jatkuu..Glutaminerginen hermotus. Interneuroni ja pyramidaalisolu. NMDAr

Glutaminergisen hermojärjestelmän alueelta jälleen pientä tiedon laajenemaa.
Tässä väitöstyössä mainitaan myös erikseen mihin kohtaan vaikuttaa memantine molekyyli, joka kuuluu Alzheimerin taudin lääkeaineisiin.

LÄHDE: Ilse Riebe. Differences in glutamatergic transmission unto interneurons and pyramidal cells of the rat hippocampus. University of Gothenburg (20109 ISBN978- 91- 628-8152-8

Suomennan abstraktista ja myös muusta sisällöstä hieman.
(Abstrakti suomennettu edelllä)
Tutkija kirjoitaa näin:
Tonic excitation via extrasynaptic NMDAr has been less studied.

Interneurons have larger tonic NMDAr mediated currents at negative membrane potentials than pyramidal cells.

These tonic NMDAr mediated currents were inhibited to 50% of control by 10 uM of the NMDAreceptor open channel blocker MEMANTINE, a medicine used in Alzheimer disease.

NMDA receptors
are present in the neuronal membrane either extrasynaptically OR clustered in the postsynaptic membrane= synaptic NMDA receptor.(Lau et Zukin, 2007; Croc et al. 2009) .

Extrasynapic NMDAr have been shown to open as a consequence of glutamate spill over from synapses during bursts of synaptic activation (Arnth, Jense et al. 2002).

CA1 pyramidal cells.
They can also be tonically activated by ambient concentration of agonists (Sak et al. 1989).

NMDAr open channel blockers are used clinically for treatment of Alzheimer disease or experimentally as a made model of schizophrenia(Gaspar et al 2003).

Memantine = magnesium mimicking, readily reversible open channel blocker of the NMDA receptor channel.It is said to improve kognitition function in Alzheimer disease (Parsons et al. 2007) How is it possible such a paradox, because NMDAr are necessary for the induction of LT synaptic plasticity.


...

This low concentration of Memantine did not affect synaps i NMDAr mediated responses neither in interneurons, nor in pyramidal cells.

Memantine 10 uM reduces the disynaptic/PSC in pyramidal cells
and increased the magnitude of population spike so that tonically active extrasynaptic NMDAr contribute to intrinsic excitation, particularly in interneurons,

and that these NMDArs are specifically targeted by low doses of NMDAr open channel blockers.

Possible low concentration of NMDAr antagonists disinhibit glutamateergic principal cells This facilitates LTP induction. (1983).

It has been speculated that synaptic NMDAr on GABAergic interneurons are more suspectible to these antagonists than synaptic NMDArs on principal cells (Lisman 2008).
(There i no evicence about this).

Or:
The extrasynaptic NMDAr are more sensitive to these antagonists than synaptic receptors are and they are expressed on higher density on interneurons than on principal cells.

Recent studies have indicated that the GABAergic interneurons express tonically active extrasynaptical NMDAr of both physiological and pathophysiological importance ( Look the article Mann et Mode 2010; Milnerwood et al.)

Perustietoa Glu-synapsista. (Strandberg J)

jatkoa synaptisesta plastisuudesta...

LÄHDE: Strandberg Joakim. Developmental plasticity of the glutamate synapse: roles of low frequency stimulation, Hebbian induction and the NMDA receptor. ISBN: 978-91-628-7882-5.

• Taustafaktaa

Noin 90 % kaikista synapseista joita kohdistuu CA1 pyramidaalisoluihin, ovat näitä glutamiinisynapseja. Glu-ergisessä hermojärjestelmässä on neljänlaisia reseptoreita. Niistä kolme on integraalisia osia kanavaproteiinista ja niitä sanotaan jonotrooppisiksi reseptoreiksi. Neljäs reseptorityyppi on G-proteiiniin linkkiytynyt ja sitä sanotaan metabotrooppiseksi reseptoriksi.
(CA= Cornu Ammonis)

• Jonotrooppiset reseptorit ovat

AMPA-reseptori (AMPAR)
(AMPA= alfa-amino-3-hyrdoxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid)

NMDA-reseptori (NMDAR)
(NMDA=N-methyl-D-aspartate)

Kainaattireseptori (KAR)
(KA= Kainic acid, kainate) 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3929045/
Näitä reseptoreita on runsaasti kertynyt ryvästyminä postsynaptiseen tiivistymään (PSD).Tämä on rakenne, jossa on reseptorien lisäksi iso joukko proteiineja kuten kinaaseja, fosfataaseja, tukirakenneproteiineja ja adaptoriproteiineja, jotka ovat liittyneet toisiinsa ja sytoskeletoniin ( kertovat Okabe 2007 ja Feng et Zhang 2009).

• Metabotrooppinen reseptori

mGluR ( metabotropic glutamate receptor)

(Tässä täytyy välillä sanoa, että neuroneja piirrettäessaä kymmenen vuotta sitten kuvat olivat kauniita kuin champignon sieni ja siinä valkealla synapsipinnalla oli vuosi vuodelta enemmän reseptoria ja jonikanavaa, mutta mitään erityisempää synapsirakennetta ei ole 90-luvulla voitu esittää näitten reseptoreitten maastoksi, fiksaatioksi tai niitten syklin kartaksi. Tämän takia otan näitä termejä esiin ja reseptoreitten uudet nimet. Ne on luokiteltu viime vuonna, 2009, uudestaan).

• Termejä.

GluA= AMPA receptor subunits, AMPA reseptorin alayksiköt
GluN= NMDA receptor subunits, NMDA-reseptorin alayksiköt
GluK= Kainate receptor subunits , Kainaattireseptorin alayksiköt

Nämä reseptorit sijaitsevat postsynaptisessa kalvossa geografisesti siten, että NMDA-reseptorit ryvästyvät keskelle ja AMPA-reseptorit periferiaan PSD-materiaalissa vastaten presynaptista aktiviteetti aluetta kuin " töpseli" ja metabotrooppiset reseptorit sensijaanovat perisynaptisesti synapsireunamilla.

PSD= post synaptic density
AP2= adaptor protein
CaMKII= Calcium-Calmodulin dependent kinase II
PKA= protein kinase A (cAMP dependent protein kinase)
PKC= protein kinase C
PICK1= protein interacting with C-kinase
PLC= phospholipase C
PP1= Protein phosphatase 1
PP2A= protein phosphatase 2A
PP2B = protein phosphatase 2B
PSD-MAGUK= PSD-associated guanylate kinase
STEP= Striatal enriched protein tyrosine phosphatase
TARP= transmembrane AMPA-R regulatory protein
VGCC= Voltage gated Ca++ channel