Normaali APP voi olla geneettiseti mutatoitunut Mitä se vaikuttaa Abetan muodostumiseen? (J Pannee, 2015)

Onko APP normaaliproteiinimuodossaan   vai mutaatiotuotteena?

LÄHDE Pannee J. Mass spectrometric quantification of amyloid-beta in cerebrospinal fluid and plasma. Implications for Alzheimers disease. (Sivuilta 5-6 suomennosta) ISBN978-91-628-9487

 

Kuten monissa ikään korreloivissa taudeissa, suurin AD riskitekijä on ikä. Useimmat diagnosoidaan 65 vuoden iässä tai sitä vanhempana. Ikäryhmässä 60-64 alle 1% on AD tautisia kun taas yli 85-vuotiaissa on yli 24%:lla AD diagnosoituna. Ottaen huomioon taudin latentti vaihe, kun kliinisiä oireita ei ole, varsinainen AD-prevalenssi on todennäköiseti korkeampi. Lisäksi on aika iso joukko muita riskitekijöitä, joilla on assosiaatiota epidemiologisten tutkimusten perusteella, näitä ovat esim.matala henkinen ja fyysinen aktiviteetti, päävamma, oksidatiivinen stressi, arterioskleroosi, korkea verenpaine, hyperhomocysteinemia ja hyperkolesterolemia, mutta niiden osuus on vähäinen.

AD-siirtogeenisilä hiirillä on osoitettu, että aivojen hypoxia (alentunut hapensaanti) lisää Abetan pitoisuuksia aivoissa indusoimalla betasekretaasia. Samoin myös kerebrovaskulaarinen ( aivoverisuonten) hypoperfuusio, (alentunut verenvirtaus) aiheuttaa oppimisen ja muistin huononemista ja ajasta riippuvaa Abeta-oligomeerien kertymää koe-eläimen aivossa.

Niillä ihmisillä, jotka ovat menehtyneet iskemiseen halvaukseen, on todettu noussutta Abetan ilmenemää aivojen hippocampus-alueessa ja sydänpysähdyksestä resurskitaation ( elvytyksen) jälkeen on mitattu hyvin korkeita Abeta-pitoisuuksia veressä. Samoin on todettu APP:n yliexpressoitumista ja Abeta-plakkeja niissä potilaissa, jotka menehtyivät 3- 36 päivää sydänpysähdyksestä elvytyksen jälkeen.

Lisäksi aivojen pieni koko, matala henkinen taso ja vähäinen fyysinen aktiivisuus sekä päävamma voisivat olla AD-taudin riskitekijöitä.

Seuraavaksi vahvin AD-riskitekijä on sukuhistoria, missä geneettisillä osatekijöillä arvioidaan olevan yli 80%:n osuus kaikista AD- tapauksista. Tauti voidaan jakaa kahteen muotoon, varhain alkavaan perinnölliseen AD tautiin (EO-FAD, Early Onset Familial AD), jota on alle 1% kaikista tapauksista ja myöhään alkava AD (LOAD, Late-Onset AD), jota on useimmat AD-tapaukset. 

EO-FAD tautiin liittyviä mutaatioita liittyy geeneihin APP, PSEN1 ja PSEN2, jotka vastaavasti koodaavat seuraavia proteiineja: APP, PS-1 ja PS-2.

Kaikkein tavallisin AD:ta aiheuttava mutaatio on geenissä PSEN1, kun taas geenin PSEN2 mutaatio on harvinainen EO-FAD potilailla.

FAD:sta johtuvat APP-mutaatiot joko lisäävät Abeta-tuotantoa yleensä tai johtavat aggrekaatioon taipuvaisempien  Abeta-muotojen kehittymiseen.

PSEN-mutaatiot tapaavat muuntaa Abetan C-terminaalisen lyhentymisen mallia siten, että tuottuu suhteellisesti enemmän Abeta(1-42)-muotoa vähemmän agggrekoitumiseen taipuvaisten Abetamuotojen kustannuksella Näitä muotoja ovat Abeta (1-37/38/39)

LOAD tautiin assosioituu pääasiallisen geenipolymorfia APOE geenialleeli E4, joka lisää riskiä ja alentaa taudinalkamisikää.
 Väestössä on olemassa kolme tavallista APOE geenivarianttia, E2, E3 ja E4 alleelit. Väestössä kaikkein tavallisin on E3 alleeli (1-5%) Jos henkilöllä on kaksi E4 alleelia, AD- taudin kehittymisen riski kymmenkertaistuu, kun taas heterozygooteilla riski on nelinkertaisesti lisääntynyt. E2-alleeli toisaalta vaikuttaa olevan protektiivinen.
Lisäksi on raportoitu heikkoa mutta kuitenkin merkitsevää geenipolymorfiaa LOAD-tautiin liittyneenä ja tästä saa enemmän tietoa AlzGene tietueesta, jota jatkuvasti päivitetään ja jonne luetteloidaan kaikki geneettiset assosiaatiotutkimukset AD taudin alalta.