Sulfatidin tärkeydestä vuodelta 2012

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22619219

 SULFATIDIn ROOLIT NORMAALISSA JA PATOLOGISISSA SOLUISSA JA KUDOKSISSA

LÄHDE:

J Lipid Res. 2012 Aug;53(8):1437-50. Epub 2012 May 22. Role of sulfatide in normal and pathological cells and tissues.

Takahashi T, Suzuki T. Department of Biochemistry, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka and Global COE Program for Innovation in Human Health Sciences, 52-1 Yada, Suruga-ku, Shizuoka-shi, Shizuoka 422-8526, Japan.

Tiivistelmä ( Suomennosta) 

Sulfatidia ( 3-O-sulfogalaktosyylikeramidia)  syntetisoi keramideista käsin   kaksi sulfotransferaasis, joista toinen on keramidigalaktosyylitransferaasi   (ceramide galactosyltransferase)

ja toinen kerebrosidisulfotransferaasi. (cerebroside sulfotransferase).

Sulfatidia hajoittaa spesifisesti  sulfataasi nimeltä aryylisulfataasi (arylsulfatase A).

Sulfatidi on multifunktionaalinen molekyyli monella biologian kentällä kuten hermostossa, insuliinierityksessä, immuunisysteemissä, hemostaasissa / tromboosissa, bakteeri-infektioissa ja virusinfektioissa. Sentakia sulfatidin ilmenemisen muutokset tai sen epänormaali aineenvaihdunta saattaisi aiheuttaa useanlaisia tauteja.

Tässä artikkelissaan tutkijat  pohtivat  sulfatidin tärkeitä biologisia  rooleja

•  keskushermoston alueella, 
• insuliinin erityksessä,
•  immuunijärjestelmässä,
•  hemostaasissa ja tromboosissa, 
• syövässä sekä 
•  mikrobitulehduksissa kuten HIV ja A influenssavirus. 

Tutkijat koettavat katsauksellaan luoda laajempaa käsitystä sulfatidista, joka toimii fundamentaalisena kohteena  hermotautien, diabetes mellituksen, immunologisten sairauksien , syövän ja infektiotautien  preventiossa ja terapiassa.

 Our review will be helpful to achieve a comprehensive understanding of sulfatide, which serves as a fundamental target of prevention of and therapy for nervous disorders, diabetes mellitus, immunological diseases, cancer, and infectious diseases.

Viitteitä:
Mihin  A influenssavirus tarvitsee sulfatidejä?
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18417587
Sulfatidi ja  diabetes
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12145165
Sulfatidi ja trombosyyttifunktio
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18327404
Sulfatidi trombogeneesissä ja hemostaasissa
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15158666 
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15568145

SULFATIDIN merkityksestä myeliinissä (2008)

 Hermoston sulfatidin rooli ja aineenvaihdunta.

Mol Neurobiol. 2008 Apr-Jun;37(2-3):93-103. Epub 2008 May 9. The role and metabolism of sulfatide in the nervous system.

Eckhardt M.

Institute of Physiological Chemistry, University of Bonn, Nussallee 11, 53115 Bonn, Germany.

TIIVISTELMÄ( Suomennosta) _Abstract

 SULFATIDIT eli 3-O-sulfogalaktosyyli-keramidit ovat  myeliinitupessa yksi olennainen osatekijäkeskushermoston (CNS) ja perifeerisen hermoston (PNS)  alueella.

3-O-sulfogalactosylceramide or sulfatide is a major component of the myelin sheath in the central and peripheral nervous system. 

 Jos hiireltä  puuttuu entsyymiä, joka tekee tätä hermoston alueen  sulfatidia ( CST1), cerebrosidisulfotransferaasia, saadaan lisätietoa  sulfatidin roolista myelinisoituvan solun erilaistumisessa, paranodaalisen junktion  muodostumisessa ja myeliinin ylläpidossa.

(KOMMENTTINI: Tämä entsyymi CST1  stimuloituu  Kvitamiinista,  aktiivista sulfaatista PAPS ja entsyymin aktiivisuus vaimenee  B6 vitamiinista). 

The examination of mice deficient in the sulfatide-synthesizing enzyme, cerebroside sulfotransferase, provided new insight into the role of sulfatide in the differentiation of myelinating cells, formation of the paranodal junction, and myelin maintenance. 

 Vaikka yleensä pidetään sulfatidia oligodendrosyyttien ja Schwannin solujen merkkiaineena, niin sitä on myös astrosyyteissä ja neuroneissa.

Although in general regarded as a marker for oligodendrocytes and Schwann cells, sulfatide is also present in astrocytes and neurons. 

 Neuronien  kohtalaisen vähäinen sulfatidimäärä (1 mg / gramma kudosta)  voi dramaattisesti  lisääntyä, jos puuttuu  erästä toista  entsyymiä: arylsulfataasi  A, joka on  sulfatidia hajoittava entsyymi. Niin on  metakromaattisessa leukodystrofiassa.

The relatively low amount of sulfatide in neurons can dramatically increase in the absence of the sulfatide-degrading enzyme, arylsulfatase A, as in metachromatic leukodystrophy.


 Viimeisimpiä edistysaskeleita on tavattu saada  eläinkokeista käsin. On kehitetty transgeenisiä hiirimalleja.
Recent advance in the understanding of this disease comes from studies on new transgenic mouse models. 

Merkitseviä muutoksia sulfatidien pitoisuuksissa on havaittu myös AD taudissa ja muissa taudeissa, mikä viittaisi siihen, että  sulfatidit voivat olla mukana näidenkin tautien patogeneesissä yhtä hyvin.

Significant changes in sulfatide levels have also been observed more recently in Alzheimer's disease and other diseases, suggesting that sulfatide might be involved in the pathogenesis of these diseases as well. 

Katsaus on viimeisimmistä tutkimuksista koskien sulfatidin fysiologiasta ja patofysiologiasta roolia, hiiressä, joka on transgeenisesti vajeinen  sulfatidin synteesin ja hajoittamisen suhten.
This review summarizes recent studies on the physiological and pathophysiological role of sulfatide using transgenic mice deficient in its synthesis or degradation.

Sulfatidien osuus ceramidipuussa

 SULFATIDIN ja MUIDEN CEREBROSIDIJOHDANNAISTEN KATABOLIAN VIRHEITÄ
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2982954/figure/Fig3/
Catabolism of complex SP and diseases associated with deficiencies in these enzymes and/or activator proteins (Kolter and Sandhoff 2006). The color symbols and scheme for these compounds are the same as shown in Fig. 1 and ​and2.2.
 The SP turnover-related diseases are indicated by number with:
 (1) GM1-gangliosidosis;
(2) Tay-Sachs disease/Sandhoff AB variant;
 (3) Sandhoff disease;
 (4) Fabry disease;
 (5) Sialidosis;
(6) Gaucher disease;
(7) metachromatic leukodystrophy;
(8) globoid cell leukodystrophy/Krabbe disease;
 (9) Niemann Pick disease;
(10) Farber disease. The abbreviations are as follows: Choline-P phosphatidylcholines; Et-P phosphatidylethanolamine; Glc glucose; GlcNAc N-acetylglucosamine; Gal galactose; GalNAc N-acetylgalactosamine; and NeuAc, N-acetylneuraminic acid

Eräs entsyymi sfingolipidien aineenvaihdunnasta

J Biol Chem. 2012 Mar 16;287(12):9128-36. Epub 2012 Jan 30. Sphingosine 1-phosphate (S1P) lyase deficiency increases sphingolipid formation via recycling at the expense of de novo biosynthesis in neurons.

Hagen-Euteneuer N, Lütjohann D, Park H, Merrill AH Jr, van Echten-Deckert G.

Membrane Biology and Lipid Biochemistry Unit, Life and Medical Sciences (LIMES) Institute, University of Bonn, Bonn, Germany.

TIIVISTELMÄ (Suomennosta) Abstract

 Edellisessä mainittu So-1-P fosfaatti (So-1-P)   voi entsymaattisesti pilkkoutua peruuttamattomasti( irreversibelisti) lyaasientsyymillä S1P-lyaasi sfingolipidikatabolian viimeisenä askeleena.

Sphingosine 1-phosphate lyase (S1P lyase) irreversibly cleaves sphingosine 1-phosphate (S1P) in the final step of sphingolipid catabolism. 

 Sfingoidiset emäkset (SPP) ja niiden  1-fosfaatit eivät ole ainoastaan  aineenvaihdunnan välituotteita,  vaan ne ovat myös hyvin bioaktiivisia lipidejä, jotka voivat moduloida laaja-alaisesti  erilaisia fysiologisia prosesseja.

As sphingoid bases and their 1-phosphate are not only metabolic intermediates but also highly bioactive lipids that modulate a wide range of physiological processes,

Sen takia onkin odotettavissa , että niiden määrän nousu saattaisi indusoida  sopeutumisreaktioita  sfingolipidiaineenvaihdunnan muilla kulmilla  ja /tai muuttaa  solujen käyttäytymistä. 

 it would be predicted that their elevation might induce adjustments in other facets of sphingolipid metabolism and/or alter cell behavior.

 Entä jos  tämä sfingosiini-1-fosfaatilyaasi entsyymi PUUTTUU?
Tutkijat ovat jo aiemmin osoittaneet, että tämän lyaasin puute johtaa neurodegeneraatioon ja muihin haitallisiin oireisiin.

 Indeed, we have previously reported that S1P lyase deficiency causes neurodegeneration and other adverse symptoms. 

Aiemmin jo on havaittu, että  neurodegeneratiivisiin prosesseihin mahdollisseti osallistuu kaksi lipidiluokkaa  glykosfingolipidit- ja   kolesteroli. Nyt  tutkijat halusivat selvittää koehiiren avulla. miten  vaikuttuvat  nämä lipidiluokat  siinä neurodegeneraatiossa, mitä S1P-lyaasinpuutteisella hiirellä oli. havaittavissa.

We next asked the question whether and how S1P lyase deficiency affects the metabolism of (glyco)sphingolipids and cholesterol, two lipid classes that might be involved in the neurodegenerative processes observed in S1P lyase-deficient mice. 

 Kuten oli odotettukin vapaat ja fosforyloidut sfingoidit emäkset  lisääntyivät huomattavasti, kun S1P-lyaasi eliminoitiin, mutta tutkijat  hämmästyivät kun toteseivat että samalla glykosfingolipidien massa pysyteeli  ennallaan.
As predicted, there was a considerable increase in free and phosphorylated sphingoid bases upon elimination of S1P lyase, but to our surprise, rather than increasing, the mass of (glyco)sphingolipids persisted at wild type levels.


 Tämä seikka johtui siitä, että sfingoidien emästen de novo biosynteesi oli alentunut javasaavasti  runkorakennetta  kierrätettiin  salvage tien kautta.

 This was discovered to be due to reduced de novo sphingoid base biosynthesis and a corresponding increase in the recycling of the backbones via the salvage pathway.

 Samalla havaittiin huomattavaa nousua kolesteroliestereissä , vaikka vapaata kolesterolia oli samat määrät kuin normaalisti Tämä lienee sekundäärinen muutos  sfingolipidimetaboliassa tapahtuuneelle vaihteelle.

 There was also a considerable increase in cholesterol esters, although free cholesterol persisted at wild type levels, which might be secondary to the shifts in sphingolipid metabolism.


 Kaikenkaikkiaan  tässä havaitaan pyrkimystä glykosfingolipidien (GSL)  homeostaasin ylläpitämiseen sopeuttamalla tilanne: Kun vapaita sfingoideja emäksiä (So)  ja fosforyloituja sfingoideja emäksiä (SPP)  kertyy S1P-entsyymin puutteessa, niin tapahtuu uudelleen- tasapainotus de novo-biosynteesin ja  kierrätyksen ( recycling, salvage) prosessien kesken. .

All in all, these findings show that accumulation of free and phosphorylated sphingoid bases by loss of S1P lyase causes an interesting readjustment of the balance between de novo biosynthesis and recycling to maintain (glyco)sphingolipid homeostasis.

 Näitä muutoksia ja niiden vaikutuksia toisten lipidien aineenvaihduntaan pitäisi tutkia mahdollisina neurodegeneraation aiheuttajina  Sfingosiini-1-fosfaatin lyaasin vajeessa.
 These changes, and their impact on the metabolism of other cellular lipids, should be explored as possible contributors to the neurodegeneration in S1P lyase deficiency.

Sfingolipidit

 MYELIINISSÄ on sfingolipidejä  Spiegel et Merril  kirjoittivat nöistä seuraavaa jo 1966. Siteerasin heidän tekstiään omaan _K-vitamiiniprojektiini 2001, koska Kvitamiina tarvitaan sfingomyeliinin alkusynteesiin.

FASEB J. 1996 Oct;10(12):1388-97. Sphingolipid metabolism and cell growth regulation.

Spiegel S, Merrill AH Jr.

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Georgetown University Medical Center, Washington, D.C. 20007, USA.

TIIVISTELMÄ ( Suomennosta) _Abstract

 SFINGOLIPIDEJÄ mainitaan  solun kasvun, erilaistumisen ja apoptoosin säätelyn yhteydessä. 

Sphingolipids have been implicated in the regulation of cell growth, differentiation, and programmed cell death. 

 (Aluksi kommenttini: SFINGOSIINISTA,. josta tekstissä on usea maininta. Se  on  "sfingoli", alkoholinen  18-hiilinen rakenne , jossa on yksi aminoryhmä (NH2) ( sfingaanit, Sa )
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2982954/figure/Fig2/
 ja yksi kaksoissidos, jonka muodostuminen  (desaturoiminen) vaati  K-vitamiinin läsnäoloa ( sfingosiinit, So)    synteesissä aminohappo  seriinistä ja palmitiinihaposta.
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2982954/figure/Fig1/
  Sfingoli on hermostossa tärkeä  rakennealkoholi glyserolin sijasta ja lisäksi , mitä muut kalvolipidit käyttävät  Sfingolin vaihtuvuus ei ole niin suuri tai niin helppo  kuin glyserolin, mikä on edellytys aivojen kohtalaisen kestävälle rasvamodulirakenteelle. Sfingoli  vaaditaan myeliinin  yhdeksi perusrakenteeksi. Sfingolipohjaisia molekyylejä on hyvin paljon. Glykosfingolipidejä ja fosfosfingolipidejä.

 Paradigma vuoden  1996 aikaan niiden  toiminnasta oli se, että kompleksiset sfingolipidit kuten GANGLIOSIDIT  tekevät interaktiota  kasvutekijäreseptorien ,  extrasellulaarisen matriksin (ECM) ja naapurisolujen  kanssa, kun taas niiden perustavat rakenneosat yllä mainitut sfingolit, sfingosiinit (So) tai  muut pitkäketjuiset ja   "sfingoidit" emäkset  (SPP) , keramidit (N-Ac-Sa, N-Ac-So)  ja  sfingosiini-1 fosfaatti ( So-1-P) pystyvät joko aktivoimaan tai inhiboimaan  protiinikinaaseja  ja fosfataaseja, jonikuljettajia ja muuta säätelyllistä mekanismia.

The current paradigm for their action is that complex sphingolipids such as gangliosides interact with growth factor receptors, the extracellular matrix, and neighboring cells, whereas the backbones--sphingosine and other long-chain or "sphingoid" bases, ceramides, and sphingosine 1-phosphate--activate or inhibit protein kinases and phosphatases, ion transporters, and other regulatory machinery.

 SFINGOMYELIINIÄ  alkaa hydrolysoitua (hajota)  takaisin keramidiksi ( joka on sfingosiini- rasvahappo kombinaatio)   eri tekijitten vaikutuksesta. Näitä ovat mm TNFalfa,  IL-1beeta ja NGF.

 Tumor necrosis factor-alpha, interleukin 1beta, and nerve growth factor, for example, induce sphingomyelin hydrolysis to ceramide

 KERAMIDIEN hajoamista  ensin sfingosiiniksi 8So) takaisin aiheuttaa muut agonistit kuten PDGF ja sitten jatkossa  se aktivoi  sfingosiinikinaasia  muttamaan  sfingosiini fosfaatikseen: afingosiini- 1 fosfaatiksi (So-1 P)

Other agonists, such as platelet-derived growth factor, trigger further hydrolysis of ceramide to sphingosine and activate sphingosine kinase to form sphingosine 1-phosphate. 

 Nämä metaboliitit (SPPi  joko stimuloivat   tai estävät kasvua tai ne voivat olla sytotoksisia ( joissain tapauksessa ne aiheuttavat apoptoosia)- aivan riippuen siitä, minkälaisia tuotteita sattuu muodostumaan tai mitä niistä  lisääntyy exogeenistä tietä ja mikä niitten solupitoisuus ja solusijainti  on  sekä lisäksi minkä tyyppinen solu on.

These metabolites either stimulate or inhibit growth and may be cytotoxic (in some cases via induction of apoptosis), depending on which products are formed (or added exogenously), the cellular levels (and possibly intracellular localization), and the cell type.

 Eräässä solutyypissä tutkittuna havaittiin sfingosiinin (So) ja sfingosiinifosfaatin (So-1-P) olevan kasvua stimuloivia matalissa pitoisuuksissa siitä syystä, että  ne mobilisoivat solun sisäisistä varastoista kalsiumia ja aktivoivat MAP kinaasitien ja transkriptiotekijän AP-1. Mutta jos niiden pitoisuus oli korkea, niiden vaikutus oli solutoksinen.

 In Swiss 3T3 cells, for example, sphingosine  and sphingosine 1-phosphate are growth stimulatory at low concentrations via calcium mobilization from intracellular stores and activation of the mitogen-activated protein kinase (MAP kinase) pathway and transcription factors (AP-1), but are toxic at high concentrations.

 Suuret määrät  endogeenisiä sfingoideja emäksiä  tuottuu silloin, jos homemyrkky fumosiini estää ceramidisyntaasi entsyymin  Homelaji Fusarium moniliforme tuottaa  hometoksiinia fumonisiini. Tämä aiheuttaa  kasvustimulaatiota tai  toksisuutta.

 High levels of endogenous sphingoid bases are also produced by inhibition of ceramide synthase by fumonisins, mycotoxins produced by Fusarium moniliforme, resulting in growth stimulation or toxicity.

 Tällä tavalla sfingoidit metaboliitit vaikuttavat  toimivan sekundäärilähetteinä kasvutekijöille, sytokiineille ja muille fysiologisille agonisteille  ja jos niiden määrä  nousee epätavallisen korkeaksi aiheutuu tauteja.

Thus, sphingolipid metabolites appear to serve as second messengers for growth factors, cytokines, and other "physiological" agonists and, when elevated abnormally, to lead to disease.

PMID:

8903509

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text

Aivojen valkoisen aineen muutoksista

Väitöskirja huhtikuulta 2012 Göteborgin yliopistosta:

Michael Jonsson: White matter changes in patients with cognitive impairment- clinical and pathophysiological aspects.  ISBN 978-91-628-8447-5.

ISOJEN AIVOJEN VALKEAN AINEEN mutokset  ( White  matter changes )  (WMC) ihmisellä  edustavat tavallista ikään kuuluvaa tilaa ja niitä voidaan havaita tietokonetomografialla (CT, computed tomography) tai magneettiresonanssikuvauksella (MRI, magnetic resonance imaging)), mutta  valkoisen aineksen muutosten  ennusteellisia ( prognostisia), oireellisia ( symtomatologisia)  ja  biokemiallisia osatekijöitä tunnetaan vain osittain.

 Tässä väitöskirjassaan tutkija haluaa selvittää

• missä suhteessa kliinisiin ilmiöihin  nämä  aivoselkäydinnesteanalyyseistä (likvorista)  havaitut WMC  muutokset ovat sellaisissa  potilaissa , joilla on   lievää kognitiivista häiriötä (MCI, mild cognitive impairment) tai  dementiaa.

• terveiltä  erilaisia rakenteellisiä biomerkitsijäaineita, jotka mahdollisesti heijastaisivat   valkean aivoaineen muutosten (WMC)  patofysiologista prosessia . 

ENSIKSI  hän havaitsi merkitsevää assosioaatiota  aivojen valkean aineen muutosten (WMC)  sekä iän, sukupuolen, verenpaineen, iskemisen sydäntaudin ja TIA-kohtausten/ lievän aivohalvauksen kesken.  Edelleen hän totesi  merkitsevää assosiaatiota WMC:n ja apatian, henkisen hitauden, estojen löyhyyden (disinhibition , kävelyhäriöitten ja fokaalisten neurologisten oireiden kesken, mutta  hän ei todennut assosiaatiota  depressiivisen mielialaan.

TOISEKSI  hän analysoi  aivoselkäydinnesteen
Alzheimerin taudille (AD)  tyypilliset biomarköörit, joita ovat

•  beeta-amyloidin  1-40 fragmentti ja 1-42 fragmentti
•  sAPP proteiinin  alfa- ja ja beeta-pilkkoutumalla muodostuneet  liukoiset proteiinit ( S-smyloidi prekursoriproteiini alfa (s-APPalfa)   ja  S- amyloidi prekursoriproteiini beeta (S-APPbeeta)
•  totaalinen  tau (T-tau)
•  hyperfosforyloitunut  tau (P-tau).

Vaskulaariselle dementialle (VaD) tyypilliset marköörit, jotka ovat :

• neurofilamenttiproteiinin kevyt alayksikkö (NFL, neurofilament protein light subunit)
• sulfatidi  ( myeliinissä sijaitseva,  muodostumiseensa mm K1-vitamiinia tarvitseva  aivolipidi)
• CSF/S- albumiinisuhde

Näistä hän totesi, että neurofilamentit NFL ja sulfatidit  heijastivat  vaskulaarista dementiaa (VaD) eivätkä  olleet  Alzheimerin taudin (AD)  biomarköörejä.

KOLMANNEKSI tutkija havaitsi, että  progressiiviseen valkoisen aivoaineksen  muutoksiin  assosioitui   myeliinilipidin sulfatidin matalat likvorpitoisuudet.  Mutta    progressiivisiin WMD-muutoksiin   ei assosioitunut  NFL  biomarköörien poikkeama eikä AD biomarköörit.

NELJÄNNEKSI tutkija havaitsi, että  valkoisen aivoaineen  muutokset (WMC) assosioituivat aivokammioitten atrofiaan, mikä taas puolestaan liittyi neurofysiologiseen dysfunktioon.
 Edelleen hän havaitsi, että  TIMP-1 ( metalloproteiinaasien kudosestäjä)  sekä NFL ja sAPPbeeta  olivat suhteessa sekä aivokammion atrofiaan että  valkoisen aivoaineksen muutoksiin. Ainoa merkitsijä  valkoisen aivoaineksen muutosten progredioitumisesta oli matrix  metalloproteinaasi MMP-9.

JOHTOPÄÄTÖS
Tulokset viittaavat siihen, että valkoisen aivoaineksen muutokset  potilailla, joilla esiintyy kognitiivista huononemaa ovat riippumattomasti suhteessa  dysexekutiivisuuden (häiriö,  missä ehkä jo synapsitasoisten   päätösten teossa on vaikeuksia)  sukuiseen   käytökselliseen profiiliin, verisuonistohäiriöihin ja non-AD biokemialliseen profiiliin , mikä liittyy suoniseinämän patologiaan ja demyelinisoitumiseen. Löydöksellä lie sovellutusta AD taudin ja vaskulaarisen kognitiivisen häiriön  määrittelyssä  ja nosologisessa tuntemuksessa.

 Kirjassa on myös  DISCUSSION -jaksossa keskustelua sulfatidin merkityskestä
Demyelinaatiomerkitsijänä sulfatipitoisuudella  likvorissa oli käänteinen korrelaatio valkoisen aineen leesion  (WML) progressioon aivoissa.  Tämä WML- prosessi vaikutti olevan erillään neurodegeneratiivisesta prosessista,  jonka marköörejä olivat  AD marköörit, BBB-funktion  huononeman markööri CSF/alb suhde ja aksonidegeneraation markööri NFL.
TÄMÄ TUKTIMUS on ENSIMMÄINEN LAATUAAN selvittämässä  likvorin(CSF) biomarkööriä suhteessa  valkoisen aineen leesion pahenemiseen.  Kyse on myös sub- tutkimuksesta, johon  sisällytettiin ainoastaan niitä, joilla oli pienten verisuonten taudista johtuva WML Aiempia tutkimuksia likvorin sulfatidin suhteesta ihmisen valkoisen aineen leesioon on  hyvin vähän. yhdessä aiemmassa tutkimuksessa ei havaittu sulfatidipitoisuuksissa eroja verratailtaessa   lievää ja kohtalaista valkoisen aineen leesiota (CT). Toisessa tehdyssä tutkimuksessa kuitenkin likvorin sulfatidissa oli suhteessa vaskulariseen dementiaan (VaD) ja valkoisen aineen leesioon.
 Erään tutkijan mukaan  CSF sulfatidi oli koholla VaD potilailla verrattuna AD potilaihin ja kontrolleihin.  Eräs tutkija  selvitti  subkortikaalisessa dementiassa  likvorin sulfatidin ja TNF:n korreloivan ja  tapahtuvan TNF-alfa sytokiinin indusoimaa oligodendrosyyttikuolemaa, mikä osaltaan  edisti valkean aineen degeneraatiota. Eräissä   neurologisissa taudeisas ( normaalipaine hydrokefalus,  subkortikaalinen art. skler. enkefalopatia,  Binswangerin tauti),  Sulfatidi korreloi  positiivisesti syvällä subkorteksissa esiintyviin valkean aineen leesioihin kun tas NHL korreloi
molempiin:  periventrikulaairisin  ja syviin subkortikaalisiin valkean aineen leesioihin
Näissä tutkimuksissa sulfatidipitoisuuksien kohoama oli suhteessa verisuoniperäiseen valkean aineen  leesioon demyelinisaatiota heijastaen.

REMYELINAATIO on regeneratiivinen  luonnollinen vaste  DEMYELINAATIOLLE:
Mikroglia ja astrosyytti vapauttavat demyelinisoitumisen vasteena  kasvutekijöitä, sytokiineja ja täten säätelevät multipotentin progeniittorisolun proliferoitumista  ja differentioitumista  kypsäksi oligodendrosyytiksi, joka puolestaan pystyy tuottamaan uutta myeliinituppea ja sillä kietomaan   demyelinisoituneita  neuroniaksoneita.
Vasta oligosyyttien differentioitumisen  loppuvaiheissa  oligodendrosyytit alkavat ilmentää sulfatideja ja myeliiniproteiineja, jotka muodsotavat kypsää myeliinikalvoa.  Sulfatidi ( ilmeisesti myeliinin synteesiasian: Riittää!Stop!-  merkki!) näyttää toimivan  takaisin päin suuntautuvana negatiivisena säätelijänä oligodendrosyyttein differentiaatiossa.  Onnistunut myelinisaatio saattaa johtaa funktionaaliseen toipumiseen  ohimenevän demyelinisoitumisen jälkeen.
Kuitenkin toisinaan nämä  järjestelmät eivät pystykään täysin kompensoimaan  demyelinisaatiota.
Tämän katsotaan johtuvan ikätekijästä, muta on myös mahdollista, että demyelinisaation kroonisuus mahdollisesti haastaa äärimmilleen  remyelinaatiokapasiteetin, kuten lienee multippelissa skleroosissa.

ADHD ja aivo , valkoisen aivoaineksen merkitys .

Häiriö konnektiviteetissä.
 (1)

PLoS One. 2012;7(9):e45671. doi: 10.1371/journal.pone.0045671. Epub 2012 Sep 26. Abnormal Brain Connectivity Patterns in Adults with ADHD: A Coherence Study.

Sato JR, Hoexter MQ, Castellanos XF, Rohde LA.

Abstract

Studies based on functional magnetic resonance imaging (fMRI) during the resting state have shown decreased functional connectivity between the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) and regions of the Default Mode Network (DMN) in adult patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) relative to subjects with typical development (TD). Most studies used Pearson correlation coefficients among the BOLD signals from different brain regions to quantify functional connectivity. Since the Pearson correlation analysis only provides a limited description of functional connectivity, we investigated functional connectivity between the dACC and the posterior cingulate cortex (PCC) in three groups (adult patients with ADHD, n = 21; TD age-matched subjects, n = 21; young TD subjects, n = 21) using a more comprehensive analytical approach - unsupervised machine learning using a one-class support vector machine (OC-SVM) that quantifies an abnormality index for each individual. The median abnormality index for patients with ADHD was greater than for TD age-matched subjects (p = 0.014); the ADHD and young TD indices did not differ significantly (p = 0.480); the median abnormality index of young TD was greater than that of TD age-matched subjects (p = 0.016). Low frequencies below 0.05 Hz and around 0.20 Hz were the most relevant for discriminating between ADHD patients and TD age-matched controls and between the older and younger TD subjects. In addition, we validated our approach using the fMRI data of children publicly released by the ADHD-200 Competition, obtaining similar results. Our findings suggest that the abnormal coherence patterns observed in patients with ADHD in this study resemble the patterns observed in young typically developing subjects, which reinforces the hypothesis that ADHD is associated with brain maturation deficits.

(2)

Hum Brain Mapp. 2010 Jun;31(6):904-16.  Is the ADHD brain wired differently? A review on structural and functional connectivity in attention deficit hyperactivity disorder.

Konrad K, Eickhoff SB.

Child Neuropsychology Section, Department of Child and Adolescent Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital of the RWTH Aachen, Germany. kkonrad@ukaachen.de

Abstract

In recent years, a change in perspective in etiological models of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) has occurred in concordance with emerging concepts in other neuropsychiatric disorders such as schizophrenia and autism. These models shift the focus of the assumed pathology from regional brain abnormalities to dysfunction in distributed network organization. In the current contribution, we report findings from functional connectivity studies during resting and task states, as well as from studies on structural connectivity using diffusion tensor imaging, in subjects with ADHD. Although major methodological limitations in analyzing connectivity measures derived from noninvasive in vivo neuroimaging still exist, there is convergent evidence for white matter pathology and disrupted anatomical connectivity in ADHD. In addition, dysfunctional connectivity during rest and during cognitive tasks has been demonstrated. However, the causality between disturbed white matter architecture and cortical dysfunction remains to be evaluated. Both genetic and environmental factors might contribute to disruptions in interactions between different brain regions. Stimulant medication not only modulates regionally specific activation strength but also normalizes dysfunctional connectivity, pointing to a predominant network dysfunction in ADHD. By combining a longitudinal approach with a systems perspective in ADHD in the future, it might be possible to identify at which stage during development disruptions in neural networks emerge and to delineate possible new endophenotypes of ADHD.

(3) 

 Aivojen funktionaalinen konnektiviteetti ja sen fysiologinen tausta

LÄHDE: 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Nov 2;107(44):19067-72. Epub 2010 Oct 18. White matter maturation reshapes structural connectivity in the late developing human brain.

Hagmann P, Sporns O, Madan N, Cammoun L, Pienaar R, Wedeen VJ, Meuli R, Thiran JP, Grant PE.

Department of Radiology, University Hospital Center and University of Lausanne, 1011 Lausanne, Switzerland. patric.hagmann@epfl.ch

Abstract

From toddler to late teenager, the macroscopic pattern of axonal projections in the human brain remains largely unchanged while undergoing dramatic functional modifications that lead to network refinement. These functional modifications are mediated by increasing myelination and changes in axonal diameter and synaptic density, as well as changes in neurochemical mediators. Here we explore the contribution of white matter maturation to the development of connectivity between ages 2 and 18 y using high b-value diffusion MRI tractography and connectivity analysis. We measured changes in connection efficacy as the inverse of the average diffusivity along a fiber tract. We observed significant refinement in specific metrics of network topology, including a significant increase in node strength and efficiency along with a decrease in clustering. Major structural modules and hubs were in place by 2 y of age, and they continued to strengthen their profile during subsequent development. Recording resting-state functional MRI from a subset of subjects, we confirmed a positive correlation between structural and functional connectivity, and in addition observed that this relationship strengthened with age. Continuously increasing integration and decreasing segregation of structural connectivity with age suggests that network refinement mediated by white matter maturation promotes increased global efficiency. In addition, the strengthening of the correlation between structural and functional connectivity with age suggests that white matter connectivity in combination with other factors, such as differential modulation of axonal diameter and myelin thickness, that are partially captured by inverse average diffusivity, play an increasingly important role in creating brain-wide coherence and synchrony.

Oma kommentti: Mitä tulee valkoiseen aivoainekseen ja sen osuuteen aivojen integraation kehittymisessä, siihen voi vaikuttaa myös itse. Esim  lasten ravitsemus merkitsee. 
Myeliinin kehittymiseen tarvitaan  mm päivittäistä K-vitamiinia joka päivä aina, Tuskin monikaan lapsi syö vihreitä vihanneksia kasvisöljysalaattikastikkeessa  montaakaan kertaa kuukaudessa, vaikka sellaista pitäisi syödä joka päivä. Toisekseen aivojen kehittymiseen ja konnektiviteetin kehittymiseen on eduksi rauhallinen kouluaika, jossa joka päivä oppii jotakin uutta ja kertaa opittua, ja oppii hallitsemaan kehoaan, käytöstään ja kehittämään lahjakkuuksiaan, ei sitten viime hädässä  joskus  aikuisena ja vikoilemalla huonoja olosuhteita , huonoja vanhempia huonoja kouluja jne.
Koululaitos on luotu kehittämään  lapsissa aivojen  parhaat kyvyt esiin heidän kapasiteettinsa mukaisessa tahdissa. Gaussin käyrän takia tietysti osa  lapsista  selviytyy keskimääräistä heikommin ja sitten on  luotava  luokkia joissa on  suojatusti hieman rauhallisempi tahti, mutta  samat päämäärät.  Aliravitsemus on banaali tekijä , samoin neurotoksiinit, mitkä tulisi eliminoida.
Aivot vaihtavat rasva-aineitaan aivan jatkuvasti, joten hyvästä ravitsemuksesta ei  pitäisi säästää kun on kyse kasvavista  lapsista ja kouluikäisistä.  Asiaan vaikuttavat taudit pitää diagnosoida ja eliminoida.On tekijöitä, esim perheriidat, pahoinpitelyt, diskriminaatiot, huumeet, tupakka,    TV ym  ärsyttävän  aineksen  syöttö, tietokonepelit,  ym   jotka  ylikiihdyttävät lapsia käyttäytymään ADHD tavoin, ilman että he rauhallisissa  olosuhteissa olisivat mitään ADHD diagnoosia ansaitsevia  Voivat olla tavallisia pikku nörttejä, jotka toisessa  miljöössä olisivat aivan ok. Nuoretkin voivat kyllä hankkia pysyviä vaurioita perusterveisiin  aivoihinsa esim imppauksesta ja  huumeista.