ATP, cAMP ja AMP. GTP, cGMP ja GMP. nukleotidisyklaasit ja fosfodiesteraasit (PDE).

 Löysin selvennyksen tähän fosfodiesteraasin funktioon, se ilmeisesti  on tavallaan  "desyklaasi" , siis oikeisee  syklisen  AMP:n AMP muotoon. Täytyy katsoa uudestaan   tuota  asiaa. Siinä oli  tämä kohta minulle epäselvä.  Tarkistin vanhasta Harperista ja siinä jo oli tämän kaltainen  paradigma olemassa ATP, cAMP, AMP  muuntumisessa .  Harper mainitsee että  reaktiot vaativat magnesiumia. Hän kirjoittaa myös, että   syklinen AMP havaittiin ensimmäistä kertaa  endokrinologisten ilmiöiden yhteydessä ja jo  1969 se oli tunnistettu yleiseksi nukleotidiksi, joka saattaa olla yhtä tärkeä kuin ATP ja AMP. Hän maintisee myös  että syklinen AMP on ainutlaatuinen nukleotidi , vaikka vielä silloin 1969 oli hämäriä asioita  sen toiminnassa. sen pitoisuudet nousivat tai laskivat eri hormonien  vaikutuksista ja eri kudoksissa vaikutukset olivat erilaisia.
  Syklisen AMP:n nousu assosioituu yleensä beta-adrenergisiin reaktioihin ja sen pitoisuuteen vaikuttavat useimmat metaboliset muutokset, joita stressistä ja ravinnosta seuraa. Arveltiin että hormonit toimivat muuntelemalla  syklisen AMP:n pitoisuuksia, sillä glukagoni tai epinefriini nostivat sen pitoisuutta ja   syklisen AMP:n kyky toimia fosforylaasina samalla  nousi. Syklisen AMP:n pitoisuuksiin vaikuttaa hormonien lisäksi nikotiinihappo,  imidatsoli ja metyylixantiinit kuten tee ja kahvi,  sillä ne vaikuttava joko sen synteesiin (nikotiinihappo)  tai sen hajoamiseen (teofylliini, caffeiini)  Imidatsoli vaikuttaa PDE- entsyymiin.
Tuohon hyvään allaolevaan kuvaan voi lisätä että ATP:stä tulee myös pyrofosfaattia PPi kun muodostuu syklinen  AMP.  Siis reaktio on yksisuuntainen.

https://images.slideplayer.com/27/9070545/slides/slide_2.jpg
 

Aivan uutta jatkoa näistä cGMP -muodostavista neuronaalisista balansoivista entsyymeistä (hiiren aivossa)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30087260
Suom. Huonontunut NO-cGMP-signalointi on liittynyt useisiin neurologisiin tauteihin.  NO-sensitiiviset guanylyylisyklaasit (NO-GC) , joista kaksi isoformia tunnetaan, edustavat  lupaava lääkekohdetta aivojen cGMP-pitoisuuden  kohottamiseksi. 
  On jo löydetty joitain pieniä lääkkeen kaltaisia molekyylejä, jotka vaikuttavat synergistisesti NO:n kanssa  stimuloiden NO-GC entsyymiaktiivisututa. Kuitenkaan näiden stimulaatorien aivovaikutuksia ei vielä oiken ymmärretä  ja tämä artikkeli   kertoo  yksityiskohtaisista tutkimuksista  hiirellä ja johtopäätös on: On tullut selväksi jo, että NO-GC- entsyymistimulaattorit voivat lisätä cGMP-signalointia neuronissa ja niitä pitäisi kehittää  edelleen neurologisten tautien hoitoon.

• Format: Abstract

Int J Mol Sci. 2018 Aug 7;19(8). pii: E2313. doi: 10.3390/ijms19082313.

cGMP Imaging in Brain Slices Reveals Brain Region-Specific Activity of NO-Sensitive Guanylyl Cyclases (NO-GCs) and NO-GC Stimulators.

Peters S¹, Paolillo M², Mergia E³, Koesling D⁴, Kennel L⁵, Schmidtko A⁶, Russwurm M⁷, Feil R⁸.

Abstract

Impaired NO-cGMP signaling has been linked to several neurological disorders. NO-sensitive guanylyl cyclase (NO-GC), of which two isoforms-NO-GC1 and NO-GC2-are known, represents a promising drug target to increase cGMP in the brain. Drug-like small molecules have been discovered that work synergistically with NO to stimulate NO-GC activity. However, the effects of NO-GC stimulators in the brain are not well understood.

 In the present study, we used Förster/fluorescence resonance energy transfer (FRET)-based real-time imaging of cGMP in acute brain slices and primary neurons of cGMP sensor mice to comparatively assess the activity of two structurally different NO-GC stimulators, IWP-051 and BAY 41-2272, in the cerebellum, striatum and hippocampus. BAY 41-2272 potentiated an elevation of cGMP induced by the NO donor DEA/NO in all tested brain regions. Interestingly, IWP-051 potentiated DEA/NO-induced cGMP increases in the cerebellum and striatum, but not in the hippocampal CA1 area or primary hippocampal neurons. The brain-region-selective activity of IWP-051 suggested that it might act in a NO-GC isoform-selective manner.

Results of mRNA in situ hybridization indicated that the cerebellum and striatum express NO-GC1 and NO-GC2, while the hippocampal CA1 area expresses mainly NO-GC2.
  IWP-051-potentiated DEA/NO-induced cGMP signals in the striatum of NO-GC2 knockout mice but was ineffective in the striatum of NO-GC1 knockout mice. These results indicate that IWP-051 preferentially stimulates NO-GC1 signaling in brain slices.

Interestingly, no evidence for an isoform-specific effect of IWP-051 was observed when the cGMP-forming activity of whole brain homogenates was measured. This apparent discrepancy suggests that the method and conditions of cGMP measurement can influence results with NO-GC stimulators. Nevertheless, it is clear that NO-GC stimulators enhance cGMP signaling in the brain and should be further developed for the treatment of neurological diseases.

KEYWORDS:

Cyclic GMP; FRET imaging; NO-GC stimulators; Purkinje cells; cerebellar granule cells; guanylyl cyclase; hippocampal neurons; nitric oxide; striatum; transgenic mice

PMID:

30087260

DOI:

10.3390/ijms19082313