Entä jos neuronin lysosomi ei hajoitakaan hyvin jäteproteiineja

Neuronin lysosomaalinen systeemi. Miten se liittyy Alzheimerin taudin patogeneesin useisiin vaiheisiin.
Tämä artikkeli on vuodelta 1992.
..
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1288372
---


Ann N Y Acad Sci. 1992 Dec 31;674:65-88. The lysosomal system in neurons. Involvement at multiple stages of Alzheimer's disease pathogenesis.

Nixon RA, Cataldo AM, Paskevich PA, Hamilton DJ, Wheelock TR, Kanaley-Andrews L.

Source

Laboratory for Molecular Neuroscience, Mailman Research Center, McLean Hospital, Harvard Medical School, Belmont, Massachusetts 02178.

Abstract( Suomennosta)

Disturbed lysosomal function may be implicated at several stages of Alzheimer's pathogenesis.

Neuronin valkuaisainejätteiden ym. hajoittamiseen tarvittava lysosomaalinen toiminta osoittaa liittyvän moneen Alzheimerin taudin eri vaiheeseen.

Lysosomes and acid hydrolases accumulate in the majority of neocortical pyramidal neurons before typical degenerative changes can be detected, indicating that altered lysosome function is among the earliest markers of metabolic dysfunction in Alzheimer's disease.

AD taudissa metabolisen häiriön aivan ensimmäisinä merkkeinä - ennen degeneratiivisten muutostenkaan esiintymistä- on neocortex-alueen pyramidaalisissa soluissa lysosomien ja happohydrolaasien kertymistä , mikä heijastaa muuntunutta lysosomifunktiota

These early alterations could reflect accelerated membrane and protein turnover, defective lysosome or hydrolase function, abnormal lysosomal trafficking or any combination of these possibilities.

Nämä varhaiset muuntumiset voivat johtua kiihtyneestä kalvojen ja valkuaisaineitten turn over tapahtumasta, vajaasta lysosomifunktiosta tai vajaasta hydrolaasifunktiosta, epänormaalista lysosomaalisesta kulkeutumisesta tai näiden mahdollisista kombinaatioista.

Because APP is partly metabolized in lysosomes, early disturbances in lysosomal function could promote the production of abnormal and/or neurotoxic APP fragments within intact cells.

Koska APP osittain metaboloituu lysosomeissa niin varhaiset lysosomifunktion häiriöt voisivat edistää epänormaalien tai neurotoksisten APP pätkien tuotantoa muuten normaaleissa soluissa.

Lysosomal abnormalities progressively worsen as neurons begin to degenerate.

Kun hermosolu neuroni alkaa degeneroitua, niin lysosomien epänormaaliudet vain progressiivisesti pahenevat.

Based on existing literature on cell death, increased perturbation and instability of the lysosomal system may be expected to contribute to the atrophy and eventual lysis of the neuron.

Lisääntynyt lysosomaalisen systeemin häiriintyminen ja epävakaus lie odotettavissa oleva osatekijä neuronin eli hermosolun atrofiassa, näivettymisessä, ja mahdollisessa hajoamisessa ( lyysi)- mitä nykyiseen tietämykseen solukuolemasta tulee. .

Finally, the release of hydrolase-filled lysosomes and lipofuscin aggregates from dying neurons accounts for the abundant deposition of enzymatically active acid hydrolases of all classes in the extracellular space--a phenomenon that may be unique to Alzheimer's disease.

Ja lopuksi eräs ilmiö, mikä lie ainutlaatuinen juuri Alzheimerin taudissa: Solujen ulkopuoliseen tilaan aivoissa ( extrasellulaaritilaan) alkaa saostua runsaasti entsymaattisesti aktiiveja kaikenkarvaisia hydrolaaseja. Niitä on päässyt vapautumaan kuolevista neuroneista, joissa ne ovat olleet lipofuskiini ja hydrolaasitäysien lysosomien muodostamassa aggrekaatissa.

Acting on APP present in surrounding dystrophic neurites, cellular debris and astrocyte processes, dysregulated hydrolases may cleave APP in atypical sequential patterns, thereby generating self-aggregating protease-resistant APP fragments that can be only processed to beta-amyloid.

Nämä toiminnaltaan virheelliset hydrolaasit voivat pilkkoa APP:n ainoastaan atyyppisesti ja generoida täten itsestään aggrekoituvia proteaasientyymeille resistenttejä APP fragmentteja, joista voi prosessoitua vain beta-amyloidia. Kohteena näille vapautuneille hydrolaaseille on se APP-materiaali, joka ympäröi kuihtuvia neuroneita, soludebrismassaa ja astrosyyttien ulokkeita.

Genetic mutations or posttranslational factors of APP should further enhance the generation of amyloidogenic fragments by a dysregulated lysosomal system.

Kun lysosomaalinen systeemi on väärin säätynyt, niin lisäksi APP:n geneetiset mutaatiot tai posttranslationaaliset tekijät voivat vielä lisätä amyloidogeenisten pätkien kehkeytymistä.

Given that very little, if any, beta-amyloid is detected intracellularly, yet extracellular beta-amyloid is very abundant, our data suggest that the final steps of APP processing and the generation of most beta-amyloid in the brain parenchyma occur extracellularly and may involve one or more lysosomal proteases.

Ottaen huomioon että hyvin vähän tai oikeastaan ei yhtään beeta-amyloidia havaita solunsisäisesti ja kuitenkin extrasellulaarisesti ( solun ulkopuolella) sitä on hyvin runsaasti, niin tutkijat arvelevat että APP:n prosessoitumisen viimevaiheet ja suurin osa Beeta-amyloidin muodostumisesta aivoparenkyymissä tapahtuu solun ulkoisesti ja siihen osallistunee yksi tai useampi lysosomaalinen proteaasi.

PMID:

1288372

[PubMed - indexed for MEDLINE]