Leusiinipitoinen toistojakso transmembraaniproteiinissa (LRRTM) tärkeä LTP:ssä . AMPAR rekrytointi, neurexiinit

LÄHDE:

 Soler-Llavina GJ¹, Arstikaitis P, Morishita W, Ahmad M, Südhof TC, Malenka RC.

  Leucine-rich repeat transmembrane proteins are essential for maintenance of long-term potentiation.

Neuron. 2013 Aug 7;79(3):439-46. doi: 10.1016/j.neuron.2013.06.007.

Tiivistelmä

Leusiinipitoisia  (L)   toistoja (LRR)   sisältävät  transmembraani (TM)  proteiinit ovat synaptisia soluadheesiomolekyylejä (CAM), jotka triggeröivät excitatorisen  synaptisen kokoontumisen viljellyissä neuroneissa ja vaikuttavat synaptiseen funktioon in vivo, mutta  niitten osuus synaptisessa plastisuudessa on tuntematon.
 shRNAvälitteisesti  sammutettu LRRTM1 ja LRRTM2  vastasyntyneen hiiren CA1 pyramidaalisoluissa vaikuttti LTP- blokeerautumisen akuuteissa hippokampileikkeissä.
Mutta kun lisättiin LRRTM2 molekyyliä solujen ulkotilaan, se oli riiittävä pitkäaikaispotentioitumiseen (LTP),  ehkä sen takia että se välitti sitoutumista neurexiineihin  (Nrxs)
Kun on tutkittu endogeenisten  AMPA-reseptoreitten ilmestymistä neuronisolun opintaan viljellyissä neuroneissa, on saatu viitettä siitä, että LRRTM- proteiinit pitävät yllä  AMPAreseptoreitten  esilletuomista  synapsipintaan  LTP-induktion jälkeen. ( AMPAreseptorin rekrytointi synapsipintaan)
LRRTM proteiineja vaaditaan myös kypsien synapsien LTP:ssä aikuisen CA1- pyramidaalineuroneissa, mikä viittaa siihen, että se LTP- blokki, mikä aiheutui  neonataalisten synapsien LRRTM1 ja LRRTM2  proteiinien vaimennuksesta,   ei johdu synapsikypsymisen viasta.

Abstract

Leucine-rich repeat transmembrane proteins (LRRTMs) are synaptic cell adhesion molecules that trigger excitatory synapse assembly in cultured neurons and influence synaptic function in vivo, but their role in synaptic plasticity is unknown.
 shRNA-mediated knockdown (KD) of LRRTM1 and LRRTM2 in vivo in CA1 pyramidal neurons of newborn mice blocked long-term potentiation (LTP) in acute hippocampal slices. 
Molecular replacement experiments revealed that the LRRTM2 extracellular domain is sufficient for LTP, probably because it mediates binding to neurexins (Nrxs).
 Examination of surface expression of endogenous AMPA receptors (AMPARs) in cultured neurons suggests that LRRTMs maintain newly delivered AMPARs at synapses after LTP induction. LRRTMs are also required for LTP of mature synapses on adult CA1 pyramidal neurons, indicating that the block of LTP in neonatal synapses by LRRTM1 and LRRTM2 KD is not due to impairment of synapse maturation.
Suomennosta 28.2. 2015

Synaptinen plastisuus ja NEUROGRANIININ osuus, LTP, LTD

PKC aktiivisuus synaptisessa plastisuudessa.
LÄHDE:

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):455-86. Protein kinase C in synaptic plasticity: changes in the in situ phosphorylation state of identified pre- and postsynaptic substrates.

Ramakers GM, Pasinelli P, Hens JJ, Gispen WH, De Graan PN.

Source

Rudolf Magnus Institute for Neurosciences, Utrecht, The Netherlands.

Abstract (Suomennosta9

1. Long-term potentiation (LTP) and its counterpart long-term depression (LTD) are two forms of activity dependent synaptic plasticity, in which protein kinases and protein phosphatases are essential.
Pitkäaikaispotentiotuminen (LTP) ja sen vastainen tapahtuma, pitkäaikaisvaimentaminen(LTD) ovat kaksi sellaista aktiivisuutta, jotka riippuvat synapsin plastisuudesta, missä taas proteiinikinaaseilla ja proteiinifosfataaseilla on essentiellitehtävänsä.
2. B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin are two defined neuronal PKC substrates with different synaptic localization. B-50/GAP-43 is a presynaptic protein and RC3/neurogranin is only found at the postsynaptic site. Measuring their phosphorylation state in hippocampal slices, allows us to simultaneously monitor changes in pre- and postsynaptic PKC mediated phosphorylation.
Kaksi tunnettua PKC- kinaasientsyymin neuronaalista substraattia ovat presynaptinen B-50/GAP ja postsynaptinen RC3/NEUROGRANIINI. Kun mitataan niiden fosforyloitumisen astetta, voidaan samanaikaisesti monitoroida presynaptisen PKCkinaasin ja postsynaptisen PKC kinaasin välittämiä fosforylaatioita.
3. Induction of LTP in the CA1 field of the hippocampus is accompanied with an increase in the in situ phosphorylation of both B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin, during narrow, partially overlapping, time windows.
Kun hippokampin CA1 alueella indusoidaan LTP (muistin ym. pitkä-aikaispotentioituminen), siitä seuraa paikallinen fosforyloituminen molemmissa mainituissa proteiineissa kapean, osittain toisensa kattavan aikaraamin kuluessa.
4. Pharmacological data show that mGluR stimulation results in an increase in the in situ phosphorylation of B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin.
Farmakologiset tiedot osoittavat, että mGlu reseptorin stimulaatiosta seuraa näiden molempien proteiinien (GAP-43 ja NEUROGRANIINI) paikallinen fosforylaatio.

Comment in

• Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):373-8.

PMID:

9153068

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Jos neuronaalia histamiinia ei muodostu normaalisti. LTP, HDC, histamiini, H3

aivojen synaptionen plastisuus kärsii. Uuden oppiminen vaikeutuu.

Cell Mol Neurobiol. 2011 Jun 28. [Epub ahead of print]

Histamine Receptor Expression, Hippocampal Plasticity and Ammonia in Histidine Decarboxylase Knockout Mice.

Chepkova A, Yanovsky E, Parmentier R, Ohtsu H, Haas HL, Lin JS, Sergeeva OA.

Source

Department of Neurophysiology, Heinrich-Heine-Universität, 40001, Düsseldorf, Germany.

Abstract

Genetic ablation of the histamine producing enzyme histidine decarboxylase (HDC) leads to alteration in exploratory behaviour and hippocampus-dependent learning. We investigated how brain histamine deficiency in HDC knockout mice (HDC KO) affects hippocampal excitability, synaptic plasticity, and the expression of histamine receptors. No significant alterations in: basal synaptic transmission, long-term potentiation (LTP) in the Schaffer collateral synapses, histamine-induced transient changes in the CA1 pyramidal cell excitability, and the expression of H1 and H2 receptor mRNAs were found in hippocampal slices from HDC KO mice. However, when compared to WT mice, HDC KO mice demonstrated: 1. a stronger enhancement of LTP by histamine, 2. a stronger impairment of LTP by ammonia, 3. no long-lasting potentiation of population spikes by histamine, 4. a decreased expression of H3 receptor mRNA, and 5. less potentiation of population spikes by H3 receptor agonism. Parallel measurements in the hypothalamic tuberomamillary nucleus, the origin of neuronal histamine, demonstrated an increased expression of H3 receptors in HDC KO mice without any changes in the spontaneous firing of "histaminergic" neurons without histamine and their responses to the H3 receptor agonist (R)-α-methylhistamine. We conclude that the absence of neuronal histamine results in subtle changes in hippocampal synaptic transmission and plasticity associated with alteration in the expression of H3 receptors.

PMID:

21710252

[PubMed - as supplied by publisher]

Vanadinium (IV)yhdiste suojaa kolinergistä neuronia, LTP

Neuroscience. 2008 Feb 6;151(3):671-9. Epub 2007 Nov 17.
The vanadium (IV) compound rescues septo-hippocampal cholinergic neurons from neurodegeneration in olfactory bulbectomized mice.
Han F, Shioda N, Moriguchi S, Qin ZH, Fukunaga K.
Source

Department of Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Aramaki-Aoba Aoba-ku, Sendai 980-8578, Japan.
Abstract

The bilateral olfactory bulbectomy (OBX) mouse exhibits neurodegeneration of cholinergic neurons in the medial septum with concomitant cognitive deficits. Consistent with our previous observations, choline acetyltransferase (ChAT) protein levels in the medial septum decreased by 43.5% 2 weeks after OBX without changes in glutamic acid decarboxylase-65 (GAD65) levels. Interestingly, levels of the vesicular acetylcholine transporter (VAChT), which is localized at cholinergic neuron terminals, decreased both in hippocampal CA1 and CA3 regions following OBX. Confocal microscopy showed that VAChT expression was more severely reduced in CA3 14 days after OBX compared with CA1. Intriguingly, chronic treatment with a vanadium (IV) compound, VO(OPT) [bis(1-N-oxide-pyridine-2-thiolato)oxovanadium(IV)] (0.5-1 mg as vanadium (V)/kg/day, i.p.), significantly rescued cholinergic neurons in the medial septum in a dose-dependent manner. VO(OPT) treatment also prevented decreased VAChT immunoreactivity both in CA1 and CA3 regions in the hippocampus. Consistent with these findings, an impaired hippocampal long-term potentiation (LTP) and memory deficits seen in OBX mice were significantly prevented by VO(OPT) treatment. Taken together, OBX induces neurodegeneration of septo-hippocampal cholinergic neurons and impairment of memory-related behaviors. The neuroprotective effect of VO(OPT) could lead to novel therapeutic strategies to ameliorate cognitive deficits associated with cholinergic neuron degeneration in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders.

PMID:
18164824
[PubMed - indexed for MEDLINE]
Mitä on vanadiini(IV)?
http://en.wikipedia.org/wiki/Vanadium%28IV%29_oxide

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19029487
Vanadinium(V) katsotaan hivenaineeksi.
http://www.healthy-vitamin-choice.com/vanadium.html

Neuronin plastisuus, LLTP, LTD

Löysin uuden tuoreen väitöskirjan, jonka väitöstilaisuuskin on vielä edessäpäin Göteborgin Yliopistossa Sahlgrenskan Akatemiassa.

• Fen-Sheng Huang. Short- and long- term neuronal plasticity in hippocampal CA1 region of rat. ISBN 978-91-628-8130-6.

• Tässä työssä on ollut osat

I: Huang FS et al (2007) Properties of paired-pulse firing thresholds and the relationship with paired-pulse plasticity in hippocampal CA3- CA1 synapses.
II: Huang FS et al. ( manuscript) Variability of AMPA-EPSCs at CA3-CA1 synapses.
III: Li R , Huang FS et al.(2007) Role of NMDA receptor subtypes in different forms of NMDA-dependent synaptic plasticity.
IV: Huang FS et al.(2010) Bidirectional synaptic plasticity in response to single or paired pulse activation of NMDA receptors.

• Abstraktista suomennosta käsityskykyni mukaisesti:

AIVOT ovat mitä plastisimmat ja niissä tapahtuu sekä lyhytkestoisia (SHORT-TERM) että pitkäaikaisia (LONG-TERM) muutoksia, mitkä johtuvat kehityksellisistä prosesseista ja oppimisesta (LEARNING) sekä muistista ( MEMORY) .

Sellaisten prosessien kuten LTP ( long-term potentiation) ja LTD ( long-term depression) ovat pitkäaikaisempia prosesseja ja niissä tapahtuu presynaptisia ja postsynaptisia muutoksia. Näitä synaptisia muutoksia taas on monitoroitu PPF- ja PPD- menetelmillä. PPF on paired-pulse facilitation( kiihdytys) ja PPD on paired pulse depression (vaimennus).

Monet tämän aihepiirin asiat ovat vielä ratkaisemattomia, esimerkiksi miten PPF ja PPD suhtautuvat synaptisen transmission todennäköisperäisiin piirteisiin. Tämä on aihe, jolla on myös metodologiset näkökohtansa.

Mitä tulee LTP ja LTD-prosessoitumisiin ollaan vieläkin epävarmoja siitä, millä tavalla aktiivi kalsiumjoni (Ca++) tuottaa NMDA-reseptoriteitse (NMDA-R) niin synaptisia vahvuuden lisääntymisiä kuin vähentymisiäkin.

Tutkijat tekivät kokeelliset työnsä koe-eläinten hippokampileikkeissä. Solunsisäisiä rekisteröintejä saatiin tehtyä visuaalisesti tunnistetuista CA1 pyramidaalisoluista eräällä tekniikalla (whole-cell patch clamp ). Solun ulkopuolisia, extrasellulaarisia, rekisteröintejä saatiin tehtyä suurentavan optiikan avulla mittaamalla kenttäpotentiaaleja, joita generoitui synaptisessa kerroksessa.

AMPA- reseptorin (AMPA-R) ja NMDA-reseptorin (NMDA-R) välittämät vasteet arvioitiin paralleelisti varhais- ja myöhäis-EPSP-mittauksilla. EPSP tarkoittaa excitatorisia ( stimuloivia) postsynaptisia potentiaaleja.

• Tutkija selvitti ensiksi lyhytaikaisplastisuutta millisekunttien ja sekuntien aikaraamista, mihin sisältyi PPF ja PPD. Tässä hän käytti heikkoja parillisia tai multippeleita stimuluksia, jotka kohdistuivat presynaptisiin afferentteihin, tuoviin hermoratoihin ( siis minimaaleja stimuluksia).

CA1 soluissa stimuloivat( excitatoriset) virrat (EPSC) ilmensivät riippuvuutta vahvuudesta, mitä oli vaikea selittää isoloituna synaptisena ilmiönä, ja tämä taas viittasi afferenttien aktivaation epävarmaan, epäluotetavaan roolin .

Tätä ajatusta tuki myös CA3 solujen rekisteröinti, joko aksonaalisen aktiviteetin monitorointina tai käyttö mallina lähellä kynnysarvoa generoituvasta piikistä.

Aktiopotentiaalia lähettävä kynnykset CA3 soluissa /aksoneissa olivat merkitsevästi alempia sekundäärisille parillisten pulssien stimulaatioille kuin primäärisille. Tällä on seuraamuksensa kun tulkitaan synaptisten parametrien mittauksia tuollaisen epäluotettavan presynaptisen aktivaation aikana. esim. vapautumisen todennäköisyyttä, parillisten pulssien taajuutta ja variaatiovakiota.

• Seuraava työ koski pitkäaikasiplastisuutta.

Alayksikköspesifiset NMDA-R antagonistit olivat käytössä, kun kohdennettiin NR2A- ja NR2B sisältäviin NMDA-reseptoreihin ja niitä testattiin LTP:n ja kahden LTD-muodon suhteen.

Osoittautui, että NR2A-sisältöiset reseptorit olivat hallitsevia niin plastisiteetin induktiossa kuin myös isoloitujen NMDA-reseptorien välittämissä vasteissa.

Sellaiset kokeet, joissa käytettiin alentunutta magnesiumpitoisuutta (Mg++), jotta saataisiin kalsiumin sisäänmeno reseptorin jonikanavaan vahvistettua, osoittivat, että molemmat reseptorialatyypit NR2A ja NR2B osallistuivat LTP ja LTD prosessien indusoitumiseen.

Tiedoista voidaan päätellä, että aktiivin kalsiumjonin (Ca++) sisäänvirtaus (influx) postsynaptiseen neuroniulokkeeseen erilaisten NMDA-reseptorien kautta muodostaa finaalisen, lopullisen, yleistien, mikä kontrolloi synaptista plastisuutta vahvuutensa avulla ja ajasta riippuvalla tavalla riippumatta alkulähteestä.

Tätä aihetta pohdittiin vielä sellaisessa protokollassa, missä NMDA-R aktivaatio äkisti lisääntyi kun vaihdettiin yksittäisimpulssien stimulaatio (SPS) parillisten impulssien stimulaatioksi (PPS)
Tällainen johti aluksi lyhytaikaispotentiaatioon (STP) AMPA reseptorin vasteissa ja sitä seurasi hitaasti esiin kehkeytyvä LTD sekä AMPA että NMDA reseptoreissa.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että NMDA:sta riippuvat synaptiset muutokset eivät riipu ainoastaan hetkellisistä aktiivien kalsiumjonien (Ca++) konsentraatioista postsynaptisessa neuroniulokkeessa, vaan ne vaikuttuvat myös edeltävistä induktiotapahtumista.

Tuloksia voidaan kuvata metaplastisuuden modifioidulla BCM- mallilla ja aktiviteetistä riippuvalla liukuvalla kynnyksellä.

Sen lisäksi että esiintyy NMDA-R käyttöisiä prosesseja niin passiivinen relaksoituminen vaikuttaa myös plastisuuteen ja joissain tapauksissa voi järkyttää aktiivin kontrollin tasapainon.