Muistin perusmuodostumisesta uusi väitöskirja (LTP)

VÄITÖSKIRJA, jossa on alettu arvioida ja punnita uudelleen LTP-teoriaa muistiaineksen  indusoitumisesta, konsolidoitumisesta ja stabiloitumsesta ja  suhteesta protiinisynteesiin   muistin  keskisessä  aivorakenteessa hippokampissa.  Abbas, Abdul-Karim Re-evaluation of the hypothesis that LTP has two temporal phases and that the late phase is protein synthesis-dependent

19-feb-2015

University of Gothenburg. Sahlgrenska Academy

Institute of Neuroscience and Physiology. Department of Physiology

I. Abbas, Abdul-Karim, Dozmorov, Mikhail, Li, Rui, Huang, Fen-Sheng, Hellberg, Fredrik, Danielson, Jonas, Tian, Ye, Ekström, Jörgen, Sandberg, Mats, Wigström, Holger. Persistent LTP without triggered protein synthesis. Neuroscience Research 2007 Jan;63(1):59-65. VISA ARTIKEL II. Abbas, Abdul-Karim, Huang, Fen-Sheng, Li, Rui, Ekström, Jörgen, Wigström, Holger. Emetine treatment masks initial LTP without affecting long-term stability. Brain Research 2011 Dec 2;1426:18-29. VISA ARTIKEL III. Abbas, Abdul-Karim. Evidence for constitutive protein synthesis in hippocampal LTP stabilization. Neuroscience 2013 Aug 29;246:301-11. VISA ARTIKEL IV. Abbas, Abdul-Karim, Villers, Agnés, Ris, Laurence. Temporal phases of Long-term potentiation (LTP): myth or fact? Review in the Neurosciences 2015 (In Press).

978-91-628-9302-6

http://hdl.handle.net/2077/37535

Abstraktin suomennos:

• Muistiainekertymän pitkäaikaispotentioituminen (LTP) on aktiivisuudesta riippuvaa lisääntymistä synaptisessa tehossa- ja tätä on eniten tutkittu hippokampista ja sitä on pidetty solusubstraattina, joka vastaa oppimista ja muistia.
   Jos uskotaan, että LTP:n ajallinen kestävyys on analogista hippokampista riippuvan muistimateriaalin pitkäaikaispysymiselle, tulee välttämättömäksi ymmärtää LTP:n stabilisoitumisen taustalla olevat mekanismiit.
  

Long-term potentiation (LTP) is an activity-dependent increase in synaptic efficacy that is most studied in the hippocampus and that is considered a cellular substrate for learning and memory. Accepting the belief that the durability (persistence in time) of LTP is analogical to long-standing store of hippocampus-dependent memories warrants the necessity for understanding the mechanisms underlying LTP stabilization.

• Vaikka suurin osa neurologian alan tiedemiehistä olettaakin, että LTP-induktio, muistinmuodostuminen,  liipaisee esiin valkuaisainesynteesiä, joka toimii välineenä muistiaineksen jatkokonsolidoitumisessa, ei kuitenkaan ole selvä asia sellaisten oletettujen proteiinien olemassaolokaan eikä mekanismi, jolla ne vaikuttaisivat LTP:n konsolidoitumisen.
  

Although the great majority of neuroscientists assume that LTP induction, akin to the formation of memories triggers the synthesis of proteins that are instrumental for subsequent consolidation neither the identity of such presumed proteins nor the mechanisms by which they act to consolidate LTP are clear.

• Tähän ajatteluun perustuen on LTP:ssä tapana ajallisesti  erottaa  varhaisvaihe, varhainen LTP ( early , E-LTP), mikä katsotaan proteiinisynteesistä riippumattomaksi sekä myöhäisvaihe ( late, L-LTP) , joka taas on katsottu  proteiinisynteesistä riippuvaiseksi. Kuitenkin useat behavioristiset ja elektrofysiologiset löydöt herättävät epäilyjä täman käsityksen oikeudesta.
  

Based on this notion LTP is distinguished temporally into an early phase (E-LTP), which is protein synthesis-independent and a late phase (L-LTP), which is protein synthesis-dependent. However, several behavioral and electrophysiological findings cast doubts on this notion.

• Tässä käsilläolevassa väitöskirjassa tutkija on selvittänyt proteiinisynteesin estäjien (PSI) vaikutusta LTP:n stabiloitumiseen hippokampileikkeissä, joita oli valmistettu nuorilta koe-eläimiltä. He käsittelivät leikkeet proteiinisynteesi-inhibiittoreilla (PSI) ja tutkivat niitä siitä aikaikkunasta, mikä vastaa sellaista LTP:n indusoitumisvaihetta, mitä kirjallisuudessa on aiemminkin käytetty, ja he havaitsivat, että proteiinsynteesinestäjät (PSI) eivät pystyneetkään blokeeraamaan myöhäistä LTP-vaihetta (L-LTP), mikä tulos taas oli ristiriidassa aiemmin julkaistun tiedon kanssa.
  

In the present thesis I have examined the effect of protein synthesis inhibitors (PSIs) on the stabilization of LTP in hippocampal slices obtained from young rats. Treating hippocampal slices with PSIs using a temporal window relative to the induction of LTP that has previously been used in the literature failed to block L-LTP, a result in contrast with published data.

• Kuitenkin esikäsittely pitkäaikaisesti vaikuttavalla PSI -aineella emetiinillä pystyi blokeeraamaan LTP:n LTP:hen korreloitumattomalla mekanismilla, koska aine osoitti huonontavaa tehoa perustason vasteeseen. Ja päinvastoin – jos proteiinikirjoa hippokampileikkeestä oli poistettu pitkäkestoisella PSI-esikäsittelyllä käyttäen sykloheximidi-nimistä ainetta, LTP:n stabiloituminen huononi.
  

However, long-lasting pretreatment with the PSI emetine blocked LTP by LTP-unrelated mechanism as the drug showed deteriorating effect on the baseline response. In contrast, depleting the protein repertoire in the slice by long-lasting pretreatment with the PSI cycloheximide deteriorated the stabilization of LTP.

• Lisäksi proteiinien hajoamisen kiihdyttäminen käyttämällä vetyperoksidia LTP:n induktion jälkeen johti LTP:n häviämiseen. Sykloheximidin lisääminen indusoi LTP:n stabiloitumisessa edelleen huononemista. Nämä ristiriitaiset löydöt on äskettäinn toistettu useissa laboratorioissa.
  

Additionally, acceleration of protein degradation using hydrogen peroxide after the induction of LTP resulted in decay of LTP. Addition of cycloheximide induced additive decay of LTP stabilization. These contradictory findings have recently been replicated by other laboratories.

• Tässä väitöskirjassaan tutkija esittää oman työmallinsa, jonka tarkoituksena on selittää näitä ristiriitaisia löytöjä proteiininsynteesinestäjistä (PSI) ja LTP.stä. Mallissa myönnetään, että proteiinien turnover-prosessin kinetiikan tunteminen LTP:n indusoitumisen ajalta saattaa antaa ennusteen LTP:n jatkostabilisoitumisesta. Tämä voisi selittää sen suureen vaihtelevaisuuden, mitä ilmenee proteiinisynteesistä oletetusti  riippumattoman E-LTP - vaiheen ajallisessa kestossa.
  
• Tämä malli saa tukea sellaisistakin kokeista, joissa käytettiin erään proteosomi-inhibiittorin (MG-115) matalaa pitoisuutta kohentamaan heikolla induktiolla indusoidun LTP:n stabiliteettia.
  

In this thesis I present a working model that aims to explain the discrepant findings regarding PSI and LTP. The model concedes that knowing the kinetics of protein turnover during the induction of LTP may provide a prediction for the subsequent stabilization of LTP.
This can explain the wide variability in the time course of the presumed protein-synthesis independent E-LTP. The model gains support from experiments in which a low concentration of the proteasome inhibitor MG-115 improved the stability of LTP induced by a weak induction protocol.

• Yhteenvetona väitöskirjan tekija mainitsee tulostensa viittaavan siihen , että (1) on virheellistä dikotomiaa jakaa LTP ajallisesti varhaiseen (E-LTP) ja myöhäiseen (L-LTP) faasiin ja että (2) proteiinin hajoamistahdilla voitaisiin selvittää, pystyykö proteiininsynteesin estäjät vaikuttamaan jotakin LTP:n stabilisoitumiseen vai eivätkö pysty.

In summary, my results suggest that 1) the temporal distinction of LTP into E- and L-LTP is a false dichotomy and 2) the rate of protein degradation may explain whether PSIs would, or would not, have an effect on LTP stabilization.

Suomennos  abstraktista 28.2. 2015. Väitöstilaisuus on edessäpäin Göteborgin Yliopiston Sahlgrenskan Akatemiassa.