Amyloidin edeltäjäpeptidin (APP) metabolian selitys vuonna 2015 J Panneen väitöskirjan mukaan)

Miten vuonna 2015 selitetään Amyloidiprekursoripeptidin (APP) metabolia? (J Panneen väitöskirjan mukaan) Sivulta 4-5.

Miten normaalin APP:n Abeta-jakso muodostuuu ongelmaksi?

Terminologiaa:

(1) Ei-amylogeeninen tie: 

APP, alfa-sekretaasi:, sAPPalfa,, CTFalfa

+ Gamma-sekretaasi: : Abeta (17-34)- Abeta (17-42) , AICD
 

(2) Amylogeeninen tie:

APPP, BACE1, beta-sekretaasi1 , sAPPbeta, CTFbeta 

+ gamma-sekretaasi:  Abeta (17- Abeta(17-42) , AICD

(3) Kolmas tie

APP,  Betasekretaasi , sAPPbeta, CTFbeta

+Alfa-sekretaasi: Abeta(1-13)- Abeta(1-16)., CTFalfa

Abeta-peptidit ovat luonnollisia aineenvaihduntatuotteita transmembraanisen glykoproteiinin APP (amyloidin edeltäjäproteiinin) pilkkoutumisesta.

Abeta-peptidiä kehittyy amyloidogeenistä tietä (2) beta-sekretaasin (BACE1) ja gamma-sekretaasin peräkkäisten toimintojen seurauksena.

BACE1,  beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1, beta-kohdasta APP:tä pilkkova sekretaasi.

Gamma-sekretaasi on kompleksi, jossa on ainakin neljä välttämätöntä komponenttia: homologiset preseniliini-1(PS-1) ja preseniliini-2 (PS-2), nikastriini( nicastrin), Aph-1 ja Pen-2. Sen aktiivikohdassa sijaitsevat PS-1 ja PS-2.

(2) Amyloidogeenisessä tiessä beta-sekretaasi pilkkoo pois ison pätkän APP:n extrasellulaarista domeenia (sAPP beta). Jäljelle kalvoon kiinnijäänyt karboksyterminaalinen pätkä (CTFbeta) pilkkoutuu sitten gamma-sekretaasilla , jolloin vapautuu Abeta(1-42) ja useita karboksyterminaalisesti lyhentyneitä muotoja joissa on Abeta(1-40) ja Abeta (1-38).

(1) Entä mikä on ei-amyloidogeeninen tie? (normaali aineenvaihdunta)

Tässä estyy abeta-peptidin muodostuminen, koska transmembraani glykoproteiini APP katkeaa juuri keskeltä sitä Jakso, joka muodostaisi Abetaa. Ja tätä oikeaa katkaisua vaikuttaa alfa-sekretaasi. Sen toimiessa vapautuu solun ulkopuolinen sAPPalfa-domeeni, liukoinen APP-alfa, jolloin plasmakalvoon jää kiinni karboxyterminaalinen CTF-alfa pätkä (Carboxy- Terminal Fragment , CTF).ja se voi pilkkoutua edelleen gamma-sekretaasilla, jolloin vapautuu lisää kalvossa kiinniolevaa materiaalia  solun ulkopuolelle  Abeta(17-34)-Abeta (17-42).

(3) Kolmas tie

On toinenkin alfa-sekretaasista riippuva hajoamistapa APP-molekyylillä ja siinä taas alfa-sekretaasi ja beta-sekretaasi vaikuttavat samaan APP-molekyyliin ja seuraa useita lyhyempiä Abeta-peptidejä ja niissä tavataan Abeta(1-13) alkaen Abeta (1-16) muotoon asti lyhyttä peptidiä.

Aivoselkäydinnesteen biomerkitsijöiden II kliinisessä vaiheessa olevissa tutkimuksissa on havaittu yllämainitun pilkkoutumistavan suosiutuvan gamma-sekretaasi-inhibiittoria saavilla AD-potilailla, mikä viittaisi siihen, että lyhempiä abeta-peptidejä voitaneen käyttää indisoimaan kohteen osallistumista.

(4)  Lisäksi on osoitettu, että APP proteiinin prosessoimineen on paljon monimutkaisempaa kuin vain nämä kolme pääasiallista tietä. On tunnistettu useita Abeta-peptidejä, joiden päätyaminohappo on Abetasekvenssin Q15 ja jotka alkavat N-terminaalisesti betasekretaasin pilkontakohdasta ja ne ovat niin sanottuja APP/Abeta(-x-15)-fragmentteja. Solumalleilla on osoitettu, että nämä fragmentit lisääntyvät vasteena BACE1 inhibitioon. Useita tällaisia N-terminaalisesti pidentyneitä peptidejä oesiintyy myös aivoselkäydinnesteessä

 ABETAN eliminaatiosta

On esitetty useita Abeta-peptidin poistuma ja puhdistumamekanismeja (clearance) ja niihin kuuluu entsymaattinen hajoittaminen ja veriaivoesteen yli kuljettaminen aivoselkäydinnesteen puolelta vereen. Sekä insuliinia hajoittava entsyymi (IDE) että neprilysiini (NEP) voivat hajoittaa Abetaa monista kohdista, mutta vain NEP on osoittautunut sellaiseksi, mikä hajoittaa peptidin mahdollisesti neurotoksisia oligomeerejä.

Muitakin entsyymejä näyttää osallistuvan Abetan hajoittamiseen kuten endoteliiniä (ET) konvertoiva entsyymi (ECE), plasmiini, angiotensiiniä (AT) konvertoiva entsyymi (ACE), matrixzmetalloproteaasit (MMP) ja katepsiini B.

Lysosomaalisessa tiessä Abetan poistuma välittyy LDL-reseptoriin korreloivien proteiini(LRP) -ligandien alfa2-makroglobuliinin ja apolipoproteiinin kautta ja abeta voidaan myös aktiivisti kuljettaa aivoselkäydinnesteestä veriaivoesteen läpi veren puolelle LRP:n avulla.

On epäilty sitäkin, että jos veri-aivoeste (Blood Brain Barrier) toimii huonosti, Abetan toksisten muotojen poistuma aivoselkäydinnesteestä veren puolelle on alentunuttaa.

Äskettäin on havaittu hiiriltä eräs nesteenkuljetustie aivoista ja sitä sanotaan lymfaattiseksi tieksi. Tässä kuljetustiessä arvellaan liukoisten aineiden ( joihin todennäköisesti kuuluu liukoinen Abeta) kulkeutuvan interstitiaalisesta nesteestä (kudoksen soluvälinesteestä) subaraknoidaliseena aivoselkäydinnestevuona läpi interstitiaalisen tilan aivoissa ja poistuvan paravenöösejä, laskimon vierisiä drenaasiteitä.

Entä jos APP ei olekaan normaalia? Tässä täytyy ajatella geneettistä rakennetta. 

(Ps. kalvoonjäävä pieni C-terminaali omaa fysiologisen funktion, joka on aiemmin selvitetty:
Tässä alla  tutkijat kohdistavat katseensa siihen pätkään , mikä jää solun sisälle: AICD pätkään. Siltä löytyy normaali funktio, se estää Wnt signalointia ja edistää neuronijatkeen  kasvua.
 http://www.hindawi.com/journals/bcri/2011/721463.fig.001.jpg )