Transtyretiiniamyloidoosin terapiasta artikkeli lääkärilehdessä , Skelleften tauti

http://lakartidningen.se/Aktuellt/Nyheter/2019/02/Ny-dyr-behandling-ger-nytt-hopp-vid-Skelleftesjukan/

Viime vuonna hyväksyttiin kaksi uutta geeniterapiaa Skelleften taudin hoitoon. Tässä  taudissa on kyse geneettisestä  suvussa kulkevasta amyloidoosista, johon liittyy polyneuropatiaa. Umeån professorin Ole Suhrin mielestä  uusi terapia merkitsee suurta edistysaskelta.  
Tauti aiheuttaa  erään tärkeän proteiinin, maksan muodostaman transtyretiinin epänormaalia ominaisuutta klimppiytyä ja aiheuttaa kertymiä hermojen, sydämen ja muiden orgaanien ympärille.  Aiemmin  maksansiirrolla on tavallisimmin  voitu jarruttaa taudinkulkua, mutta nyt hoitoarsenaaliin on tullut lisänä viime vuonna hyväksytyt kaksi geeniterapiaa. INOTERSEENI ja PATISIRAANI. Niillä hoidetaan USA:ss- ja Euroopassa perinnällistä amyloidoosia, johon liittyy ensimmäisen ja toisen  asteen polyneuropatiaa.
Tämä  edistyksellinen hoito pystyy vähentämään taudin hermovaurioita. Huomiota tämä hoitomenetelmä on  saanut myös  ensimmäisenä RNA-interferenssiin perustuvana hoitona, joka ilmenee geenin  blokeerautumisena. 
Science- lehden mukaan on kyse viime vuoden suurimmasta tieteellisestä läpimurrosta  taudin lääkehoidon alalla.
 

Nyheter

Ny dyr behandling ger nytt hopp vid Skelleftesjukan

• Två nya genterapier godkändes förra året för behandling vid den genetiska sjukdomen familjär amyloidos med polyneuropati, som i Sverige kallas Skelleftesjukan. Läkartidningen har träffat Ole Suhr, professor i Umeå, som anser att de nya terapierna är ett stort steg framåt.

• Familjär amyloidos, eller Skelleftesjukan, är en dödlig, ärftlig sjukdom som innebär att transthyretin – ett protein som bildas i levern – klumpar ihop sig och skapar inlagringar som kallas amyloid runt nerver, hjärtat och andra organ. 

• Hittills har levertransplantation varit den vanligaste bromsande behandlingen. Men under förra året godkändes två nya genterapier, inotersen och patisiran, för behandling vid familjär amyloidos med polyneuropati i stadium ett och två, i såväl USA som Europa.

• Behandlingen – som beskrivits som banbrytande – har visats kunna minska nervskadorna vid sjukdomen. Den har också fått mycket uppmärksamhet eftersom den, trots ihärdiga försök under många år, är den första som bygger på så kallad RNA-interferens, en typ av mekanism som innebär att uttrycket av en gen blockeras.

• Enligt tidskriften Science var det därmed ett av de största vetenskapliga genombrotten under förra året.

När Ole Suhr, som själv varit svensk huvudprövare i studier med läkemedlet patisiran, nyligen föreläste om framstegen under Leverveckan i Stockholm passade Läkartidningen på att träffa honom.
Han konstaterar att behandling med läkemedlet verkar stoppa sjukdomsförloppet.
– Det är ju väldigt imponerande resultat, med en stor inbromsning av sjukdomen. Vi har bland annat sett att 8 procent av patienterna som fått läkemedlet förbättrat sin gångförmåga efter 18 månader, jämfört med placebo, säger han.
En fas 3-studie med patienter med nervskador, som publicerats i New England Journal of Medicine, ligger till grund för marknadsgodkännandet för patisiran.
Behandlingen tycks dock även ha effekt på skador på hjärtat, enligt en subanalys av studien som nyligen publicerats i Circulation.
– Större delen av våra svenska patienter har både neuropati och hjärtpåverkan. Kardiomyopatin är ju det som är »den stora killern«, så det är ju enormt bra om man kan stoppa den här hjärtproblematiken, säger Ole Suhr.

Ungefär 350 patienter i Sverige har Skelleftesjukan. Det återstår dock att se vilka som får tillgång till behandlingen, som sannolikt får ett högt pris.
– Vi kan inte förskriva det här ännu, utan inväntar en rekommendation från NT-rådet hos Sveriges Kommuner och landsting. Men vi har ju patienter som vi tycker är lämpliga för behandling, säger Ole Suhr.
Patisiran har ännu inget avtalat pris. Men i den hälsoekonomiska bedömning som nyligen blev klar räknar Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket – utifrån det pris som företaget angett – på en genomsnittlig kostnad på närmare 3,7 miljoner kronor per patient och år vid behandling.
 Troligen kan dock landets regioner få ett rabatterat pris efter prisförhandling med företaget som står bakom läkemedlet.
– Men det blir nog mycket diskussioner om vilka grupper som ska få behandling, säger Ole Suhr.
Själv har han arbetat med patienter med Skelleftesjukan sedan 1981, då han först kom till Umeå som ST-läkare.
– På den tiden ansågs ju Skelleftesjukan som en fullständigt obotbar sjukdom. Det var ju väldigt deprimerande i början. Det var en grym sjukdom, med smärtsam neuropati och många andra besvär, säger han och fortsätter:

– När vi började med levertransplantationer i början av 1990-talet var det ett stort framsteg. Men i backspegeln vet vi att det är en relativt liten andel av våra patienter som har glädje av det.
Enligt Ole Suhr öppnar framstegen också för behandling med fler läkemedel som bygger på RNA-interferens – åtminstone när det gäller sjukdomar som har med levern att göra.
– Det stora problemet med att få fram ett fungerande läkemedel som bygger på RNA-interferens har varit att hitta en formulering som levererar läkemedlet till rätt celler. Men det har man ju löst nu med den här så kallade liponanopartikeln som levererar läkemedlet direkt till levercellerna.

TTR (18q12.1) Transtyretiinistä (stabilaattori tafamidis)

PubMed Search " TTR GENE"
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7276

Also known as

CTS (carpal tunnel syndrome);
 ATTR; (transthyretin derived amyloid)
 CTS1;
 PALB; prealbumin
TBPA;Thyrocin binding prealbumin
 HEL111; human epididymis luminal protein
111HsT2651

Summary

This gene encodes one of the three prealbumins, which include alpha-1-antitrypsin, transthyretin and orosomucoid. The encoded protein, transthyretin, is a homo-tetrameric carrier protein, which transports thyroid hormones in the plasma and cerebrospinal fluid. It is also involved in the transport of retinol (vitamin A) in the plasma by associating with retinol-binding protein. The protein may also be involved in other intracellular processes including proteolysis, nerve regeneration, autophagy and glucose homeostasis.

 Mutations in this gene are associated with amyloid deposition, predominantly affecting peripheral nerves or the heart, while a small percentage of the gene mutations are non-amyloidogenic. 

The mutations are implicated in the etiology of several diseases, including amyloidotic polyneuropathy, euthyroid hyperthyroxinaemia, amyloidotic vitreous opacities, cardiomyopathy, oculoleptomeningeal amyloidosis, meningocerebrovascular amyloidosis and carpal tunnel syndrome (CTS) . [provided by RefSeq, Aug 2017]

Expression

Restricted expression toward liver (RPKM 2070.5) See more

Orthologs mouse all

Preferred Names

transthyretin

Names

epididymis luminal protein 111

prealbumin, amyloidosis type I

thyroxine-binding prealbumin

 

Conserved Domains (1) summary

smart00095
Location:27 → 147

TR_THY; Transthyretin

Related articles in PubMed

1. Unusual duplication mutation in a surface loop of human transthyretin leads to an aggressive drug-resistant amyloid disease. Klimtchuk ES, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018 Jul 10. PMID 29941560,
2. Kinetic analysis of the multistep aggregation pathway of human transthyretin. Sun X, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018 Jul 3. PMID 29915031,
3. Characterization of Non-amyloidogenic G101S Transthyretin. Wakita Y, et al. Biol Pharm Bull, 2018. PMID 29607936
4. Exploring the Influence of Mutation on Transthyretin Aggregation in Heart Disease. Sharma A, et al. Curr Comput Aided Drug Des, 2018. PMID 29564986
5. [Transthyretin familial amyloid polyneuropathy - three Hungarian cases with rare mutations (His88Arg and Phe33Leu)]. Csillik A, et al. Ideggyogy Sz, 2016 Jul 30. PMID 29465889

See all (504) citations in PubMed

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

1. serum prealbumin, and its changes were independent predictors of worse prognosis in acute kidney injury (AKI), and could be potential surrogates to better predict 90-day mortality.
2. T139R mutation may expose the buried regions of TTR protein which help in the self association and the increase in the stability may help in the TTR deposition. Structural analysis indicated that F and H strands of TTR are more prone to aggregation. Thus, T139R mutation might cause these residues to be aggregation prone and change in folding rate and validated TTR monomer in diseased cases by Western blot analysis.
3. High TTR expression is associated with hypertriglyceridemia.
4. Our study characterizes G101S TTR as a stable and N-glycosylable TTR, which may be linked to its non-amyloidogenic characteristic. G101S TTR had slower rate of tetramer dissociation and lower propensity for amyloid fibril formation, especially at mild low pH (4.2 and 4.5), and was likely to have strong hydrophobic interaction among TTR monomers, suggesting relatively higher stability of G101S TTR compared with WT TTR.
5. studies of a unique duplication mutation explain its diflunisal-resistant nature, identify misfolding pathways for amyloidogenic TTR variants, and provide therapeutic targets to inhibit amyloid fibril formation by variant TTR.
6. At physiological temperature, the monomeric intermediate formed by wild-type TTR under mildly acidic conditions rapidly aggregates into species that are invisible to NMR, leading to loss of the NMR signal at the same rate as the turbidity increase.
7. We report here three non-related Hungarian cases of transthyretin familial amyloid polyneuropathy with non-Val30Met mutations (His88Arg in two cases, Phe33Leu in one case) Early diagnosis is essential as the early introduction of causal therapy (tafamidis) slows progression and prolongs survival
8. A novel amyloidogenic TTR mutation was found in a Dutch family
9. Patients with ATTRV30M amyloidosis in non-endemic areas and patients with non-V30M ATTR amyloidosis occurred more frequently than previously believed, and their clinical manifestations were diverse. Hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis is a life-threatening, autosomal dominant, systemic amyloidosis caused by mutant transthyretin. In addition to ATTRV30M in endemic and non-endemic areas, more than 140 non-V30M mutations occur worldwide. (Jan 2018) 
10. Results indicate that TTR stability is important for its recently described functions in assisting Abeta transport at the BBB and at the liver and also in regulating LRP1 levels and activity. TTR stabilization can serve as an avenue to increase both Abeta elimination and LRP1 levels, which in turn will further participate in Abeta clearance.  ..     
11. Moreover, HepG2 cells incubated with Aβ in the presence of WT TTR, but not L55P TTR, showed an increased number of lysosomes. Further, in the presence of WT TTR, Aβ peptide colocalized with lysosomes, indicating that only stable TTR assists Aβ internalization, leading to its degradation. Finally, we demonstrated that only stable TTR can increase LRP1 levels.: TTR stabilization exerts a positive effect on Aβ clearance and LRP1 levels, suggesting that TTR protective role in AD is dependent on its stability. These results provide relevant information for the design of TTR-based therapeutic strategies for AD.
    

  Transthyretin Structure
Peptide sequence  Precursor https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000362.1

##Evidence-Data-END##
FEATURES             Location/Qualifiers
     source          1..147
                     /organism="Homo sapiens"
                     /db_xref="taxon:9606"
                     /chromosome="18"
                     /map="18q12.1"
     Protein         1..147
                     /product="transthyretin precursor"
                     /note="prealbumin, amyloidosis type I; thyroxine-binding
                     prealbumin; epididymis luminal protein 111"
                     /calculated_mol_wt=13761
     sig_peptide     1..20
                     /inference="COORDINATES: ab initio prediction:SignalP:4.0"
                     /calculated_mol_wt=2144
     mat_peptide     21..147
                     /product="transthyretin"
                     /calculated_mol_wt=13761
     Region          27..147
                     /region_name="TR_THY"
                     /note="Transthyretin; smart00095"
                     /db_xref="CDD:128406"
     Site            72
                     /site_type="other"
                     /experiment="experimental evidence, no additional details
                     recorded"
                     /note="Phosphoserine. {ECO:0000250|UniProtKB:P02767};
                     propagated from UniProtKB/Swiss-Prot (P02766.1)"
     Region          135..139
                     /region_name="Thyroid hormone binding"
                     /experiment="experimental evidence, no additional details
                     recorded"
                     /note="propagated from UniProtKB/Swiss-Prot (P02766.1)"
     CDS             1..147
                     /gene="TTR"
                     /gene_synonym="ATTR; CTS; CTS1; HEL111; HsT2651; PALB;
                     TBPA"
                     /coded_by="NM_000371.3:137..580"
                     /db_xref="CCDS:CCDS11899.1"
                     /db_xref="GeneID:7276"
                     /db_xref="HGNC:HGNC:12405"
                     /db_xref="MIM:176300"
ORIGIN      
        1 mashrllllc laglvfvsea gptgtgeskc plmvkvldav rgspainvaV hvfrkaaddt
       61 wepfasgkts esgelhgltt eeefvegiyk veidtksywk algispfheh aevvftands
      121 gprrytiaal lspysystta vvtnpke
//

Preproproetein 147- signal protein 20 = TTR  127 a.a.
Different  mutations: Early dg important.
v30m,  amyloidogenic mutation of TTR,
V30M mutations (Swedish)
nonV30M mutations
F33L (Hungarian)
H88R (Hungarian)
A65G (Dutch)
G121S,(Japanese)  more stabile TTR  , non amyloidogenic mutation

Transtyretiinin amyloidigeenisyyteen on lääkehoitoa

 Transtyretiini (TTR) on tetrameerinen  molekyyli, jossa on runsasti  beetatuppirakenteita.
 https://link.springer.com/article/10.1007/s40120-015-0031-3
Jos   geenissä on mutaatioita, proteiinin laskostumiset  haittaantuvat  ( oikein laskostunut  monomeeri, oligomeeri ja  tetrameeri  vaaditaan normaalifunktioon).  TTR syntetisoituu maksassa; on   hoitona ollut maksansiirtokin, jotta saataisiin  normaalia TTR- molekyyliä muodostumaan.
Nyt on lödyetty lääkeaine, joka pystyy stabiloimaan  TTR tetrameeria funktionaaliseksi.  Tästä kerrotaan vuoden 2015 artikkelissa , jonka saa ylläolevasta linkistä.  Päivän lääkärilehti nyt 2018  antaa hyvät  uutiset  lääkkeen kliinisestä tehosta  kardiologian alueelta. Nimittäin  mutatoitunut TTR- proteiini  vikuuttaa sydäntäkin ja seurauksena ajan mittaan on kardiomyopatiaa.  Mutaatio on  hyvin rajoittunut, kyse vain muutaman   funktionaalisesti  olennaisen  aminohapon vaihtumisesta. Peptidien  kyky  laskostua  oikealla  tavalla  on rajoittunut.  Yleensää väärin laskostuneet proteiinit  hajoitetaan solukoneistossa, joka tarkkaa proteiinin laatua.  Normaalillakin transtyretiinillä on vain 1.9  vuorokauden elinikä plasmassa, saati sitten  laskostumattomalla. Tämä uusi lääke stabiloi tetrameerirakennetta, joten  transtyretiinille tulee  funktionaalista  aikaa, mikä lopulta  heijastuu elinajan pidentymisessä ja oireitten   vähentymisessä  eri elimistä. Mm  hermoston taholta on havaittu kävelykyvyn kohenevan.
Tämä TTR- proteiini ja geeni kuuluu  eräänlaiseen chromeroniin, johon kuuluu monta hyvin olennaista  geeniä kattaen  usean funktion (A-vitamiinin toiminta-alue, kilpirauhasen toiminta -alue, jopa  sokeriaineenvaihdunta,  beetasolun funktio), joten  yksin  TTR- proteiinin funktion  kohentaminen  ei kohota potilaiden elämänlaatua, ellei  koko chromeronin  perusfunktiot koeteta myös pitää referensseissä.  Tuollaisia yhden mutaation tauteja  voidaan ehkä tulevaisuudessa vielä tehokkaamminkin hoitaa.
Tämä  tafamidis on hyvä uutinen.
.

 

(2) Astrosyytti ja ATP. Astrosyytti ja gliotransmitterit

https://www.researchgate.net/figure/Astrocytes-release-ATP-through-a-SNARE-dependent-mechanism-In-the-ECS_fig5_221813604

Astrocytes release ATP through a SNARE-dependent mechanism. In the ECS, ectonucleotidases, such as CD73, can convert ATP into adenosine, which can be taken up by astrocytes via ENT. Intracellular adenosine can be converted into AMP or inosine by the action of ADK and ADA respectively. Astrocyte-mediated accumulation of extracellular adenosine leads to the activation of neuronal adenosine (A1) receptors resulting in modulation of synaptic transmission and sleep homeostasis. Experimentally manipulated entities that support this model are shown in red. See text for additional details.

Abstract

ASTROGLIA-soluja - passiivisen elektrisen luonteensa takia - pidettiin kauan  neuronin palvelijasoluna joka antaa  pelkkiä puitteita ja aineenvaihdunnallsita  tukea aivoissa.  vaikka  astrosyytit kyllä antavat sitä tukea ja taloudenhoitoa aivoissa, nämä gliasolut  myös antavat osansa  aivojen tietokoneelliseen antiin ja käytöksellisiin  näkökohtiin.  Näitä  aktiivimpia toimintoja   versoo astrosyyttien jonisoituun kalsiumiin perustuvasta ärtyvyydestä.  Kun astrosyyttisoulun sisäinen kalsiumpitoisuus   lisääntyy  se voi johtaa signaloivien molekyylien vaputumiseen ja tätä  prosesia sanotaan glitransmissioksi ja se tapahtuu säätyneen exosytoosin teitse. Astrosyytin  exosytoosin dynaamisiin komponentteihin  kuuluu  vesikkeleiden plasmakalvon sekretorinen koneisto ja vesikkeliliikenne ja niitä  taas hallinnoivat  yleiset  sytoskeletaaliset elementit ja myös astrosyytille spesifiset  intermediääriset filamentit.

• Astroglial cells, due to their passive electrical properties, were long considered subservient to neurons and to merely provide the framework and metabolic support of the brain. Although astrocytes do play such structural and housekeeping roles in the brain, these glial cells also contribute to the brain's computational power and behavioural output. These more active functions are endowed by the Ca(2+)-based excitability displayed by astrocytes. An increase in cytosolic Ca(2+) levels in astrocytes can lead to the release of signalling molecules, a process termed gliotransmission, via the process of regulated exocytosis. Dynamic components of astrocytic exocytosis include the vesicular-plasma membrane secretory machinery, as well as the vesicular traffic, which is governed not only by general cytoskeletal elements but also by astrocyte-specific IFs (intermediate filaments). 

 GLIOTRANSMITTERIT - gliaperäiset välittäjäaineet , joita  solun ulkoiseen (extrasellulaariseen) tilaan  vapautuu, voivat  tehdä vaikutustaan naapurineuroneihin moduloiden synaptista hermoimpulsien välittymistä  ja plastisuutta  ja se voi vaikuttaa myös  unen homeostaasiin.  Niden uusien fysiologisten  tehtävien ohella  astrosyyttien  jonisoituneen kalsiumin dynamiikka,
ionisoituneesta kalsiumista riippuva gliotransmissio ja astrosyytti-neuroni-signalointi antaa myös  vaikutuksensa  aivojen häiriöhin, kuten  epilepsiaan.  Tämän katsauksen tarkoituksena on  valaista uusia löytöjä, jotka koskevat astrosyyttien jonisoituneen kalsiumin  signalointia ja exosytoottista gliotransmissiota.  Tämän takia  raportoidaan kalsiumlähteistä ja   kalsiumaltaista (sources and sinks), jotka ovat  välttämättömiä ja riittäviä  gliotransmittereiden  exosyyttisen koneiston säätelemiseksi. Pohditaan myös  sekretorista koneistao, sekretorisia vesikkeleitä ja  vesikkeleiden  liikkuvuuden säätelyä Lopuksi pohditaan  eksosyyttisen gliotransmission  osuutta  synaptisen  välittymisen  ja plastisuuden  modulaatiossa ja  myös  keskustellaan  siitä, mikä osa astrosyyteillä on unen käyttäytymisessä ja epilepsiassa.

• Gliotransmitters released into the ECS (extracellular space) can exert their actions on neighbouring neurons, to modulate synaptic transmission and plasticity, and to affect behaviour by modulating the sleep homoeostat. Besides these novel physiological roles, astrocytic Ca(2+) dynamics, Ca(2+)-dependent gliotransmission and astrocyte-neuron signalling have been also implicated in brain disorders, such as epilepsy. The aim of this review is to highlight the newer findings concerning Ca(2+) signalling in astrocytes and exocytotic gliotransmission. For this we report on Ca(2+) sources and sinks that are necessary and sufficient for regulating the exocytotic release of gliotransmitters and discuss secretory machinery, secretory vesicles and vesicle mobility regulation. Finally, we consider the exocytotic gliotransmission in the modulation of synaptic transmission and plasticity, as well as the astrocytic contribution to sleep behaviour and epilepsy.

 Suomennosta  22.8.2018

(1) Astrosyytti ja ATP aiheena tänään. Astrosyytti ja glitransmitterit

https://www.researchgate.net/profile/Philip_Haydon/publication/221813604/figure/fig4/AS:203010677448721@1425412925825/Astrocyte-calcium-signal-triggered-by-synaptic-activity-stimulates-the-release-of.png

Published in

Astroglial Excitability and Gliotransmission: An Appraisal of Ca2+ as a Signalling Route

Article

Full-text availa

Astrocyte calcium signal triggered by synaptic activity stimulates the release of different gliotransmitters, such as glutamate, ATP/adenosine or d-serine. These gliotransmitters act on specific glutamate α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA), NMDAR and mGluR and adenosine (A1 and A2A) receptor types localized at the pre- or post-synaptic neurons. The consequently activated intracellular signalling pathways lead to depression or potentiation of synaptic transmission.

ATP, cAMP ja AMP. GTP, cGMP ja GMP. nukleotidisyklaasit ja fosfodiesteraasit (PDE).

 Löysin selvennyksen tähän fosfodiesteraasin funktioon, se ilmeisesti  on tavallaan  "desyklaasi" , siis oikeisee  syklisen  AMP:n AMP muotoon. Täytyy katsoa uudestaan   tuota  asiaa. Siinä oli  tämä kohta minulle epäselvä.  Tarkistin vanhasta Harperista ja siinä jo oli tämän kaltainen  paradigma olemassa ATP, cAMP, AMP  muuntumisessa .  Harper mainitsee että  reaktiot vaativat magnesiumia. Hän kirjoittaa myös, että   syklinen AMP havaittiin ensimmäistä kertaa  endokrinologisten ilmiöiden yhteydessä ja jo  1969 se oli tunnistettu yleiseksi nukleotidiksi, joka saattaa olla yhtä tärkeä kuin ATP ja AMP. Hän maintisee myös  että syklinen AMP on ainutlaatuinen nukleotidi , vaikka vielä silloin 1969 oli hämäriä asioita  sen toiminnassa. sen pitoisuudet nousivat tai laskivat eri hormonien  vaikutuksista ja eri kudoksissa vaikutukset olivat erilaisia.
  Syklisen AMP:n nousu assosioituu yleensä beta-adrenergisiin reaktioihin ja sen pitoisuuteen vaikuttavat useimmat metaboliset muutokset, joita stressistä ja ravinnosta seuraa. Arveltiin että hormonit toimivat muuntelemalla  syklisen AMP:n pitoisuuksia, sillä glukagoni tai epinefriini nostivat sen pitoisuutta ja   syklisen AMP:n kyky toimia fosforylaasina samalla  nousi. Syklisen AMP:n pitoisuuksiin vaikuttaa hormonien lisäksi nikotiinihappo,  imidatsoli ja metyylixantiinit kuten tee ja kahvi,  sillä ne vaikuttava joko sen synteesiin (nikotiinihappo)  tai sen hajoamiseen (teofylliini, caffeiini)  Imidatsoli vaikuttaa PDE- entsyymiin.
Tuohon hyvään allaolevaan kuvaan voi lisätä että ATP:stä tulee myös pyrofosfaattia PPi kun muodostuu syklinen  AMP.  Siis reaktio on yksisuuntainen.

https://images.slideplayer.com/27/9070545/slides/slide_2.jpg
 

Lähdetutkimusta. Energiapakkauset ATP ja GTP synaptisessa signaloinnissa? Haku

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763417306450
 Katsaus artikkeli
Kortikostriaalisten ja hippokampisten neuronipiirien  PDE  inhibitio ja modulaatio. Kliininen katsaus ja  translationaalinen pohdinta.
 

Review article

Phosphodiesterase inhibition and modulation of corticostriatal and hippocampal circuits: Clinical overview and translational considerations

Author links open overlay panelP.R.A.Heckman, A.Blokland^bE.P.P.Bollen^aJ.Prickaerts^a

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.02.007Get rights and content

Open Access funded by VSNU

Under a Creative Commons license

Pääpiirteet,    Higlights

 Kortikostriaaliset ja hippokampiset  johtumispiirit muodostavat neurobiologisen perustan monille neuropsykiatrisille häiriöille. 

• Corticostriatal and hippocampal circuits constitute the neurobiological basis for many neuropsychiatric disorders.

(Sivuhyppy: 
Kyseessä on entsyymiperhe PDE, fosfodiesteraasit. Mitä ne  tekevät?  Fosfodiesteraasi  katkaisee  syklisyyttä ylläpitävät  fosfo-diesteri-sidokset, jolloin cAMP muuttuu tavalliseksi AMP:ksi.. Näitä PDE  entyymeitä on paljon, mutta tässä artikkelissa keskitytään  syklisten nukleotidimonofosfaattien (cNMP)   metaboliseen pilkkoutumiseen muutamalla entsyymillä.  Varsinkin tulehduksessa ja immuunisoluissa   esim PDE4 on pääentsyymi metaboloimassa cAMP:tä .
 Sen takia PDE4 -estäjät omaavat anti-inflammatorista vaikutusta, jopa antidepressiivistä ja antipsykoottista vaikutusta )
 https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphodiesterase
Tässä ensi kertaa katson näitä PDE- entsyymejä tarkemmin. Jos on väärinkäsityksiä-  koetan oikaista sen mukaan kun käsitän  yksityiskohtia.

Suomennosta artikkelsita:

Kortikostriaalisissa häiriöissä näyttäisi  entsyymien PDE 1,4 ja 10 inhibiittorit kiinnostavilta,   koska ne pystyvät moduloimaan dopamiiniergistä järjestelmää  

 Lupaavimpia  inhibiittoreita  hippokampisiin  häiriötiloihin ovat PDE 3, 4 ja 9 estäjät.

• PDE1, 4 and 10 inhibitors seem interesting for corticostriatal disorders due to their modulation of DAergic system.

• PDE3, 4 and 9 inhibitors are currently most promising for hippocampal disorders.

Toistaiseksi positiivisen prekliinisen tietomäärän paljous ei ole ollut translatoitavissa  vakuuttavaksi kliiniseksi  tehoksi.

• So far, the wealth of positive preclinical data has not been able to be translated to convincing clinical efficacy.

 Mahdollisesti paikallisesta  cAMP ja cGMP  nettomäärästä  määräytyy  solun  ja  funktion kohtalot. 

• The local net amount of cAMP and/or cGMP will eventually determine the cellular and functional fate.

 

 https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0149763417306450-gr1_lrg.jpg

Näissä kuvissa näkyy  periaatteellinen neuronaalinen piiri, josta  on ollut tällainen käsitys jo pitkän aikaa,  mutta yksityiskohtaisia energeettisiä tapahtumia selventyy vuosien varrella.

Varsinkin    alue korteksin ja  striatumin (neokorteksin ) välillä on ollut   henkilökohtaisesti minulle  sellainen  vaikeasti tiedolla katettu kohta.
 Nyt on fokuksessa  PDE entsyymit, jotka voivat vaikuttaa  korkeamman energian energiapakkauksista (NTP)  peräisin  olevien    syklisten nukleotidimonofosfaattien (cNMP), sekundääristen   signaalivälittäjien,   pitoisuuteen rajoittavasti, koska ne poistavat syklisen muodon ja oikaisevat NMP:n.   Kuvassa näytetään, missä kohtaa minkin tapainen PDE  estää  näiden  signaalivälittäjien pysymistä, siis  vaikutusaikaa.  Niiden  liian nopeasti purkaantumisesta   voi seurata epätasapainoa ja viiveitä kortikostriaaliseen  säätelyyn.

Katson edelleen kuvan selitystä:
 Huom , noiden cAMP ja cGMP- syklisten monofosfaattien- tai anakin nukleotidimonofosfaattien    muodostuminen ja  säätely  on kyllä vuosia sitten osattu asettaa karttaan dopaminergisten neuronien ja D- reseptoreiden suhteen, mutta  minulle ainakin on uutta tai huomaamatta jäänyttä  tuo fosfodiesteraasien (PDE)   sijoittaminen tähän karttaan, joten  otan siitä tarkemmin tässä, koska  fosfodiesteraasien estäjistä ajatellaan terapeuttisia lääkkeitä.  ja  onhan  ei -selektiivisiä   PDE-estäjiä olemassa:   Näitä "piristeitä" on käytetty ammoiset  ajat: kaffeiini   kahvissa, muut samanlaiset metyyliksantiinit; teofylliini.

Sitaatti  otsikon artikkelsita:

Kortikostriataaliset   neuronipiirit saavat alkunsa frontaaliaivokuoresta, etuaivojen harmaasta kuorikerroksesta ja ne   kulkevat  paateaivojen harmaiden  tumakkeiden basaaliganglioiden kautta ja näistä taas lähtee projekteja  releasemaan, talamukseen ja releestä palaa  suoraa tietä  rata etuaivoon, joten muodostuu  yksisuuntainen    neuronipiiriksi.
Striatumissa  on  omat neuronityypit   MSN ( medium spiny neurons) , joista on projektiratoja   edelleen  ja  niiden avulla välittyy  sekä  suora tie että  epäsuoratie.    Nämä   striatumneuronit ovat  kaikki GABA-neuroneita, paitsi vain  eräästä  tumakkeesta STN lähtee GLU- erginen   stimulaatio  GPi tumakkeeeseen, josta taas  edelleen on GABA-ergistä virtaa  talamusreleeseen.  GABA  moduloi  thalamusrelettä, josta    korteksiin  menevä  rata on glutaminierginen.

• Corticostriatal circuits originate in the frontal cortex, pass through the basal ganglia, which project via the thalamus back to frontal brain areas. Output neurons in the striatum are medium spiny neurons (MSNs), which consist of direct pathway and indirect pathway neurons. The direct pathway neurons inhibit tonically active neurons in globus pallidus interna (GPi)/substantia nigra pars reticulata (SNr). The indirect pathway neurons activate neurons in GPi/SNr via inhibition of the globus pallidus externa (GPe) and activation of the subthalamic nucleus (STN). Direct and indirect pathway neurons induce opposing effects on the output neurons in GPi/SNr, resulting in dis-inhibition and pro-inhibition of output, respectively. Within the basal ganglia all projections are GABAergic except those from the STN. Main phosphodiesterases (PDEs) expressed in corticostriatal circuits are PDE1B, PDE4 and PDE10A.

•  Fosfodiesteraasi  1B , PDE1B, yleesä asettuu samaan kuin  D1 dopamiinireseptorit  aivoissa  ja  sen katsotaan edustavan pääasiallista D1-reseptorien estomekanismia. 
  PDEB1- estäjät toimivat kuten dopamiiniagonistit, joten  ne pystyvät  lisäämään CREB- ja DARPP-32 fosforylaatiota  ja täten  edistämään synaptista välittymistä mm.  AMPA reseptorilla , neuronin ärytyvyyttä ja synapto- ja neurogeneesiä,  mikä johtaa neuronin plastisuuteen   ja on  protektiivista frontaalikortexin ja kortikostriaalisen neuronin glutamaattiergisessä  synapsissa. 
  
  
   PDE1B is generally co-localized with dopamine D1 receptors in the brain and thought to represent a major inactivation mechanism of D1 receptors. By acting like a dopamine agonist PDE1B inhibitors can enhance phosphorylation of cAMP response element binding protein (CREB) as well as Dopamine- and cAMP-Regulated PhosphoProtein MR 32 kDa (DARPP-32) enhancing synaptic transmission (e.g. AMPA receptors), neuron excitability, and synapto- and neurogenesis resulting in neuroplasticity and neuroprotective effects at glutamatergic frontal and corticostriatal synapses.

 PDE4  fosfodiesteraasi estäessään   cAMP /PKA signaloinnin  säätelee kortikostriaalista signalointia   ja  linkkiytyy  epäsuoran tien A2A-reseptorisignalointiin eikä sillä ole  mitään suurempaa  osaa D1-reseptorin suoran tien signaloinnissa. 
Mutta vastakkainen tilanne on frontaalikortexin alueella. Siellä PDE4  on lokalisoitunut aivan kuten PDE1B eli  DARPP-32- ilmentäviin neuroneihin.
Ja päinvastoin kuin striatumin  alueella , frontaalikorteksissa  PDE4 aiheuttaa  lisää D1 reseptorin indusoimaa  DARPP-32 fosforylaatiota, mikä viittaa  PDE4:n huomattavaan rooliin  frontaalisessa dopamiinireseptorisignaloinnissa.
  Lopuksi-  dopamiinin vapautuminen  dopamiiniergisistä keskiaivoterminaaleista voi vaikuttua PDE1- estäjistä, sillä   SNc neuroneissa ilmenee  dopaminergisiä terminaaleja    ja niissä on osoitettu cAMP:n olevan tyrosiinihydroxylaasin (TH) geenitranskriptionopeuden ja mRNA:n   vahva   indusoija - mitkä vaikuttavat dopamiinin synteesiin ja vapautumiseen..

• Regulating corticostriatal signaling, the effect of PDE4 inhibition on cyclic adenosine monophosphate (cAMP)/protein kinase A (PKA) signaling is linked to indirect pathway adenosine A2a receptor signaling and has no major role in D1 receptor direct pathway signaling. An opposite situation is observed at frontal dopaminergic signaling. In the frontal cortex PDE4 is –just as PDE1B- localized at DARPP-32 expressing neurons. In contrast to the striatum, PDE4 inhibition enhances dopamine D1 receptor-induced phosphorylation of DARPP-32 in the frontal cortex, indicating a prominent role of PDE4 in frontal dopamine receptor signaling
   Finally, dopamine release from dopaminergic midbrain terminals can be influenced with a PDE4 inhibitor as dopamine is expressed at dopaminergic terminals in neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc) in which cAMP has been reported to be a strong inducer of tyrosine hydroxylase gene transcription rate and mRNA affecting dopamine synthesis and release.

D1 reseptorisignalointiin  liittyvän  cAMP/PKA signaloinnin  aktivoi PDE10A  inhibitio. mutta  epäsuoran  tien  neuronien PDE10A inhibitio   aktivoi cAMP/PKA signaloinnin  samanaikaisesti vahvistamalla   adenosiini A2A-reseptorisignalointia ja estämällä D2-reseptorin signaalin.  Epäsuorassa tiessä dominoi PDE10A inhibitio, mutta PDE10A inhibitio  ei lisää tyrosiinihydroxylaasin fosforyloitumista  (päinvastoin kuin PDE4 inhibitio), joten sillä ei ole mitään vaikutuksia dopamiinin synteesiin tai vapautumiseen.  Siitä huolimatta ei voida sulkea pois sitä että selektiiviset PDE estäjät  saattaisivat vaikuttaa sekä suoraan että epäsuoraan tiehen lisäämällä dopamiinin vapautumista  frontaalisista dopaminergisistä projektioista  - riippuen  vielä määrittämättä olevien PDE-entsyymien  läsnäolosta näissä terminaaleissa. 

• In direct pathway neurons, PDE10A inhibition activates cAMP/PKA signaling related to D1 receptor signaling whereas in indirect pathway neurons PDE10A inhibition activates cAMP/PKA signaling by simultaneous potentiation of adenosine A2A receptor signaling and inhibition of D2 receptor signaling. Effects of PDE10A inhibition predominate the indirect pathway. In contrast to PDE4 inhibition, PDE10A inhibition does not increase tyrosine hydroxylase phosphorylation and therefore has no effects on dopamine synthesis and release. Nevertheless, it cannot be ruled out that selective PDE inhibitors might influence both the direct and indirect pathway via enhancing the release of dopamine from frontal dopaminergic projections depending on the –to be determined- presence of PDEs in these terminals.

 Striatumin interneuroneissa on NOS, typpioksidisyntaasia ja niissä tuottuu typpioksidia (NO) ja sitä diffundoituu   striatumin MSN- neuronien dendriitteihin;   niissä  MSN- neuroneissa taas on korkea pitoisuus GC (GUCY)  entsyymiä eli  guanylaattisyklaasia,   syklisen  guanosiinimonofosfaatin cGMP-syntaasia. Jos striatumissa tapahtuu  hetkellinen  intrasellulaarinen cGMP-pitoisuuden nousu, niin -   cAMP nousun   jälkeen-   se on  pääasiallinen  vaikuttaja neuronaalisen ärtyvyyden  lisääntymisessä ja kortikostriaalisen glutamaattiergisen  hermonvälittymisen nopeuttamisessa.
Täten  selektiivisten PDE-alatyyppien  estäjillä   voidaan myös kohdentaa  cGMP/proteiinikinaasi G(PKG) tiehen  ja täten  vaikuttaa kortikostriaaliseen  funktioon.

• In striatal interneurons containing nitric oxide synthase (NOS), nitric oxide (NO) is produced and diffuses into dendrites of MSNs which contain high levels of guanylate cyclase (GC), which, when activated, lead to the synthesis of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). In the striatum, transient elevations in intracellular cGMP –next to cAMP- primarily act to increase neuronal excitability and to facilitate glutamatergic corticostriatal transmission. Thus, inhibition of selective PDE subtypes can also target the cGMP/protein kinase G (PKG) pathway and have an effect on corticostriatal functioning (Heckman et al., 2016; reprinted with permission).

Tässä on hippokampin  puolelta PDE-funktiosta. tässä näkyy myös asetylkoliinireseptorit ja asetylkoliini.
 Mitä vaikutusta PDE inhibitiolla on hippokampissa?  Tässä on kaavaa pre- ja postsynaptisista soluprosesseista suhteutettuna sekundäärivälittäjäaineisiin  cAMP ja cGMP, joilla on tärkeä merkityksensä  muistin latautumisen  LTP:hen liittyvän signaalin johtumisessa hippokampissa.  Presynaptisesti sekä cAMP että cGMP-kaskadit voivat aiheuttaa  lisääntynyttä neurotransmitterin ( hermosignaalinvälittäjäaineen)  vapautumista. Postsynaptisesti molemmat kaskadit aktivoivat CREB- signaalitien , mikä johtaa  lisääntyneeseen  synaptiseen transmissioon, neuronin ärtyvyyteen, neuronin plastisuuteen  ja on neuronia suojaavaa.

• Fig. 4. Effects of PDE inhibition in the hippocampal circuitry.

Schematic diagram of pre- and postsynaptic cellular processes related to the second messengers cAMP and cGMP involved in LTP-related signal transduction in the hippocampus. Presynaptically, both the cAMP and cGMP cascades can induce enhanced neurotransmitter release. Postsynaptically, both cascades activate the CREB signaling pathway resulting in increased synaptic transmission, neuron excitability, neuroplasticity and neuroprotection. 

Abbreviations: 

PDE = phosphodiesterase; 

Ca²⁺=calcium; 

CaMK=calmodulin-dependent protein kinase;

 NOS = nitric oxide synthase; 

NO = nitric oxide; 

GC = guanylate cyclase;  

GTP = guanosine triphosphate;

 cGMP = cyclic guanosine monophosphate; 

PKG = protein kinase

AC = adenylate cyclase;  
ATP = adenosine triphosphate; 
cAMP = cyclic adenosine monophosphate;
 PKA = protein kinase A; 
CREB = cAMP response element binding protein;
 NMDA= N-methyl-D-aspartate;
 nAChR = nicotinic acetylcholine receptors (α4β2 and α7); 
mAChR = metabotropic acetylcholine receptor (M1, M3, M5).

Tähän asti   jätän  tänään PDE entsyymistä lukemisen. Pitää sulatella asiaa!
21.8.2018   14:55.