Microglia neuroprotektiossa, Aivojen RAS- systeemi

Front Aging Neurosci. 2017 May 3;9:129. doi: 10.3389/fnagi.2017.00129. eCollection 2017.

Brain Renin-Angiotensin System and Microglial Polarization: Implications for Aging and Neurodegeneration.

Labandeira-Garcia JL^1,2, Rodríguez-Perez AI^1,2 et al.

Tiivistelmä, Abstract

 MICROGLIA voi transformoitua proinflammatoriseksi , klassisesti aktivoiduksi M1 mikrogliaksi tai
tai anti-inflammatoriseksi, alternatiivisti aktivoituneeksi M2-mikrogliaksi- riippuen siitä, mitä fysiologisia tai aivoleesiosta johtuvia signaaleita tulee. 
 Aivovammaa vastaan  vaikuttaakseen mikroglian on  välttämättä tehtävä asianmukainen transitio M1-proinflammatorisesta fenotyypistä  M2- immunoregulatiiviseen fenotyyppiin . On pystytty tunnistamaan jo useita faktoreita, jotka osallistuvat mikroglian polarisoimiseen. Vähemmän kuitenkin tiedetään siitä, mikä osuus  aivojen reniini-angiotensiini systeemillä (RAS)  on mikrogliojen polarisoitumisessa.

• Microglia can transform into proinflammatory/classically activated (M1) or anti-inflammatory/alternatively activated (M2) phenotypes following environmental signals related to physiological conditions or brain lesions. An adequate transition from the M1 (proinflammatory) to M2 (immunoregulatory) phenotype is necessary to counteract brain damage. Several factors involved in microglial polarization have already been identified. However, the effects of the brain renin-angiotensin system (RAS) on microglial polarization are less known.

 Tiedetään kyllä hyvin, että  on olemassa klassisia kiertäviä RAS- systeemiin kuuluvia molekyylejä, mutta sen lisäksi on havaittu sekundäärisiä paikallista,  kudoksien RAS-järjestelmää useissa kudoksissa,  myös aivoissa. Paikallisesti muodostuva angiotensiini  osallistuu näiden kudosten paikallisiin patologisiin muutoksiin ja moduloi immuunisoluja, joilla on kaikki nämä RAS- komponentit. Äskettäin on myös osoitettu, että aivojen RAS omaa huomattavaa osaa mikrogliojen polarisoitumisessa. Miten?

•  It is well known that there is a "classical" circulating RAS; however, a second RAS (local or tissue RAS) has been observed in many tissues, including brain. The locally formed angiotensin is involved in local pathological changes of these tissues and modulates immune cells, which are equipped with all the components of the RAS. There are also recent data showing that brain RAS plays a major role in microglial polarization.

 Proinflammatorisen M1- mikrogliafenotyypin   ja   immunoregulatiivisen M2-mikrogliafenotyypin välisessä vaihteessa   vaikuttaa eräänä pääsäätelijänä mikrogliaalisen NADPH-oksidaasin (Nox)   aktivaation taso. Eräs NADPH-oxidaasi-kompleksin pääaktivoija on  Angiotensiini-II   AT1-reseptorin  välityksellä ja se johtaa  pro-oxidatiivisiin ja pro-inflammatorisiin vaikutuksiin.(Siis immunoregulatiivinen muoto estyy). 

•  Level of microglial NADPH-oxidase (Nox) activation is a major regulator of the shift between M1/proinflammatory and M2/immunoregulatory microglial phenotypes so that Nox activation promotes the proinflammatory and inhibits the immunoregulatory phenotype. Angiotensin II (Ang II), via its type 1 receptor (AT1), is a major activator of the NADPH-oxidase complex, leading to pro-oxidative and pro-inflammatory effects.

 Kuitenkin näihin vaikutuksiin  vastavaikuttaa  RAS:n  oppositiivinen  osa, joka muodostuu Angiotensiini II/AT2-reseptorisignaloinnista ja AT1-7/Mas reseptori (MasR) signaloinnista.

•  However, these effects are counteracted by a RAS opposite arm constituted by Angiotensin II/AT2 receptor signaling and Angiotensin 1-7/Mas receptor (MasR) signaling.

 Lisäksi proreniini-reniinireseptorien aktivaatio saattaa puolestaan   tuoda lisänsä proinflammatorisen fenotyypin aktivaatioon.
Entä aika ja ikä?  Ikääntyneessä aivossa AT1-reseptoriexpressio  näyttää säätyneen ylös ja AT2- reseptoriexpressio alas  ja sellainenkin  saattaa osaltaan vaikuttaa pro-oxidatiivista  pro-inflammatorista tilaa ja  lisätä  neuronin vaurioitumisalttiutta.

•  In addition, activation of prorenin-renin receptors may contribute to activation of the proinflammatory phenotype. 
• Aged brains showed upregulation of AT1 and downregulation of AT2 receptor expression, which may contribute to a pro-oxidative pro-inflammatory state and the increase in neuron vulnerability.

 Useat tuoreet tutkimukset  ovat osoittaneet  vuorovaikutuksia aivojen RAS -järjestelmän ja useiden  mikrogliaaliseen polarisaatioon osallistuvien  tekijöiden kesken.
 Tekijöistä mainittakoon seuraavat, estrogeeni, Rho-kinaasi, insuliinin kaltainen kasvutekijä 1(IGF-1), tuumorinekroosifaktori TNF alfa, rauta Ferrum, peroxisomiproliferaattori-aktivoitu  reseptori gamma (PPARgamma) ja Tollin kaltaiset reseptorit (TLR).  

•  Several recent studies have shown interactions between the brain RAS and different factors involved in microglial polarization, such as estrogens, Rho kinase (ROCK), insulin-like growth factor-1 (IGF-1), tumor necrosis factor α (TNF)-α, iron, peroxisome proliferator-activated receptor gamma, and toll-like receptors (TLRs). 

Metabolisen uudelleen ohjelmoinninkin on äskettäin todettu osallistuvan  neuroinflammatorisen vasteen säätelyyn.
 Mielenkiintoisena seikkana tutkijat mainitsevat, että  he ovat äskettäin havainneet  mitokondriaalisen RAS- systeemin muuntuneen  ikääntyneessä aivossa. .

• Metabolic reprogramming has recently been involved in the regulation of the neuroinflammatory response. 
•  Interestingly, we have recently observed a mitochondrial RAS, which is altered in aged brains. 

 JOHTOPÄÄTÖS:  Aivojen RAS- järjestelmän  säätelyhäiriö  on  eräs päätekijä ikään liittyvissä muutoksissa ja neurodegeneraatiossa pahentamalla oxidatiivista stressiä ja neuroinflammaatiota - joita voitaneen heikentää  manipuloimalla RAS- komponentteja lääkkeellisesti.

• In conclusion, dysregulation of brain RAS plays a major role in aging-related changes and neurodegeneration by exacerbation of oxidative stress (OS) and neuroinflammation, which may be attenuated by pharmacological manipulation of RAS components.

KEYWORDS:

NADPH-oxidase; Nox; Parkinson; angiotensin; microglia; neuroinflammation; neuroprotection; oxidative stress

PMID:

28515690

PMCID:

PMC5413566

DOI:

10.3389/fnagi.2017.00129
Löysin mieleiseni kartan RAAS systeemistä, jossa näytetään reseptorit ja eri kokoiset angiotensiinipeptiditkin ja tuo Mas -reseptorikin. Tämän on oftalmologian alan artikkelista, joten se on neuraalia kudosta. Olen piirrellyt  näitä   karttoja omaan tarpeeseenkin, kun asettelen omaa ARB--blokkaria.  (angiotensiinireseptoriblokkaria verenpaineeseen). Huomautan että "fluid volyme homeostasis" on olennainen huomioonotettava tekijä. Volyymin liika vähenemä  suonistossa on  vaikea hoitaa muulla kuin ajoittaisella lääketauolla.
https://benthamopen.com/FULLTEXT/TOOPHTJ-11-122/FIGURE/F1/