K+ konsentraatiogradientin ylläpito vaatii ATP energiaa , jota    fundamentaaliset  Na+/K+ pumput  voivat toimia normaalisti. Keskimäärin yhden ainoan glutamaattimolekyylin siirto vaatii 1,5 ATP molekyyliä.

 On aivan luonnollista, että aivohalvauksissa  seuraa  ATP vajetta ja  Na+/K+konsentraatiogradientti  menee epätasapainoon ja tällöin astrosyytin glutamaatin talteen otto  estyy. Lisäksi voi tapahtua vaikean  energiavajeen myötä että solunsisäinen natrium lisääntyy ja  nämä glutamiinihappokuljettajat alkavat toimia päin vastoin niin, että  siirtävät glutamiinihappoa solun ulkopuolella , mikä edelleen vain lisää excitotoksisuutta.

Astrosyyteillä on   runsaasti myös muita jonikuljettajia kuten  natriumin ja kalsiumin vaihtajia (NCX)  ja jos solun sisällä natriumin pitoisuus nousee liikaa,  Nämä puolestaan siirtävät natriumia ulos ja kalsiumia sisään ( reverse mode of NCX)  ja tämä prosessi voi laskea natriumin  nopeasti  solun sisällä niin että glutamaatin kuljettajille voi onnistua  saada glutamaatti solunsisään.

Adv Neurobiol. 2017;16:297-314. doi: 10.1007/978-3-319-55769-4_15.

Glutamate Transporters in the Blood-Brain Barrier.

Helms HCC¹, Nielsen CU², Waagepetersen HS³, Brodin B

Abstract

The amino acid L-glutamate serves a number of roles in the central nervous system, being an excitatory neurotransmitter, metabolite, and building block in protein synthesis. During pathophysiological events, where L-glutamate homeostasis cannot be maintained, the increased brain interstitial fluid concentration of L-glutamate causes excitotoxicity. A tight control of the brain interstitial fluid L-glutamate levels is therefore imperative, in order to maintain optimal neurotransmission and to avoid such excitotoxicity. The blood-brain barrier, i.e., the endothelial lining of the brain capillaries, regulates the exchange of nutrients, gases, and metabolic waste products between plasma and brain interstitial fluid. It has been suggested that brain capillary endothelial cells could play an important role in L-glutamate homeostasis by mediating brain-to-blood L-glutamate efflux. Both in vitro and in vivo studies have demonstrated blood-to-brain transport of L-glutamate, at least during pathological events. A number of studies have shown that brain endothelial cells express excitatory amino acid transporters, which may account for abluminal concentrative uptake of L-glutamate into the capillary endothelial cells. The mechanisms underlying transendothelial L-glutamate transport are however still not well understood. The present chapter summarizes the current knowledge on blood-brain barrier L-glutamate transporters and the suggested pathways for the brain-to-blood L-glutamate efflux.

KEYWORDS:

Brain glutamate efflux; EAAT; Excitotoxicity; Glutamate metabolism; Neurovascular unit

Mikä auttaisi   aivoja tässä glutamaatin siirtämisssä   solujen sisään  solujen ulkopuolelta?
Yksinkertaiset neuvot tulevat ravintosuosituksista.. Suositellaan, että ruokasuolan käyttöa pidettäisiin kohtuullisena.  se on NaCl molekyyli ja keho on vain sellainen että se säästää tuota Na+ jonia hyvin tarkasti. Siksi ei kannata  käyttää sitä liikaa,  kun se säästyy jo vanhoista  suoloista   uudelleen talletamalla munuaisista.

Sen sijaan mitä tulee kaliumiin (K+) , sitä on kasvisperäisessa ruoassa ja  siitä menetetään   ruoansulatuksen yhteydessä kuitenkin  päivittäin  aika paljon. Kannattaa katsoa että  käyttää vihanneksia, hedelmiä, juureksia, pähkinöitä, herneitä, papuruokaa,  siemeniä, jyviä - niistä saa kaliumia ja monista  magnesiumia, joka on myös solunsisäjoni..  Tervemunuaiset ihmiset kyllä  voivat käyttää tällaista  ruokaa ihan  "ad libitum", mutta jos on munuaisvika, silloin kaliumista tulee omat rajoitavat  suosituksena joissain munuaisvikalaaduissa,. Onhan niitä "kaliumin menettäjiäkin".

Kalsiumiakin menetetään päivittäin jonkin verran, jota päivän ruoan pitäisi antaa  jotain kalsiumpitoista. Kalsiumin tallentamisessa merkitsee liikunta ja  auringonvalo  ( D vitamiini), koska kalsium  säästyy   suureen kehovarastoon, luustoon, mistä sitä sitten normaali terve aineenvaihdunta kyllä ottaa akuutin  tarpeen puolelle  akututivarastoihin. Se on tiukasti säädelty joni. Terveellä  rakentuu solun sisäisiin kalsiumium varastoihin  tiukkaan säätelyyn sellaista  akuuttia  aktiivia kalsiumjonia.  Jos kalsium aineenvaihdunta on epätasapainosa  asia on koko kehoa käsittävä epätasapainotila, jossa  olennainen alkuapu on liikunnan optimoiminen. Puolikin litraa jotain  maitotuotetta avustaa  sellaisessa epätasapainossa. Yleensä   kaliumpitoisissa kasviksissa saa myös kalsiumia.

LISÄTIETOA Glutamiinihapon kuljettajista EAAT.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16722240

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16722241

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18410911
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23506861

Otan tässä ensimmäisen kuljettajan geenitiedot EAAT1.geeni  ja siihen liittyviä  tutkimuksia:  

EAAT1 geeni, SLC1A2 Solute Carrier  family 1 member 2, Kr. 11p13,
Tätä  geeniä ilmenee paljon  aivossa, erittäin vähän myös maksassa ja hiven lisämunuaisessa.
Kliinistä tietoa:

Related articles in PubMed

1. Excitatory Amino acid transporter expression in the essential tremor dentate nucleus and cerebellar cortex: A postmortem study. Wang J, et al. Parkinsonism Relat Disord, 2016 Nov. PMID 27624392, Free PMC Article
2. SLC1A2 rs3794087 are associated with susceptibility to Parkinson's disease, but not essential tremor, amyotrophic lateral sclerosis or multiple system atrophy in a Chinese population. Xu Y, et al. J Neurol Sci, 2016 Jun 15. PMID 27206883
3. GLT-1: The elusive presynaptic glutamate transporter. Rimmele TS, et al. Neurochem Int, 2016 Sep. PMID 27129805, Free PMC Article
4. The Hydroxyl Side Chain of a Highly Conserved Serine Residue Is Required for Cation Selectivity and Substrate Transport in the Glial Glutamate Transporter GLT-1/SLC1A2. Simonin A, et al. J Biol Chem, 2015 Dec 18. PMID 26483543, Free PMC Article
5. Common variants in SLC1A2 and schizophrenia: Association and cognitive function in patients with schizophrenia and healthy individuals. Zhang B, et al. Schizophr Res, 2015 Dec. PMID 26459047 

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

1. This study demonstrated that EAAT2 expression is enhanced in the ET dentate nucleus, in contrast to differentially reduced EAAT2 levels in the ET cerebellar cortex.
2. we summarize the history leading up to the recognition of GLT-1a as a presynaptic glutamate transporter--{REVIEW}
3. This study provides further evidence for SLC1A2 mutations in epileptic encephalopathies and suggests a gain-of-function mechanism for this rather severe presentation.
4. GLT1 was demonstrated by luciferase assay to be a target of miR-31-5p and miR-200c-3p, and both its mRNA and protein (immunohistochemistry) significantly decreased with age in liver biopsies and in hepatic centrilobular zone, respectively
5. Mutations in SLC1A2 and CACNA1A Are Important Causes of Epileptic Encephalopathies
6. The results of this study suggested SLC1A2 rs3794087 may decrease the risk for Parkinson's disease in a Chinese cohort, but do not support a role in the susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis or multiple system atrophy.
7. that Abeta1-42 oligomers could cause disturbances in insulin/Akt/EAAT signaling in astrocytes
8. This study showed a lack of association between of SLC1A2 rs3794087 with the risk for essential tremor.
9. Results suggest that genetic variation (rs4354668 and its haplotypes) in SLC1A2 may be involved in impaired executive function, which adds to the current body of knowledge regarding the risk of schizophrenia and the impairment of cognitive performance
10. SPAK and OSR1 are powerful negative regulators of the excitatory glutamate transporters EAAT1 and EAAT2.

Submit: New GeneRIF Correction See all GeneRIFs (97

Hermonvälittäjäaine. Tärkeä aivojen käyttämä aminohappo glutamiinihappo

Glutamaatti ( Glu, E) on valmis excitatorinen (stimulatorinen) välittäjäaine ja se on neurotoksinen jos se läikkyy  tarkasti säädellystä tiestään  ympäristöön. Glutamiini (Gln, Q) on sen esiaste eikä aiheuta excitaatiota. Glutamiinissa (Gln ,Q)  on kaksi typpeä ja   aminoryhmän pilkkoutuminen siitä  antaa  ilmaisenergiaa ( energiaa, joka ei maksa esim ATP.tä) ja se on saatu aikaan hyödyntämällä  aineenvaihdunnasta irronnutta ammoniumia  glutamiinihappoo. Ammoniumin vaarakin  katoaa, kun se fiksoituu aminohapoksi. Ammonium on aivolle myrkyllinen tuote.

Katson ensin GLUTAMIININ kuljetuksesta olevaa  tietoa. Sehän on aminohappo joka solussa toimii Glu-Gln-Asp-Asn aminohappojen  fundamentaalissa syklissä sytoplasman ja mitokondrian kesken. Nämä neljä voivat muuttua toisikseen. Aspartaatti Asp  fiksoi myös ammoniumia ja muuttuu asparagiiniksi Asn.   Näistä sekä Glu että Asp ovat excitatorisia (stimuloivia) aminohappoja hermostossa, mutta eivät samassa kohdissa - ne eivät korvaa  toisiansa. Ne ovat hienosäätöjärjestelmänä   excitatorisissa  reseptoreissa. On hyvä tietää jotain  ruoasta ja  ihmisen kehon proteiini ja energiatarpeesta, koska  siten  niitä tuoteita tulee aivojen autonomiselle alueella, missä  aineenvaihduntakyky on hyvin kapea ja lopulta on vain muutama pieni mahdollisuus käsitellä  ravinnon  jätetuotteita.  Ammoniumin käsittelyssä tämä  aminohappojen  minimaailman tapahtuma , ammoniumin fiksoiminen on sitten hyödynnetty  aivokuoren energiaksi.  Niin kauan kun maksa ja munuaiset ovat terveitä  harva kiinnittää mitään huomiota  proteiinin grammamäriin, mutta on tauteja, joissa  proteiinin laatukin täytyy ottaa huomioon määrän lisäksi.  Dietetiikassa  annetan proteiinitarpeeksi  johtolankana "Yksi  gramma proteiinia painokiloa kohden päivässä", jotta kehon tarve  katetaan. Mutta itse asiassa kehon proteiinikoneisto on niin valtava, että on vaikea tietää tarkallaan mikä on  keholle parasta. Osanhan proteiineista  keho valmistaa hiilihydraateista  fiksoimalla niihin typpeä- sellainen aminohappo on glutamiinihappo. Kaikki tapahtumat mitä kehossa tapahtuu, tapahtuvat  erilaisilla proteiinityövälineillä ja siten  järjestelmää pidetään kunnossa korjaustyövälineillä, jotka nekin ovat proteiineja ja niillä on genomsia kaava joka tarvittaessa printataan esiin ja   toteutetaan  koodin antamasta kaavasta  proteiiniksi. Osa niistä rakenneaminohapoista on sellaisia että keho pystyy kyhäämään niitä vaikka söisi vain  karamellia  , mutta jokaisessa proteiinissa on   suuri osa sellaista aminohappoa mitä tulee  ruoasta ja jota pystyy vain  jokin kasvi syntetisoimaan.  Oikotienä  sitten voi käyttää animaalistakin proteiinia  ruoassa saadakseen tarvitsemiaan  alkuaineita kehoon.  Muistin rakentuminen käyttää  tätä glutamiinihappojärjestelmää, mutta  ensisiaisesti  sellaisina glutamiinihappoina jotka  aivokudos itse  endogeenisti kokoaa samalla vähentäen  ammoniumia . Kuvssa näkyy  lyhennys  "alfaKG", alfaketoglutaarihappo  ( elementaarin sitruunahappokierron TCA  jäsen) . Se voi ottaa kaksi  typpeä vastaan,  muuttuu ensin glutamiinihapoksi ja sitten glutamiiniksi.

Suomennan joitain artikkelilauseita:
 https://www.frontiersin.org/files/Articles/45768/fncel-07-00038-HTML/image_m/fncel-07-00038-g001.jpg



GLUTAMIINISYNTETAASI entsyymistä GS   (Astroglian  merkitsijä)

• Vuodelta  2007 löytyy artikkeli:  NMDA reseptorit kontrolloivat  aivojen glutamiinisynteesiä.  NMDA-reseptorit ovat niitä joihin  excitatorinen glutamiinihappo vaikuttaa stimuloivasti.  

Front Biosci. 2007 Jan 1;12:883-90. Control of brain glutamine synthesis by NMDA receptors. Rodrigo R¹, Felipo V.

Abstract

Glutamiinisyntetaasientsyymi GS osallistuu  moneen tärkeään prosessiin aivoissa:  se moduloi glutamaatin  kiertoa GLU-GLN-syklissä, ammoniumin  detoksikoimista ja joissain tilanteissa se moduloi aivoödemaa.
Tämä GS- entsyymin modulaatio aivoissa on tärkeä ja voi olla patologisia seuraamuksia , jos sGS- entsyymin systeemi on epäkunnossa tai kyllästettynä. Tässä katsauksessa  tehdään yhteenvetoa siitä tiedosta, mitä glutamiinisyntetaasientsyymistä (GS)  on,  nim. että  aivoissa  sitä moduloi NMDA-reseptorit ja typpioksidi NO.
Jos in vivo kokeissa blokeerataan NMDA reseptorit, lisääntyy GS entsyymin aktiivisuus ja samalla glutamiinipitoisuus aivoissa nousee (GLN   on paikallista  aivoenergia-varaa).  Tämä viittaa siihen, että  NMDA-reseptorien ja typpioksidisyntetaasin (NOS)  tooninen aktiivisuus pitää ylä toonista  GS- inhibitiota.
Vain osa GS-inhibitiosta johtuu NMDA-reseptoreiden välittämästä  NOS-aktivaatiosta (NO syntaasin aktivaatiosta) . Tässä  kokeessa inhibitio johtui  GS-entsyymin kovalentista modifikaatiosta, todennäköisesti tyrosiinien nitroitumisesta. Tämä modifikaatio saattaisi olla palautuva ja saattaisi olla olemassa  GS-entsyymillä sitä denitrosyloiva tai denitroiva entsyymi ( joka vapauttaa typpioksidiyhdisteestä).
 Lisäksi tutkijat havaitsivat, että  GS-entsyymi ei  toimi maksimaalinopeudella  ja sen aktiivisuutta  lisäisi NMDA-resptorien  farmakologinen manipulaatio tai NO-pitoisuus. Tästä saattaisi olla hyötyä hyperammoniumemia tilanteessa  aivojen  ammoniapitoisuuden detoksikaatiossa ( Ammonia on aivolle myrkyllinen ja aiheuttaa enkefalopatiaa.Toimiva  glutamiinihappo-glutamiini-  järjestelmä pitää kurissa tätä  ammoniumia ja solut saavat  lisäksi  glutamiinista  aminoryhmän pilkkoutuessa  vapautuvaa sidosenergiaa )

• Glutamine synthetase (GS) is involved in important processes in brain: modulation of the turnover of glutamate through the glutamate-glutamine cycle, detoxification of ammonia and, under certain circumstances, modulation of brain edema. Modulation of GS activity in brain is therefore important and its impairment or saturation may have pathological consequences. In this review we summarize the data showing that GS in brain is modulated by NMDA receptors and nitric oxide. Blocking NMDA receptors or nitric oxide synthase in vivo increases GS activity and glutamine content in brain, indicating that tonic activation of NMDA receptors and nitric oxide synthase maintain a tonic inhibition of GS. NMDA receptor-mediated activation of nitric oxide synthase is responsible only for part of the inhibition of GS. Other sources of nitric oxide also contribute to tonic inhibition.

•  The inhibition is due to a covalent modification of GS, likely nitration of tyrosine residues. This modification would be reversible and it would be an enzyme that denitrosylate or denitrate GS. Moreover, GS would not be working at maximum rate and its activity may be increased pharmacologically by manipulating NMDA receptors or nitric oxide content. This may be useful for example to increase ammonia detoxification in brain in hyperammonemic situations.

GLUTAMIININ syntetisoiminen glutamiinihaposta

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12020613

Neurochem Int. 2002 Aug-Sep;41(2-3):123-42.

 GS entsyymi glutamiinisyntetaasa  aivoissa sijaitsee  pääasiallisesti ASTROSYYTEISSÄ. Astrosyyttien yksi päärooli on suojella neuronia sytotoksisuudelta ottamalla  liika ammonium ja glutamaatti sisäänsä ja muutamalla glutamaatti   neutraaliksi glutamiiniksi GS- entsyymillä ( glutamiinisyntetaasilla).  Jos tämän GS- entsyymin ilmenemisessä tapahtuu muutoksia ne saattavat heijastaa ASTROGLIA-funktion muutoksia ja ne taas voivat  vaikuttaa NEURONIEN  funktioihin.

Hyperammoniumemia on tärkeä  tekijä maksaperäisessä enkefalopatiassa ja se aiheuttaa ASTROGLIA-turvotusta.  Tutkimuksissa on  aiheutettu kokeellisesti hyperammoniumemiaa ja pitkäaikaistutkimuksissa on todettu ASTROGLIA-solujen pystyvän hyvin pitkälle adaptoitumaan ammoniumin korkeille pitoisuuksilla ja samalla glutamaatin korkeille pitoisuuksille.(Glutamaatti sinänsä on neurotoksinen, mutta tässä  astrosyytti koettaa sen avulla  saada pyydystettyä ammoniumia ja syntetisoi neutraalia  glutamiinia enemmän)

• Glutamine synthetase (GS) in brain is located mainly in astrocytes. One of the primary roles of astrocytes is to protect neurons against excitotoxicity by taking up excess ammonia and glutamate and converting it into glutamine via the enzyme GS. Changes in GS expression may reflect changes in astroglial function, which can affect neuronal functions. Hyperammonemia is an important factor responsible of hepatic encephalopathy (HE) and causes astroglial swelling. Hyperammonemia can be experimentally induced and an adaptive astroglial response to high levels of ammonia and glutamate seems to occur in long-term studies.

 Hyperammoniumemiatiloissa ASTROGLIA-solut kokevat morfologisia muutoksia, jotka voivat muuntaa  sen erilaisia funktioita kuten proteiinisynteesiä tai neurotransmittorien  ottoa soluun.  Yksi havaittu muutos on GS-entsyymin ilmenemän lisääntyminen  niissä astrosyyteissä, joita on glutamaattiergisillä aivoalueilla.  Glutamiinisyntetaasin ilmenemän indusoiminen näillä spesifisillä alueilla voisi tasapainottaa sitä liiallista ammoniumin ja glutamaatin ottoa ja  suojella neurodegeneraatiolta, kun taas  GS- ilmenemän  väheneminen   ei-glutamaattiergisillä aivoalueilla aiheuttaa rikkoutuman neuronin ja GLIA-solun  välisissä metabolisissa interaktioissa hyperammoniumemian  takia.

•  In hyperammonemic states, astroglial cells can experience morphological changes that may alter different astrocyte functions, such as protein synthesis or neurotransmitters uptake. One of the observed changes is the increase in the GS expression in astrocytes located in glutamatergic areas. The induction of GS expression in these specific areas would balance the increased ammonia and glutamate uptake and protect against neuronal degeneration, whereas, decrease of GS expression in non-glutamatergic areas could disrupt the neuron-glial metabolic interactions as a consequence of hyperammonemia.

Astrosyyteistä on kuvattu  glutamiinisyntetaasin (GS) indusoituminen  vasteena  glutamaatille,  joka  vaikuttaa  aktiivien glutamaattireseptorien  kautta.  Glutamaattireseptoreiden ylistimuloituminen voi myös suosia  NO-modostusta  NOS-aktivaation kautta ja useassa keskushermoston patogeneesissa onkin osoitettu  taustalla NO-tekijä. Hyperammoniumemia saattaisi indusoida iNOS-muodostusta  ASTROGLIA-soluissa ja siitä seuraisi NO-muodostusta, GS- entsyymin deaktivaatiota ja glutamaatin soluunoton alassäätymistä  (mikä on neuronitoksista, koska   synapsirakoon jäävä vapaa glutamaatti on  toksinen tekijä- Neuronin sisälläkin oleva  transmittoriglutamaatti on konsentroitu  tarkasti rakkuloihin).

•  Induction of GS has been described in astrocytes in response to the action of glutamate on active glutamate receptors. The over-stimulation of glutamate receptors may also favour nitric oxide (NO) formation by activation of NO synthase (NOS), and NO has been implicated in the pathogenesis of several CNS diseases. Hyperammonemia could induce the formation of inducible NOS in astroglial cells, with the consequent NO formation, deactivation of GS and dawn-regulation of glutamate uptake.

 Kuitenkin niillä aivoalueilla, joissa hermosto käyttää glutamaattiergistä excitaatiota sekä GLIA-solujen glutamaattireseptorit,  GLIA-solujen glutamaatin (Glu,E) kuljettajat  että GS glutamiinisyntetaasi entsyymi sijaitsevat paralleelisesti. Tämä  viittaa siihen, että  on olemassa  funktionaalista kytköstä glutamaatin soluunoton, glutamaatinkuljettajan avulla   glutamaatin  degradaatioon johtamisen    ja glutamiinin syntetaasin (GS) kesken, mikä     vaimentaa näillä  Glu-ergisillä alueilla  aivon vaurioitumista. Hyperammoniumemiassa  verisuonten välittömässä läheisyydessä sijaitsevat ASTROGLIA-solut glu-ergisillä alueilla  näyttävät lisäävän GS-proteiinipitoisuuksia perivaskulaarisissa ulokkeissaan. Koska ammonium pääsee vapaasti BBB:n läpi ja astrosyytit taas  ovat vastuussa BBB:n ylläpidosta,  astrosyytin perivaskulaaristen ulokkeiden GS- entsyymi voisi tuottaa nopeasti neutraalia glutamiinia (Gln, Q) ja vapauttaa sitä vereen. Sellainen voisi estää korkean ammoniumpitoisuuden (NH3+)  pääsemästä verestä aivojen puolelle ja siten  vaimentaisi neurotoksisuutta.  Nämä  kriittisen GS- entsyymin   sijoittumisen muutokset viittaavat siihen, että glutamaatti-glutamiini-sykli  (glu-gln-sykli, EQ-sykli) saattaa olla toisin  toimiva  hyperammonemisissa tiloissa.

• However, in glutamatergic areas, the distribution of both glial glutamate receptors and glial glutamate transporters parallels the GS location, suggesting a functional coupling between glutamate uptake and degradation by glutamate transporters and GS to attenuate brain injury in these areas. In hyperammonemia, the astroglial cells located in proximity to blood-vessels in glutamatergic areas show increased GS protein content in their perivascular processes. Since ammonia freely crosses the blood-brain barrier (BBB) and astrocytes are responsible for maintaining the BBB, the presence of GS in the perivascular processes could produce a rapid glutamine synthesis to be released into blood. It could, therefore, prevent the entry of high amounts of ammonia from circulation to attenuate neurotoxicity. The changes in the distribution of this critical enzyme suggests that the glutamate-glutamine cycle may be differentially impaired in hyperammonemic states.

Glutamine synthetase in brain: effect of ammonia

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4127817/

Front Chem. 2014; 2: 61.

Published online 2014 Aug 11. doi:  10.3389/fchem.2014.00061

PMCID: PMC4127817

Membrane transporters for the special amino acid glutamine: structure/function relationships and relevance to human heal

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5770653/

Front Oncol. 2017; 7: 306.

Published online 2017 Dec 11. doi:  10.3389/fonc.2017.00306

PMCID: PMC5770653

Glutamine Transport and Mitochondrial Metabolism in Cancer Cell Growth

GLUTAMAATTI

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16516348

Neurochem Int. 2006 May-Jun;48(6-7):611-5. Epub 2006 Mar 3.

High-affinty glutamate transporter GLAST/EAAT1 regulates cell surface expression of glutamine/neutral amino acid transporter ASCT2 in human fetal astrocytes.

ASPARTAATTI

GLIASOLUISTA. NG2-gliasolu, aivojen kontaktisolu, "synantosyytti" ja NG2+OPC

NG2 solut, kondroitiinisulfaattiproteoglykaania ilmentävät gliasolut

Vuonna 1980 löysi William Stallcup tutkijaryhmänsä kanssa uuden populaation soluja aikuisen keskushermostosta. Oli löydetty molekyyli kondroitiinisulfaattiproteoglykaani ja sen vasta-aineita käyttäen erotettiin neuroni-gliasolujen sekaviljelmistä NG2-positiivisten solujen ryhmä.
Näissä NG2-immunopositiivisissa soluissa ilmeni monia spesifisiä oligodendrogliasolun progeniittorisolun (OPC) merkitsijöitä, kuten PDGF alfa-reseptoria, ja niitä pidetäänkin oligodendrogliasolulinjaan kuuluvina.
NG2 immunopositiiviset solut eivät ilmentäneet kypsien oligodendrogliasolujen merkitsijöitä kuten galaktokerebrosidejä tai myeliiniin assosioituvia proteiineja.
NG2 immunopositiiviset solut eivät myöskään ilmentäneet astrosyyttien merkitsijöitä kuten GFAP proteiinia , vimentiiniä, S100beta proteiinia tai glutamiinisyntetaasia.

Kehityksen aikana NG2 immunopositiivisista OPC-soluista tulee sekä myelinisoivia oligodendrosyyttejä että myös melkoinen populaatio ( 5-10 % kaikista gliasoluista) NG2 positiivisia soluja, joita on kypsässä keskushermostossa sekä valkoisessa että harmaassa aineksessa. Sentakia näitä soluja kutsutaan usein NG2-gliasoluiksi. Niille on tyypillistä pieni solusooma ja runsaat ohuet säteisesti lähtevät ulokkeet, jotka haarautuvat kahdesti tai usemman kerran tyven läheltä.

 Normaalissa aikuisen keskushermostossa suurin osa ( yli 90 %) NG2-glioista ei ole mitoottiseti aktiiveja, siis eivät lisäänny jakaantumalla, vaikka ne voivat muuttua mitoottisesti aktiiviksi vasteena erilaisille vaurioille. NG2- glia pystyy generoimaan oligodendrosyyttejä keskuhermoston kehityksellisen uudismuokkauksen aikana ja demyelinaation jälkeen. NG2-glia pystyy kehkeyttämään myös neuroneita ja astrosyyttejä. Täten NG2-glia saattaa toimia multipotenttina aikuisen neuraalisena kantasoluna.

 Siitä huolimatta suuri enemmistö NG2-gliasoluja kypsässä keskushermostossa näyttää olevan täysin differentioituneita, mutta kuten astrosyyteilläkin niilläkin näyttää säilyneen kantasolufunktiota aivoissa koko kypsymisen ja aikuisuuden ajan.

Aivojen harmaassa aineessa NG2-glia tekee lukuisia kontakteja ympäröiviin neuroneihin ja se saa jopa neuronaalisia afferentteja, jotka muodostavat funktionaalisia synapseja.

Aivojen valkoisessa aineessa NG2-glia omaa myös tyypillisen monimutkaisen morfologiansa. Ne ulottavat ulokkeitaan pitkin myelinisoituneita aksoneja ja usein tekevät kontakteja Ranvierin solmukkeeseen ja siinä ne käyttäytyvät samalla tavalla kuin säikeiset astrosyytit.

Neuronikontaktiensa lisäksi NG2-solut muodostavat multippeleita liittymiä astrosyytteihin ja oligodenrosyyteihin ja ja niiden myeliinituppeihin ja myös pia materin alaiseen ja perivaskulaariseen glial limitans- rajapintaan. Mutta ilmeistä on, että NG2-solut eivät tee kontakteja keskenään ja niistä joka solu omaa reviirinsä, ”territorionsa”, joka on noin 200-300 um halkaisijaltaan.

 On tiettyä morfologista eroa harmaassa ja valkeassa aineessa olevien NG2-gliasolujen kesken. Harmaan aineen NG2-gliasolut muodostavat joka suuntaan ulottuvia ulokkeita jotka näyttävät symmetrisen säteisiltä puumaisesti haaroittuneilta. Valkeassa aineessa taas NG2-gliasolut ovat ulkonäöltään polarisoituneita ja ulottavat ulokkeitaan etupäässä pitkin aksonikimppuja.
Fysiologisesti NG2-gliasoluilla on useita niitä erottavia ominaisuuksia. Ne omaavat jänniteellä toimivia Na+, Ca++, ja K+-kanavia, mutta kuitenkaan ne eivät kykene generoimaan aktiopotentiaaleja. Niillä on myös glutamaattireseptoreita ja GABA-reseptoreita, mutta ilmeisesti niillä ei ole glutamaatin kuljettajamolekyylejä (tässä täytyy tarkistaa  kulejettajien nimi ja symboli)  eikä glutamiinisyntetaasiakaan, mikä erottaa ne astrosyyteistä ( ja samalla myös suojannee glutamaattitoksisuudelta, arvelen). Täten on todennäköistä, että NG2-solut kommunikoivat suoraan neuronien kanssa ja niiden erityisenä tehtävänä on monitoroida neuronia ja vastata nopeasti neuronaalisen aktiivisuuden vaihteluihin ( eivätkä ne muodosta neurotoksista vaaraa glutamaatista).
Näitä soluja on nimetty myös synantocytes-nimellä, synantosyyteiksi -kreikkalainen sana synanto tarkoittaa kontaktia- siis kontaktisoluiksi.

Täten niitä erotetaan nisitä  NG2-positiivista OPC-soluista, jotka generoivat oligodendrosyyttejä kehityksen aikana, ja samalla myös korostetaan ”kontaktisolujen”, synantosyyttien,  selvästi erilaista ulkomuotoa, fysiologiaa ja osallistumista neuronaaliseen-gliaaliseen interaktioon kypsässä keskushermsotossa.

Huomionarvoista on myös sekin, että NG2-gliasolut ovat hyvin reaktiivisia ja ne vastaavat nopeasti CNS-vaurioihin alkamalla kasvaa ja proliferoimalla ulokkeita. Aktivoituneet NG2-gliasolut osallistuvat astrosyyttien ohella gliaalisen arven muodostamiseen. On oletettu, että NG2-gliasolujen primäärinä funktiona aikuisen keskushermostossa on nopea vaste neuraalisen integriteetin muutoksiin - joko glia-arven muodostamisella tai neuronien , astrosyyttien tai oligodendrosyyttien generoimisella tarpeista ja signaaleista riippuen. NG2-gliasolut ovatkin mitä soveliaimpia sellaisiin tehtäviin koska niillä on multippelit kontaktit neuraalisiin ja gliaalisiin elementteihin.



LÄHDE: Alexei Verkhratsky et Arthur Butt. Glial neurobiology. A Textbook (2007). NG2 expressing glia. P.26-7.
Musitiin suomennosta 22.2. 2018

GLIASOLUISTA: Oligodendroglia eli harvaulokkeinen gliasolu, joka myelinisoi

GLIASOLUT

OLIGODENDROGLIA-soluillakin on oma historiansa. ( Oligo- tarkoittaa harvaa). Se on harvaulokkeinen gliasolu. Sen päätehtävä keskushermostossa (CNS) on tuottaa myeliiniä,joka toimii eristävänä kaapeliaineena neuronisolun pitkälle jatkeelle, aksonille. Nämä kaapelipätkät aksonissa avustavat myös impulssin kulun nopeutumista. Impulssit hyppivät näitten kaapelipätkien väliin jäävistä  erityisesti  suojatuista solmukekohdista nopeasti eteenpäin.

 Myeliinipitoiset solmukevälit ovat internodaalivälejä ja ”nodus” tarkoittaa solmuketta. Neuronijatkeessa  ne ovat ns. Ranvierin solmukkeita, jossa elektrinen aktiopotentiaali pääsee ilmenemään neuronista käsin ja pakottuu eteenpäin aksonivarressa kohti synapsia

. Perifeerisessä hermostossa (PNS) Schwannin soluilla on myös tällaista samaa myelinisoimistehtävää, mutta niillä on myös muita tehtäviä, joita oligodendrosyyteillä ei ole.

OLIGODENDROSYYTIT kuvasi ensimmäistä kertaa Del Rio Hortega jo vuonna 1928 ja hän pystyi erottamaan niistä neljä eri tyyppiä, jotka edelleen ovat voimassa. Hän tyypitti oligodendrosyytit morfologisesti ulkonäön mukaan ja niiden ulokelukumäärän mukaan ja niitten säikeitten perusteella, mihin ulokkeet ottivat kontaktin. Pääfenotyypit olivat I-IV. Del Rio Hortega väitti myös oligodendrosyyttien päätehtävänä olevan myeliinin tuoton aksonien eristykseen. Vasta vuonna 1964, kun elektronimikroskooppitekniikka oli sovellutettu neurohistologiaan, saatiin vahvistettua tämä väite. (Pääsin ylioppilaaksi vuonna 1964 ja aloin lukea lääketiedettä silloin. Neurologian loistava luennoitsija ja uransa kärkipään tuntija Urpo Rinne kuvasi jo myeliinitupen muodostuksen, kun olimme neurologian kurssilla- ikävä ettei hän mennyt ajoissa Amerikkaan koettamaan löytää ratkaisua ratkaisemattomiin ongelmiin neurologian vaikeimmissa degeneratiivisissa taudeissa, joita hän koetti parantaa).

Morfologisesti tyypin I ja II oligodendrosyytit ovat hyvin samanlaisia. Niillä on pieni pyöreä solusooma ja ne lähettävät 4-6 primääriuloketta, jotka haarautuvat ja ne myelinisoivat 10-30 ohutta (läpimitaltaan alle 2 um) aksonia, ja jokainen sekundäärinen uloke muodostaa yksittäisen nodusvälisen myeliinisegmentin (kaapelipätkän), joka on pituudeltaan 100-200 um.

Ranvierin solmukekohta on siis kriittisesti myelinisoitumaton ja siinä neuronin aksonia pitää välttämättä suojella  muitten  gliasolujen  eikä oligodendrosyyttien  avulla (esim säikeiset astrosyytit ja NG2-solut jatkeineen suojaavat tätä kohtaa. 

Ranvierin nodusten väli on internodaali väli. Kahden noduksen välinen myeliinisegmentin pituus on internodaalipituus.

http://what-when-how.com/wp-content/uploads/2012/04/tmp1432_thumb22_thumb.jpg

I-tyypin oligodendrosyyttejä löytyy etuaivoista, pikkuaivoista ja selkäytimestä.

II-tyypin oligodendrosyyttejä on havaittu vain valkoisesta aivoaineksesta ( esim.aivokurkiaisesta  corpus callosum  , näköhermosta nervus opticus, pikkuaivojen cerebellum  valkoisesta aineesta jne), ja näissä kohdissa tämä oligodendrosyyttityyppi on primäärinen solu.

III-tyypin oligodendrosyyteillä on paljon isompi solusooma ja niistä lähtee useita paksuja primääriulokkeita, ja ne myelinoivat jopa viisi paksua aksonia (läpimitalta 4-15 um) ja ne tuottavat sellaisia myeliinituppeja, joiden internodaali pituus on lähes 200-500 um. III-tyypin oligodendrogliasoluja on aivoreisissä ja pikkuaivoreisissä. (pedunculi cerebri et cerebelli), ydinjatkeessa (medulla oblongata) ja selkäytimessä (medulla spinalis). 

IV-tyypin oligodendrosyyteillä ei ole ulokkeita ja ne muodostavat yksittäisen pitkän myeliinitupen, jonka internodaalipituus on jopa 1000 um kaikkein paksuimissa aksoneissa. IV-tyypin oligodendrosyyttejä sijaitsee miltei yksinomaan kohdissa, joissa hermojuuret näyttävät menevän   sisälle keskushermostoon CNS. 

Kehityksen aikana I-IV-tyyppiset oligodendrosyytit todennäköisesti saavat alkunsa yhteisestä oligodendrosyyttien progeniittorisoluista OPC, jotka ovat multipolaarisia soluja ja tekevät kontaktin lukuisiin pieniläpimittaisiin premyelinoituihin aksoneihin. Ei tunneta, mitkä tekijät säätelevät näiden OPC-solujen kohtaloa, mutta todennäköistä on, että erikaliiperiset aksonit säätelevät oligodendrosyyttien fenotyypin erilaistumislinjan. 

Tällä kysymyksellä on tiettyä tärkeyttä,  koska myeliinitupen dimensiot määräävät funktionaalisen yksikön aksonin signaalinjohto-ominaisuudet. Ne aksonit, joiden myeliinituppi on pitkä ja paksu (III/IV- tyypin oligodendrosyytin ja aksonin muodostama yksikkö) johtavat hermoärsykkeitä nopeammin kuin lyhyen ohuen myeliinitupen omaavat aksonit (I/II-tyypin oligodendrosyytin ja aksonin muodostama yksikkö).

Oligodendrosyytit osallistuvat myös Ranvierin solmukkeiden kehittymiseen ja määräävät niiden jaksollisuuden. 

Näiden klassillisten myeliiniä muodostavien oligodenrosyyttien lisäksi on olemassa pieni populaatio myelinoimattomia oligodendrosyyttejä. Ne tunnetaan satelliitti-oligodendrosyytteinä harmaassa aivoaineksessa,  tavallisesti liittyneenä neuronien perikaryoniin. Näiden satelliitti-oligodendrosyyttien funktio on tuntematon ( vuonna 2007) .

LÄHDE: Alexei Verkhratsky et Arthur Buutt. Glial neurobiology. A textbook (2007). Oligodendrocytes.p.24-6.

Suomennosta muistiin 21.2. 2018.

• OLIGODENROGLIAN mikrotubulukset. Proteiiniaggrekaatteja muodostuu oligodenroglioissa: tau ja sytoskeleton ovat tärkeät neuroprotektiossa ja neurodegeneraatiossa.

LÄHDE: Biol Chem. 2016 Mar;397(3):185-94. doi: 10.1515/hsz-2015-0157. Protein aggregate formation in oligodendrocytes: tau and the cytoskeleton at the intersection of neuroprotection and neurodegeneration. Richter-Landsberg C.
OLIGODENDROSYYTIT ovat riippuvaisia ehjästä, dynaamisesta mikrotubulusverkostosta, joka osallistuu myeliiniä muodostavien ulokkeitten  valmistukseen ja stabiloimiseen  ja mikroputkien verkostolla on merkitystä myös solun lajitteluprosesseissa. 
Tau-proteiini liittyy mikroputkien verkostoon ja on osatekijä oligodendrosyyteissä.  Soluviljelmän kypsymisen aikana se on kehityksellisesti säädelty ja  tärkeä mikrotubulien stabiilisuudelle, muodostukselle ja solunsisäiselle kuljetusliikenteelle. Jos tau säätyy alas prdenrosyyttiulokkeiten ksvu hiriintyy ja samoin  MSB-proteiinin RNA.n  kuljetus. .
Oligodendrocytes are dependent on an intact, dynamic microtubule (MT) network, which participates in the elaboration and stabilization of myelin forming extensions, and is essential for cellular sorting processes. The microtubule-associated protein tau is constituent of oligodendrocytes. During culture maturation it is developmentally regulated and important for MT stability, MT formation and intracellular trafficking. Downregulation of tau impairs process outgrowth and the transport of myelin basic protein (MBP) mRNA to the cell periphery.-  (Hyvin baasisena proteiinina  MBP:tä  ei  solu voi kirjoittaa mRNA:sta   soomassa  vaan  se  translatoidaan mRNA-muodossaan  periferiaan , jonne asti sen pitää päästä. Baasisena MSB muuten tarkertuisi  matkalla mihin tahansa  acidiseen  kappaleeseen). muta jos ei ole tau-apua , MBP ei pääse  ilmenemään lokaalisesti  oligodenrosyytin periferiassa- siis "MBP ei ilmene myeliinituppea muodostavassa oligodenrosyytissä".


•  Cells fail to differentiate into MBP-expressing, sheet-forming oligodendrocytes. 

 Frontotemporaalisessa dementiassa on  piirteenä taupositiivisten oligodendrosyyttiperäisten inkluusioitten ilmeneminen valkoisessa aineessa. Näitä tauteja ovat Pickin  tauti, progredioiva  supranukleaarinen halvaus ja kortikobasaalinen degeneraatio.



• Tau-positive inclusions originating in oligodendrocytes and white matter pathology are prominent in frontotemporal dementias, such as Pick's disease, progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration.
•  
 Jos porteolyyttinen järjestelmä on epäkunnossa tai ylikuormitettua, ( kuten  esimerkiksi ubikitiini-proteosomisilppurijärjestelmä tai lysosomaalinen hajoitustie voivat  olla), alkaa kertyä proteiiniaggrekaatteja.


• A n impairment or overload of the proteolytic degradation systems, i.e. the ubiquitin proteasomal system and the lysosomal degradation pathway, has been connected to the formation of protein aggregates.


 Isot proteiiniaggrekaatit ( kokkareet)  sulejetaan  pois proteosomista ja hajoitetaan autofagialla, joka on hyvin valikoiva prosessi ja vaatii reseptoriproteiineja  ubikitinoiduille proteiineille ja niissä  on myös HDA6, histoni deasetylaasikompleksi-6. Oligodendrosyyteissä esiintyy HDAC6 ja tämän entsyymin sen substraatteja ovat  alfa-tubuliini ja tau


•  Large protein aggregates are excluded from the proteasome and degraded by autophagy, which is a highly selective process and requires receptor proteins for ubiquitinated proteins, including histone deacetylase 6 (HDAC6). HDAC6 is present in oligodendrocytes, and α-tubulin and tau are substrates of HDAC6.

 Otsikon katsauksessa  tutkijaryhmä  tekee yhteenvetoa   nykytiedosta, mitä   tau-proteiinin  roolista ja proteiinien aggrekoitumisesta   oligodendrosyyttiviljelmissä on.
 In this review our current knowledge of the role of tau and protein aggregate formation in oligodendrocyte cell culture systems is summarized.
• 
  
• Muistiin Oligodendrosyytistä, mikotubuluksista, tauproteiinista ja baasisesta myeliiniproteiinista MBP ,