TRIM17, Kr.1q42. Neuronaalinen apoptoosi. E3 ubikitiiniligaasi

TRIM17 sijaitsee ensimmäisessä kromosomissa Kr.1q42. . Sen muita nimiä on RING finger 16, RNF16, Terf.  TRIM17 omaa olennaista  osaa E3 ligaasina  ja lisäksi se osallistuu neuronaaliseen apoptoosiin.

Funktio E3-ligaasina  

TRIM17 on yhtenä E3 ubikitiiniligaasina  neljän  E3 ubikitiiniligaasin kanssa vaikuttamassa  antiapotoottiseen proteiinin Mcl-1  degradaatiosuuntaa.
Mcl-1 ubiquitination: unique regulation of an essential survival protein.
 ( Tämä Mcl-1  kuuluu Bcl-2 perheeseen. Muut siihen  samaa E3 ligaasivaikutusta   tekevät ovat  MULE, SCFbeta-TrCP ja SCFFbw7.   Mclk-1 antiapotoottiseen proteiiniin  vaikuttaa  toisaalta myös deubikitinaasi USP9X, siis  ubikitiinihydrolaasi. Myös TRIM44 joka on "USP-like -TRIM, tekee vuorovaikutuksen TRIM17 proteiiniin. TRIM 44 sijatisee kromosomissa 11) .

Osallistuminen neuronaaliseen apoptoosiin: 

 NFAT on aktivoitujen T-solujen  transkriptiotekijöiden tumafaktori ja sillä on tärkeä osatehtävä neuronien  elossapysymisen tai kuoleman säätelyssä. Kuitenkin  mekanismit, jotka säätelevät NFAT:n aktiivisuutta   vasteessa  apoptoottisille stimuluksilla, ja kohdegeenit jotka välittävät niiden vaikutuksen neuronaaliseen apoptoosiin, ovat suurimmaksi osaksi tuntemattomia.
Nämä samat tutkijat ovat jo aiemmin osoitaneet, että TRIM17 on  olennainen E3 ubikitiiniligaasi , välttämätön ja riittävä neuronaaliseen  apoptoosiin. Tässä työssä tutkijat osoittavat , että TRIM17 sitoutuu  ensisijaisesti   NFATc3 proteiinin sumoyloituneisiin muotoihin eikä  kuitenkaan edistä  sen  joutumista   ubikitinaatio/hajoitustiehen.

NFAT-transkriptiotekijöitä     säätelee  kalsiumista-kalsineuriinista riippuva   tuma-sytoplasma sukkulointi.  Mielenkiintoista on että TRIM17  vähentää kaksinkertaisesti NFATc3:n kalsiumvälitteistä tumaan sijoittumista  ja täten puolittaa sen  vaikutuksellisen määrän.
 TRIM17 estää myös NFATc4:n  siirtymistä tumaan ja sen aktiivisuutta.
NFATc4 on tunnettu  elossapysymistekijöiden  ilmenemisen indusoimisesta ja niinpä  NFATc4:n yli-ilmenemä suojeli  pikkuaivojen  granulaisia neuroneja seerum/KCl-deprivaation  aiheuttamalta apoptoosilta.
TRIM17:n vaikuttama  NFATc4:n inhiboituminen  saattaa  osittain välittää TRIM17:n proapoptoottista vaikutusta.
 Päinvastoin NFATc3:n  yliesiintymä pahentaa neuronaalista kuolemaa  ja  NFATc3 geenin  vaimennus  suojeli neuroneita apoptoosilta.
Tämä NFATc3:n proapoptoottinen vaikutus saattaa johtua  takaisinsyöttölinkistä, jossa  NFATc3
(- eikä NFATc4-) on indusoimassa proapoptoottisen geenin TRIM17 transkriptiota.  Todellakin tutkijat havaitsivat, että  NFATc3:n yliexpressio  tai vastaavasti hiljennys  vaikutti  kohoavia  tai vastaavasti laskevia TRIM17 pitoisuuksia, muta NFATc4 ei omannut  merkitseviä vaikutuksia TRIM17-geenin   ilmenemään.
Lisäksi tutkijat osoittivat että NFATc3  sitoutuu c-Jun- tekijän  kanssa TRIM17 geenin promoottoriin.
Johtopäätös:  Tutkimustulokset osoittavat uuden mekanismin, joka säätelee NFAT- transkriptiotekijöitä Ca-kalsineuriinisita riippuvan signalointitien piirissä. Löytä  antaa myös mahdollsita selitystä NFATc3:n ja NFATc4:n  vastakkaisille vaikutuksille neuronien apoptoosissa.

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25215946
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22976837

• Neuronal apoptosis induced by survival factor deprivation is strongly regulated at the transcriptional level. Notably, the nuclear factor of activated T cell (NFAT) transcription factors have an important role in the control of the survival/death fate of neurons. However, the mechanisms that regulate NFAT activity in response to apoptotic stimuli and the target genes that mediate their effect on neuronal apoptosis are mostly unknown.
•   In a previous study, we identified Trim17 as a crucial E3 ubiquitin ligase that is necessary and sufficient for neuronal apoptosis. Here, we show that Trim17 binds preferentially SUMOylated forms of NFATc3. Nonetheless, Trim17 does not promote the ubiquitination/degradation of NFATc3.
•  NFAT transcription factors are regulated by calcium/calcineurin-dependent nuclear-cytoplasmic shuttling. Interestingly, Trim17 reduced by twofold the calcium-mediated nuclear localization of NFATc3 and, consistent with this, halved NFATc3 activity, as estimated by luciferase assays and by measurement of target gene expression. Trim17 also inhibited NFATc4 nuclear translocation and activity. 
• NFATc4 is known to induce the expression of survival factors and, as expected, overexpression of NFATc4 protected cerebellar granule neurons from serum/KCl deprivation-induced apoptosis.
•  Inhibition of NFATc4 by Trim17 may thus partially mediate the proapoptotic effect of Trim17. 
• In contrast, overexpression of NFATc3 aggravated neuronal death, whereas knockdown of NFATc3 protected neurons from apoptosis. 
• This proapoptotic effect of NFATc3 might be due to a feedback loop in which NFATc3, but not NFATc4, induces the transcription of the proapoptotic gene Trim17. Indeed, we found that overexpression or silencing of NFATc3, respectively, increased or decreased Trim17 levels, whereas NFATc4 had no significant effect on Trim17 expression. 
• Moreover, we showed that NFATc3 binds to the promoter of the Trim17 gene together with c-Jun.
•  Therefore, our results describe a novel mechanism regulating NFAT transcription factors beyond the calcium/calcineurin-dependent pathway and provide a possible explanation for the opposite effects of NFATc3 and NFATc4 on neuronal apoptosis. 

 Miljöötekijä

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21856391
Merkittävä vielä muistiin että TRIM17 säätyy ylös eräästä toksiinista DEHP.  DEHP aktivoi TRIM17 käyttämällä PPARgamma tietä, joka johtaa  prokaspaasi-3:n pilkkoutumiseen ja kaspaasi-3:n muodostumiseen ja apoptoosiin.  DEHP vaikuttaa CNS toksisesti ja voi  haitata sikiön aivojen kehitystä.
Molekyylistä DEHP kertoo mm Wikipedia. Se on yleinen  muovin pehmennysmolekyyli, ftalaattijohdannainen.

https://en.wikipedia.org/wiki/Bis(2-ethylhexyl)_phthalate
Muistiin 15.3. 2018