Abeeta struktuuri

http://www.alzheimer-adna.com/Images/PS1structure.gif

Tässä on aika valaiseva kuva APP molekyylistä ja niistä kohdista missä alfa-sekretaasin ja betasekretaasin puremat näkyvät sekä gamma-sekretaasin puremakohta.

Koetan löytää sen rakenteen kohdasta, mihin gluamaattipeptidaasi parhaiten puree.

Glutamaatti-karboksypeptidaasi GCPII on NAAG peptidaasi

Wikipedialähde:

Glutamate carboxypeptidase II (GCPII) (also known as N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamate peptidase, NAAG peptidase, or NAALADase) is an enzyme that in humans is encoded by the FOLH1 [folate hydrolase (prostate-specific membrane antigen) 1] gene. Human GCPII contains 750 amino acids and weighs approximately 84 kD.

GCPII is a zinc metalloenzyme that resides in membranes. Most of the enzyme resides in the extracellular space. GCPII is a class II membrane glycoprotein. It catalyzes the hydrolysis of N-acetylaspartylglutamate (NAAG) to glutamate and N-acetylaspartate (NAA) according to the following reaction scheme:^[3][4]

Reaction Scheme of NAAG Degradation by GCPII: GCPII + NAAG → GCPII-NAAG complex → Glutamate + NAA

• 1 Discovery
• 2 Structure
• 3 Enzyme kinetics
• 4 Role in prostate cancer

Entsyymi on myös vastuussa gamma-linkkiytyneitten glutamaattien irrottamisista polygammaglutamaattifolaatista, jolloin folaatti voidaan kuljettaa ravinnosta kehoon ja se voi toimia foolihappovitamiinina. Sen takia entsyymillä on myös nimi foolihappohydrolaasi.

• 5 Neurotransmitter degradation

GCPII lisää epäsuoraan ja suoraan glutamaatin pitoisuutta extrasellulaaritilassa.
Suoraan, koska se pilkkoo NAAG- molekyylin NAA ja Glutamaatti molekyyleiksi.
Epäsuoraan, sillä NAAG suurissa pitoisuuksissa estää neutrotransmittereitten GABA:n ja glutamaatin vapautumista ja tämä tapahtuu suoralla interaktiolla presynaptiseen II ryhmän mGLuR reseptoreihin , aktivoiden ne. Jos on NAAG-peptidaasia niin NAAG- määrät voidaan pitää kontrolloituina eikä GABA , Glu eikä muut hermonvälittäjäaineet ole inhiboituneina.

• 6 Potential therapeutic applications
  • 6.1 Function in the brain
  • 6.2 Potential uses of NAAG peptidase inhibitors
  • 6.3 Specific inhibitors

2-PMPA and analogues
Thiol and indole thiol derivatives
Hydroxamate derivatives
Conformationally constricted dipeptide mimetics
PBDA- and urea based inhibitors

• 6.4 Other potential therapeutic applications
• Neurodegegeneratiivisia tauteja mainitaan tässä useita. Niissä hyperglutaminergisen neuronivauriota voidaan hillitä NP inhibiittorilla. Glutamaatti suurin pitoisuuksina extrasellualaritilassa neuroni väleissä on toksinen tekijä.
  

• • 6.4.1 Neuropathic and inflammatory pain
  • 6.4.2 Head injury
  • 6.4.3 Stroke
  • 6.4.4 Schizophrenia

• Laboratiivinen skitsofreniforminen tila joka tehdään aiheuttaa PCPAngel dust molekyylillä, vähenee tämän GCPII entsyymin inhiboimisesta , samoin palkkiojärjestelmään vaikuttavat seikat kuten kokaiini, alkoholi , nikotiini , jotka aiheuttavat addiktiota , ovat myös glutamaattipitoisuuksiin assosioituneita ja NAAG ja GCPII omaavat niissä säätelyvaikutuksia. Entsyymi-inhibiittorilla saadaan näissä tiloissa etuja. NAAG/NP järjestelmä osallistunee siihen neuraaliseen mekanismiin mistä on peräisin kokaiinin hillitön himo kohtaukselliset tarpeen liipaistumiset, alkoholin käytän tarve ja lääkeaddiktio. Sen takia NP estäjillä voi olla uuden terapeuttisen molekyylin merkitys sellaisissa keskushermostoperäisissä tiloissa.

• 6.4.5 Diabetic neuropathy

• 6.4.6 Drug addiction
• 6.4.7 Other diseases and disorders

7 References

8 External links

• (HUOM tämän neuronaalisen entsyymin yhdistäminen Alzheimerin tautiin ja APP- proteiinin proteiinin entsyymituoteiden hajoitatmisessa on myöhempiä löytöjä kuin vain yllä mainitut excitotoksisen vaikutuksen taustalla merkittävänä entsyyminä oleminen NAAG/NP järjestelmässä )
  

Normaalin APP proteiinin pilkkoutuminen

LÄHDE: FASEB J. 2010 Jul 12. [Epub ahead of print] Glutamate carboxypeptidase II: an amyloid peptide-degrading enzyme with physiological function in the brain. Kim MJ, Chae SS, Koh YH, Lee SK, Jo SA. Division of Brain Diseases, Center for Biomedical Sciences, National Institute of Health, Korea Center for Disease Control and Prevention, Seoul, Korea.

Suomennosta_ Abstract

Proteolytic processing of amyloid peptides (Abetas) is one important mechanism that controls the brain Abeta level.

Aivojen Abeeta proteinin tasoa kontolloi proteolyyttinen prosessointi.

Although several Abeta-degrading enzymes were identified, evidence has suggested the presence of other peptidases.

Vaikka on jo havaittu useita Abeetaa hajoittavia entsyymeitä- on näyttöä vielä muittenkin peptidaasien olemassaolosta.

Here, we report a novel function of glutamate carboxypeptidase II (GCPII) in Abeta degradation in brain, which is a peptidase involved in N-acetylaspartylglutamate cleavage, folate metabolism, and prostate tumorigenesis.

Tässä artikkelissaan tutkijat raportoivat glutamaattidekarboksylaasipeptidaasi II:lle (GCPII) myös aivojen Abeetaa hajoittavan funktion. Tämän peptidaasin tunnettuja funktioita on N-asetyyliaspartyyliglutamaatin hajoittaminen, foolihapon aineenvaihdunta ja prostatan tumorogeneesi.

Maldi-Tof/MS analysis showed that recombinant human GCPII cleaved the Abeta1-40 and Abeta1-42 monomers at their C-termini, producing smaller fragments, and Abeta1-14 that lacked aggregation property and cellular toxicity.

Eräs menetelmä osoitti rekombinantilla GVPII-entsyymillä voitavan pilkkoa Abeeta1- 40 ja Abeeta1-42 peptidit monomeereiksi niitten C-terminaalista, jolloin tuottuu pienempiä fragmentteja ja Abeeta 1-14, jolla ei ollut aggrekoitumisominaisuuksia eikä tai solumyrkyllisyyttä.

GCPII also degrades soluble oligomers and fibrils and can reduce the endogenous plaque size in brain sections obtained from amyloid precursor protein (APP) Swedish/presinilin (PS)-1DeltaE9 transgenic mice.

GCPII hajoittaa myös liukoisia oligomeerejä ja fibrillejä sekä pystyy vähentämään plakkien kokoa aivoleikkeissä, joita on saatu transgeenisestä hiirestä (APP Swedish/presenilin(PS)-1DeltaE9 hiiri).

Overexpression of GCPII in either HEK293-APP Swedish cells or primary neurons and glial cells reduced the levels of secreted or exogenously supplemented Abetas and reduced Abeta-induced neurotoxicity, suggesting the biological significance of GCPII-mediated Abeta cleavage.

GCPII- entsyymin yliesiintymä HEK293 Swedish- soluissa tai primääreissä neuroneissa ja gliasoluissa vähensi sekretoituneen tai exogeenisti lisätyn Abeetan pitoisuuksia ja vähensi Abeetan- indusoimaa neurotoksisuutta, mistä voi päätellä GCPII-välitteisen Abeeta-pilkkoutumisen olevan biologisesti merkitsevää.

Moreover, treatment of 8-mo-old transgenic mice for 1 mo with 2-(phosphonomethyl)-pentanedioic acid (10 mg/kg, intraperitoneally), a specific GCPII inhibitor, increased cerebral Abeta content.

Jos tämä entsyymi estettiin tavalla tai toisella, Abeeta lisääntyi aivoissa.

These results suggest an important physiological role for GCPII in Abeta clearance in brain and provide the evidence that dysregulation of GCPII is involved in Alzheimer's disease pathology.

Näistä tuloksista voidaan päätellä, että GCPII omaa tärkeän fysiologisen tehtävän Abeetan puhdistamisesta ( clearance) aivoista ja antaa näyttöä siitä, että GCPII entsyymin toiminnan häiriöllä on myös osuutta Alzheimerin taudin patologiassa.

Minkälainen entsyymi on karboksypeptidaasi? Mitä sen funktioon vaaditaan? Sivuhyppy karboksypeptidaasientsyymien puolelle seuraavassa.