Entä jos astrosytaalisen D-seriinin synteesin inhibitio puuttuu?

Article

• The EMBO Journal (2007) 26, 4149 - 4159
• doi:10.1038/sj.emboj.7601840

Published online: 30 August 2007

• Subject Categories:

  • Differentiation and Death | Neuroscience

D-Serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis

Jumpei Sasabe^1,2, Tomohiro Chiba^1,2, Marina Yamada^1,2, Koichi Okamoto³, Ikuo Nishimoto^a, Masaaki Matsuoka^1,2 and Sadakazu Aiso^1,2

1. Department of Anatomy, KEIO University School of Medicine, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
2. Department of Cell Biology and Neuroscience, KEIO University School of Medicine, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
3. Department of Neurology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan

Correspondence to:

Masaaki Matsuoka, Department of Cell Biology and Neuroscience/Anatomy, KEIO University School of Medicine, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan. Tel.: +81 3 5363 8427; Fax: +81 3 5363 8428; E-mail: sakimatu@sc.itc.keio.ac.jp

^aTo our regret, he passed away on 17 October 2003.

Received 8 March 2007; Accepted 30 July 2007

Abstract

Excitotoxicity has been implicated in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). More recently, glial involvement has been shown to be essential for ALS-related motoneuronal death. Here, we identified an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor co-agonist, D-serine (D-Ser), as a glia-derived enhancer of glutamate (Glu) toxicity to ALS motoneurons. Cell death assay indicated that primary spinal cord neurons from ALS mice were more vulnerable to NMDA toxicity than those from control mice, in a D-Ser-dependent manner. Levels of D-Ser and its producing enzyme, serine racemase, in spinal cords of ALS mice were progressively elevated, dominantly in glia, with disease progression. In vitro, expression of serine racemase was induced not only by an extracellular pro-inflammatory factor, but also by transiently expressed G93A-superoxide dismutase1 in microglial cells. Furthermore, increases of D-Ser levels were also observed in spinal cords of both familial and sporadic ALS patients. Collectively, Glu toxicity enhanced by D-Ser overproduced in glia is proposed as a novel mechanism underlying ALS motoneuronal death, and this mechanism may be regarded as a potential therapeutic target for ALS.

---

• Keywords:

  • ALS,
  • D-serine,
  • excitotoxicity,
  • glia,
  • NMDA

Introduction

Top of page

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common motor neuron disease, pathologically characterized by massive selective motoneuronal loss, inclusion bodies in remaining neurons and astrocytes, and gliosis around dying neurons in the ventral horns of spinal cords (Bruijn et al, 2004). Approximately 90% of ALS cases are sporadic, while 10% are inherited. About 20% of inherited cases have mutations in the gene encoding superoxide dismutase 1 (SOD1) (Rosen et al, 1993). Although the discovery of mutations in SOD1 has resulted in a considerable number of studies, the mechanism of selective motoneuronal death is still unclear. Among several proposed hypotheses on the pathogenesis of ALS, excitotoxicity mediated by ionotropic glutamate (Glu) receptors has been regarded as a principal cause of motoneuronal death (Bruijn et al, 2004; Van Damme et al, 2005). This notion was supported by the fact that a three-fold increase in the Glu level was detected in the cerebrospinal fluid of patients with ALS due to loss of Glu uptake by astrocytes (Rothstein et al, 1990, 1995) and that an inhibitor of Glu release, Riluzole, is the sole drug clinically effective against ALS. The former observation was confirmed by a cohort study indicating that the Glu level increased in the cerebrospinal fluid of 40% of sporadic ALS patients (Spreux-Varoquaux et al, 2002). Together with the finding that the loss of Glu transporters was detected in ALS model rats with a SOD1 mutant (Howland et al, 2002), it seems most likely that Glu toxicity has some important roles in the pathogenesis of both inherited and sporadic ALS. However, the detailed mechanisms underlying Glu toxicity on motoneurons still remain elusive.

There are three classes of ionotropic Glu receptors: N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs), -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, and kainate receptors (Van Damme et al, 2005). The AMPA receptors have been assumed to play a central role in ALS-relevant Glu toxicity, because a defect in the editing of mRNA encoding GluR2, which resulted in increased Ca²⁺ influx, was found in patients with sporadic ALS (Kawahara et al, 2004). At the same time, the NMDARs have been shown in vitro to be as important as the AMPA receptors for Glu toxicity in neurons (Prehn et al, 1995). A more recent finding shed light on the relevance of the NMDARs in ALS pathogenesis: an NMDAR antagonist, memantine, has been reported to prolong survival in ALS model mice (Wang and Zhang, 2005). Activation of the NMDARs essentially requires the binding of a co-agonist to its glycine site. D-Serine (D-Ser) is a physiologically dominant excitotoxic co-agonist to the glycine site compared with glycine (Shleper et al, 2005; Panatier et al, 2006), and is endogenously converted from L-serine (L-Ser) by serine racemase (SRR). SRR is mainly expressed in glia (Wolosker et al, 1999a) and upregulated by glial activation (Wu and Barger, 2004; Wu et al, 2004). Considering that insults generated from activated glia are assumed to be essential for the induction of motoneuronal death (Pramatarova et al, 2001; Clement et al, 2003; Boillee et al, 2006), we hypothesized that in ALS, the excessive amounts of D-Ser generated from the activated glia may contribute to the development of Glu toxicity. In the present study, we demonstrate evidence supporting this hypothesis.

http://www.39kf.com/uploadfiles/image/15821/TXT-2008122865848214.gif

Threoniini toimii D-seriinin avuksi Astroglia-neuroni kommunikaatiossa

NMDAreseptoriteitse tapahtuva feed back inaktivaatio astroglian D-seriinisynteesissä vaikuttaa seriini-rasemaasin translokoitumista kalvoon.

LÄHDE:
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 5;106(18):7589-94. Epub 2009 Apr 20. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane.

Balan L, Foltyn VN, Zehl M, Dumin E, Dikopoltsev E, Knoh D, Ohno Y, Kihara A, Jensen ON, Radzishevsky IS, Wolosker H.

Source

Department of Biochemistry, Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa 31096, Israel.

Abstract (Suomennosta)

D-serine is a physiological coagonist of N-methyl D-aspartate receptors (NMDARs) that plays a major role in several NMDAR-dependent events.

D-seriini on NMDAR koagonisti, jolla on osansa useissa NMDAreseptorin tapahtumissa.

In this study we investigate mechanisms regulating D-serine production by the enzyme serine racemase (SR).

Tässä tutkitaan D-seriiniä tuottavan seriinirasemaasin (SR) säätelymekanismia.

We now report that NMDAR activation promotes translocation of SR to the plasma membrane, which dramatically reduces the enzyme activity.

Raportoidaan, että NMDAR aktivaatio edistää entsyymin SR translokoitumista plasmakalvoon, jolloin samalla entsyymin aktiivisuus vahvasti alenee.

Membrane-bound SR isolated from rat brain is not extracted from the membrane by high detergent and salt concentration, indicating a strong association.

Kalvoon sitoutunutta seriinirasemaasia (SR) ei saa isoloitua ja uutettua detergenteillä ja suoloilla, mikä puhuu vahvan liittymisen puolesta.

Colocalization studies indicate that most membrane-bound SR is located at the plasma membrane and dendrites, with much less SR observed in other types of membrane.

Samanaikaislokalisoitumistutkimukset viittaavat siihen, että suurin osa kalvoon sitoutuneesta SR entsyymistä sijaitsee plasmakalvossa ja dendriiteissä ja selvästi vähempiä SR määriä havaitaan muun kaltaisissa kalvoisssa.

NMDAR activation promotes translocation of the cytosolic SR to the membrane, resulting in reduced D-serine synthesis, and this effect is averted by blockade of NMDARs.

NMDA reseptorin aktivaatio edistää sytosolisen SR entsyymin translokoitumista kalvoon, mikä johtaa vähentyneeseen D-seriinituotantoon. Tämä vaikutus poistuu, jos NMDA reseptori blokeerautuu.

In primary neuronal cultures, SR translocation to the membrane is blocked by a palmitoylation inhibitor, indicating that membrane binding is mediated by fatty acid acylation of SR.

Primääreissä neuroniviljelmissä seriinirasemaasin translokaatio kalvoon estyy palmitylaation inhibiittorilla, mikä viittaa siihen, että kalvoon sitoutuminen välittyy seriinirasemaasin rasvahappoasylaatiolla.

In agreement, we found that SR is acylated in transfected neuroblastoma cells using [(3)H]palmitate or [(3)H]octanoic acid as precursors.

Yhtenevästi tämän havainnon kanssa todettiin, että seriinirasemaasi transfektoiduisssa neuroblastoomasoluissa asyloituu, kun käytetään merkattua palmitiinihappoa tai oktaanihappoa.

In contrast to classical S-palmitoylation of cysteines, acylation of SR occurs through the formation of an oxyester bond with serine or threonine residues.

Päinvastoin kuin cysteiinien klassisessa S-palmitylaatiossa , seriinirasemaasin (SR) asylaatio ( liittyminen rasvahappoon) tapahtuu oxyesterin muodostumisella aminohappo seriinin tai threoniinin kanssa.

In addition, we show that phosphorylation of Thr-227 is also required for steady-state binding of SR to the membrane under basal, nonstimulated condition.

Lisäksi tutkijat osoittivat, että Threoniini-227 fosforylaatio vaaditaan seriinirasemaasin steady-state kalvositoutumiseen stimuloimattomissa perusolosuhteissa .

We propose that the inhibition of D-serine synthesis caused by translocation of SR to the membrane provides a fail-safe mechanism to prevent NMDAR overactivation in vicinal cells or synapses.

Tutkijat esittävät, että D-seriinisynteesin estyminen, minkä aiheuttaa seriinirasemaasin (SR) siirtyminen kalvoon, tarjoaa turvallisen mekanismin mikä estää NMRAreseptorin yliaktiivisuuden lähisoluissa tai synapseissa.

PMID:

19380732

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID: PMC2678608

Free PMC Article

Kalvolipidien järjestymästä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2579957/
Tässä on perustietoja kalvolipideistä

Lipids in the Assembly of Membrane Proteins and Organization of Protein Supercomplexes

Implications for Lipid-Linked Disorders

Mikhail Bogdanov, Eugenia Mileykovskaya, and William Dowhan

D-Seriinisignalointi synapsissa

http://www.pnas.org/content/104/8/2950/F5.expansion.html
http://www.pnas.org/content/104/8/2950/F5.large.jpg

Fig. 5.
D-seriinisignaloinnin kaava aivoissa glutamaattiergisessä synapsissa.

Model for d-serine signaling in the brain. d-serine is synthesized from l-serine by SR and stored primarily within astrocytes ensheathing neuronal synapses containing NMDA receptors.

D-seriinimuoto syntetisoituu L-seriinimuodosta entsyymillä seriinirasemaasi (SR); sitten D-muotoa säilötään astrosyytin sisällä aivan neuronin synapsin lähistöllä paikassa, missä astrosyyttinen NMDA-reseptorikin on lähellä.

SR and d-serine may also occur in neurons (4).

Seriinirasemaasia ja D-seriinimuotoa voi olla myös neuronin sisällä, mutta tämä ei ole kuvattu tässä piirroksessa.

When the presynaptic neuron releases glutamate, it acts not only on the postsynaptic neuron, but also on the surrounding astrocyte resulting in the activation of glutamate receptors and the subsequent synthesis and release of d-serine presumably through SR's association with glutamate receptor interacting protein.

Kun glutamaattiergiseen neuroniin tulee impulssi, se vapauttaa presynaptisesti glutamaattia , jota tulee synapsiväliin vaikuttamaan postsynaptisen neuronin reseptoriin (NMDAR) , mutta lisäksi astrosyytissä näkyvään glutamaattireseptorityyppiin, mikä aktivoituu myös ja astrosyytissä, joka on metabolinen solu, aktivoituu nyt D-seriinin synteesi ja vapautuminen. Oletettavasti tämä tapahtuu seriinirasemaasin (SR) ollessa assosioituneena glutamaattireseptorin kanssa vuorovaikutuksessa olevaan proteiiniin (GRIP).

In the synaptic cleft, d-serine binds to the glycine/d-serine-binding site on the NMDA receptor and, in conjunction with l-glutamate, results in the opening of the receptor channel.

Synapsiraossa D-seriini sitoutuu glysiini/D-seriini-sitoutumiskohtaan NMDA-reseptorissa: konjunktiossa L-glutamaattiin se saa aikaan reseptorikanavan aukeamisen.

Calcium entering the postsynaptic neuron, together with calmodulin (not shown), activates nNOS leading to the production of NO, which can then diffuse into adjacent astrocytes or neurons to S-nitrosylate SR.

Kun nyt kalsium (Ca++) menee kalmoduliinin kanssa postsynaptiseen neuroniin, aktivoituu entsyymi nNOS, mikä johtaa typpioksidiproduktioon (NO) ja tätä taas voi diffundoitua lähistön astrosyytteihin tai neuroneihin S- nitrosyloimaan seriinirasemaasia (SR).

S-nitrosylation of SR at C113 prevents ATP from binding to SR, thus inhibiting enzyme activity.

Seriinirasemaasin S-nitrosylaatio Cysteiini C113 asemaan estää ATP:tä sitoutumasta seriinirasemaasiin ja näin entsyymi inhiboituu.

This model affords a potential negative feedback loop to regulate NMDA neurotransmission.

Tällainen malli tarjoaa mahdollisuuden negatiivisen feedback silmukkaan NMDA-välitteisessä neurotransmissiossa.

Neuronissa on D-aminohapoille erityisfunktioita.

LÄHDE: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2011 Jun 22. [Epub ahead of print]d-Amino acid metabolism in mammals: Biosynthesis, degradation and analytical aspects of the metabolic study.

Ohide H, Miyoshi Y, Maruyama R, Hamase K, Konno R.

Source

Graduate School of Pharmaceutical Sciences, International University of Health and Welfare, 2600-1 Kitakanemaru, Ohtawara, Tochigi 324-8501, Japan.

Abstract ( Suomennosta)

On kauan aikaa uskottu, että D-aminohappomuodoilla ei ole mitään funktiota imettäväiskehoissa.

It was believed for long time that d-amino acids are not present in mammals.

Kuitenkin nykytekniikka on edistynyt ja analyyttiset laitteet ovat parempia, joten on voitu havaita imettäväiskehoissakin merkitseviä määriä D-aminohappoja.

However, current technological advances and improvements in analytical instruments have enabled studies that now indicate that significant amounts of d-amino acids are present in mammals.

Näistä D-aminohapoista on kaikkein runsaimmin tavattavissa D-seriiniä ja D-aspartaattia.

The most abundant d-amino acids are d-serine and d-aspartate.

D-seriiniä, jota syntyy seriinirasemaasientsyymin (SR) avulla ja hajoaa D-aminohappo-oksidaasilla, esiintyy aivoissa moduloimassa hermosignaalin välittymistä.

d-Serine, which is synthesized by serine racemase and is degraded by d-amino-acid oxidase, is present in the brain and modulates neurotransmission.

D-Aspartaattia puolestaan syntetisoi aspartaattirasemaasi ja sitä hajoittaa D-aspartaattioksidaasi. D-Aspartaattia esiintyy neuroendokriinisissä kudoksissa ja kiveksessä.

d-Aspartate, which is synthesized by aspartate racemase and degraded by d-aspartate oxidase, is present in the neuroendocrine and endocrine tissues and testis.

D-Aspartaatti säätelee hormonien synteesiä ja erittymistä sekä spermatogeneesiä.

It regulates the synthesis and secretion of hormones and spermatogenesis.

D-Seriini ja D-Aspartaatti sitoutuvat tiettyyn NMDA glutamaattireseptorin alatyyppiin ja ne toimivat koagonistina ja vastaavasti agonistina.

d-Serine and d-aspartate bind to the N-methyl-d-aspartate (NMDA) subtype of glutamate receptors and function as a coagonist and agonist, respectively.

Näitten D- aminohappojen synteesiin ja hajoamiseen liittyvät entsyymit ovat assosiaatiossa sellaisiin neuronaalisiin tauteihin, jotka koskevat NMDA-reseptoreita.

The enzymes that are involved in the synthesis and degradation of these d-amino acids are associated with neural diseases where the NMDA receptors are involved.

On kehitelty poistogeenisiä koe-eläimiä seriinirasemaasin ja D-aspartaattioksidaasin suhteen. Sitäpaitsi on havaittu luonnollisiakin mutaatioita jyrsijöitten D-aminohappo-oksidaasigeenissä.

Knockout mice for serine racemase and d-aspartate oxidase have been generated, and natural mutations in the d-amino-acid oxidase gene are present in mice and rats.

Näissä mutaatiogeenieläimissä on havaittu muuntunutta käytöstä riippuen siitä onko NMDAreseptorien aktiivisuus kiihtynyt tai alentunut.

These mutant animals display altered behaviors caused by enhanced or decreased NMDA receptor activity.

Tässä artikkelin työssä tehdään katsaus nykyisin saatavilla olevista tutkimuksista, jotka koskevat D-aminohappojen aineenvaihduntaa imettäväisissä ja keskustellaan analyyttisistä metodeista, joilla joilla mitataan aminohapporasemaasien ja D-aminohappo-oksidaasien aktiivisuutta.

In this article, we review currently available studies on d-amino acid metabolism in mammals and discuss analytical methods used to assay activity of amino acid racemases and d-amino-acid oxidases.

D-Seriini NMDA reseptorin hienosäädössä

http://www.pnas.org/content/106/18/7589.full.pdf

L-Seriiniä tarvitaan myeliinin , kefaliinin ja fosfatidyyliseriinin synteesiin

L-seriiniä kuluu kehossa mm. sfingolipidisynteesiin.

Prog Lipid Res. 2008 May;47(3):188-203. Epub 2008 Feb 15. Roles of l-serine and sphingolipid synthesis in brain development and neuronal survival.

Hirabayashi Y, Furuya S.

Source

Hirabayashi Research Unit, RIKEN Brain Science Institute, Wako-shi, Saitama 351-0198, Japan. hirabaya@riken.jp

Abstract (Suomennosta)

SFINGOLIPIDIT edustavat solukalvolipidiluokkaa,. joka sisältää hydrofobisten keramidiketjun yleisenä rakenteellisena tukirankana. Sfingolipidien synteesiin tarvitaan kaksi kehon itsensä muodostamaa yksinkertaista komponenttia_ L-seriiniä ja aktivoitua palmitiinihappoa, palmityyli-koentsyymiA. ( Kondensaatiossa on K- vitamiini koentsyyminä).

Sphingolipids represent a class of membrane lipids that contain a hydrophobic ceramide chain as its common backbone structure. Sphingolipid synthesis requires two simple components: l-serine and palmitoyl CoA.

Vaikka L-seriini sinänsä luokitellaan epäessentielleihin aminohappoihin, niin kuitenkin keskushermostossa on L-seriinin solun ulk9puolelta tuleva saanti essentielliä sfingolipidien ja fosfatidylseriinin synteesille tietyn tyypin neuroneissa

Although l-serine is classified as a non-essential amino acid, an external supply of l-serine is essential for the synthesis of sphingolipids and phosphatidylserine (PS) in particular types of central nervous system (CNS) neurons.

L-Seriinimuoto on myös essentielli niiden neuronien neuritogeneesille ja elossapysymiselle.

l-Serine is also essential for these neurons to undergo neuritogenesis and to survive.

Biokemiallisesti on osoitettu, että L-seriiniä syntyy glukoosista ja sitä vapautuu astrosyyteistä, mutta ei neuroneista, minkä takia sanotaan että L-seriini on neuroneille essentielli aminohappo.

Biochemical analysis has shown that l-serine is synthesized from glucose and released by astrocytes but not by neurons, which is the major reason why this amino acid is an essential amino acid for neurons.

Sellaisten kalvolipidien kuin sfingolipidien, fosfatidyyliseriinin ja kefaliinin( fosfatidyletanolaminin) synteesi on täysin riippuvainen tästä astrosyyttitekijästä.

Biosynthesis of membrane lipids, such as sphingolipids, PS, and phosphatidylethanolamine (PE), in neurons is completely dependent on this astrocytic factor.

Recent advances in lipid biology research using transgenic mice have demonstrated that synthesis of endogenous l-serine and neuronal sphingolipids is essential for brain development.

Tässä artikkelissa keskustellaan siitä aineenvaihdunnallisesta järjestelmästä, joka koordinoi sfingolipidisynteesin ja L-seriiniä syntetisoivan tien neuroneitten ja gliasolujen kesken

In this review, we discuss the metabolic system that coordinates sphingolipid synthesis with the l-serine synthetic pathway between neurons and glia.

Keskustellaan myös siitä kriittisestä osuudesta, mikä L-seriinillä on sfingolipideille neuronaalisessa kehityksessä ja elossapysymisessä.

We also discuss the crucial roles of the metabolic conversion of l-serine to sphingolipids in neuronal development and survival.

Keskustellaan myös ihmisten taudeista, jotka liittyvät seriinin ja sfingolipidin biosynteesiin.

Human diseases associated with serine and sphingolipid biosynthesis are also discussed.

PMID:

18319065

[PubMed - indexed for MEDLINE]