ANANDAMIDI -järjestelmä käyttää arakidonihappoa C20:4 omega 6 rakennemolekyyliksi.

http://alcalc.oxfordjournals.org/content/40/1/2

Anandamidin synteesi ja hajoaminen

http://humupd.oxfordjournals.org/content/13/5/501/F2.large.jpg
Tässä oxfordilaisessa kuvassa on seuraavia jäseniä:
TAE, transacylase, entsyymi
NAPE, N-arachidonoyl-phosphatidyl ethanolamine selective phospholipase D
x?, putativa deacetylase, oletetttu deasetylaasi
Lyso-NAPE
alfa/beta hydroksylaasityyppi
PLC, phospholipase C
pAEA, phosphoanandamide, fosfoarakidonyletanolamide
PTPN22, protein-tyrosine phosphatase
AEA, arachidonylethanolamine, anandamide
PLA2, phospholipase 2
PLD, phospholipase D
Arachidonic acid, AA, C20:4
Ethanolamine
putative anandamidesynthase ( tätä ei ole pystytty kloonaamaan)
Lipoxygenase
12(S) hydroxy AEA, 12(S) hydroxy arachidonyl ethanolamine
FAAH type 1 and 2, anandamidehydrolaasi
cyclooxygenase-2, COX-2
PGE2-Et, prostaglandin E2 ethanolamine

On demand ( tarpeen vaatiessa) tapahtuva anadamidisynteesi tapahtuu membraanilipideistä TAE ja NAPE entsyymitietä.

Tiedetään että PLA2 entsyymi tuottaa vapaata arakidonihappoa.
Tiedetään että entsyymi PLC tuottaa etanolaminia.
Olisiko mahdollista että nämä tuotteet kondensoituvat keskenään? In vivo ei ole tätä havaittu kuitenkaan eikä mitään oletettua andadamidisyntaasia ole kloonattu näille.

On myös mahdollista että deasetyloitumalla tulee lyso-NAPE entsyymiä, ja alfa/beta hydrolaasityypillä saadaan anandamidia tuotteeksi. Deasetylaasi ( x? on oletettu.( Simon et Cravatt 2006).

ANADAMIDIN hajoaminen:
hajoaminen tapahtuu kun anadamidia kiinnittänyt reseptori internalisoituu ja lu spesifinen FAAH hydrolaasi , jota on plasmamembraanin sisäpinnalla, alkaa vaikuttaa siihen hajoittaen sen arakidonihapoksi ja etanolaminiksi.

Mutta on muitkain hajoitusmekanismeja niissä soluissa, jotka ilmentävät lipoxygenaasia tai syklo-oxygenaasia.
Lipoxygenaasilla tuottuu 12(S) AEA molekyyliä, 12(S) hydroksiarakidonyylietanolaminia.
Syklo-oksygenaasilla syntyy prostaglandiini E2 etanolaminia.

Anandamidin ja kolesterolin suhde

The insertion and transport of anandamide in synthetic lipid membranes are both cholesterol-dependent.

Di Pasquale E, Chahinian H, Sanchez P, Fantini J.

PLoS One. 2009;4(3):e4989. Epub 2009 Mar 30.

PMID:

19330032

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free PMC Article

Free full text Related citations

Di Pasquale E, Chahinian H, Sanchez P, Fantini J.

Source

Université de la Méditerranée (Aix-Marseille 2), Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille, CNRS UMR 6231, INRA USC 2027, Interactions Moléculaires et Systèmes Membranaires, Faculté des Sciences Saint-Jérôme, Marseille, France.

Abstract

BACKGROUND:

Anandamide is a lipid neurotransmitter which belongs to a class of molecules termed the endocannabinoids involved in multiple physiological functions.

Anandamide is readily taken up into cells, but there is considerable controversy as to the nature of this transport process (passive diffusion through the lipid bilayer vs. involvement of putative proteic transporters).

This issue is of major importance since anandamide transport through the plasma membrane is crucial for its biological activity and intracellular degradation. The aim of the present study was to evaluate the involvement of cholesterol in membrane uptake and transport of anandamide.

METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS:

Molecular modeling simulations suggested that anandamide can adopt a shape that is remarkably complementary to cholesterol. Physicochemical studies showed that in the nanomolar concentration range, anandamide strongly interacted with cholesterol monolayers at the air-water interface. The specificity of this interaction was assessed by: i) the lack of activity of structurally related unsaturated fatty acids (oleic acid and arachidonic acid at 50 nM) on cholesterol monolayers, and ii) the weak insertion of anandamide into phosphatidylcholine or sphingomyelin monolayers. In agreement with these data, the presence of cholesterol in reconstituted planar lipid bilayers triggered the stable insertion of anandamide detected as an increase in bilayer capacitance. Kinetics transport studies showed that pure phosphatidylcholine bilayers were weakly permeable to anandamide. The incorporation of cholesterol in phosphatidylcholine bilayers dose-dependently stimulated the translocation of anandamide.

CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE:

Our results demonstrate that cholesterol stimulates both the insertion of anandamide into synthetic lipid monolayers and bilayers, and its transport across bilayer membranes. In this respect, we suggest that besides putative anandamide protein-transporters, cholesterol could be an important component of the anandamide transport machinery. Finally, this study provides a mechanistic explanation for the key regulatory activity played by membrane cholesterol in the responsiveness of cells to anandamide.

PMID:

19330032

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID: PMC2658885

Free PMC Article

ANANDAMIDI( 10) nimestä ja molekyylistä.

Anadamidin rakenteen löysi Israelissa 1992 tsekkiläinen analyytikko ja kemisti Lumir Ondrei Hanus ja amerikkalainen farmakologi William Anthony Devane laboratoriossa, joka sijaitsi hebrealaisessa Yliopistossa Jerusalemissa ja kuului Rafael Mechoulamille.

Anandamide, also known as N-arachidonoylethanolamine or AEA, is an endogenous cannabinoid neurotransmitter. It was isolated and its structure was first described by Czech analytical chemist Lumír Ondřej Hanuš and American molecular pharmacologist William Anthony Devane in the Laboratory of Raphael Mechoulam, at the Hebrew University in Jerusalem, Israel in 1992.

ANANDAMIDI sana on johdettu sanskriitista sanasta ANANDA, mikä tarkoittaa ilo, autuus, ja sanasta AMIDE, amidi.

Molekyyli on syntetisoitunut N-arakidonyyli-fosfatidyyli-etanolaminista useammallakin tavalla.

The name is taken from the Sanskrit word ananda, which means "bliss, delight", and amide.^[1][2] It is synthesized from N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine by multiple pathways.^[3]

Molekyyli hajoaa primääristi FAAH entsyymillä hydrolysoituen , jolloin palautuu arakidonihappoa ja etanolaminia.

It is degraded primarily by the fatty acid amide hydrolase (FAAH) enzyme, which converts anandamide into ethanolamine and arachidonic acid.

Tämän FAAH entsyymin estäjät aiheuttavat, että anandamidin pitoisuudet kohoavat , mitä vaikutusta voidaan terapeuttisesti soveltaa.

As such, inhibitors of FAAH lead to elevated anandamide levels and are being pursued for therapeutic use.^[4][5]

ANANDAMIDI (9) toiminnassaan synapsissa

http://fettsyrorna.blogspot.com/2010/10/endokannabinoidien-sitoutuminen-ja.html

• Endocannabinoid synthesis, release

Tavallisessa hermoimpulssin välityksessä presynaptinen hermosolu vapauttaa hermonvälittäjäainetta synaptiseen välitilaan, missä se kiinnittyy omaan reseptoriinsa postsynaptisen hermon puolella. Kun sitoutuminen tapahtuu, neuroni depolarisoituu. Tämä depolarisoituminen kiihdyttää kalsiumjonin Ca++ sisäänmenoa postsynaptiseen neuroniin. Tämä kalsiumin lisä taas aktivoi entsyymin joka on transasylaasi ja se katalysoi ensimmäistä askelta endokannabinoidien biosynteesissä muuttamalla kalvofosfolipidin PE / kefaliinin eli fosfatidyylietanolaminin) muotoon NAPE, N-asyyli-fosfoatidyylietanolamini, N-Acyl- kefaliini.

• In standard neurotransmission, the pre-synaptic neuron releases neurotransmitter into the synaptic cleft which binds to cognate receptors expressed on the post-synaptic neuron. Upon binding, the neuron depolarizes. This depolarization facilitates the influx of calcium into the neuron; this increase in calcium activates an enzyme called transacylase which catalyzes the first step of endocannabinoid biosynthesis by converting phosphatidylethanolamine, a membrane-resident phospholipid, into N-acyl-phosphatidylethanolamine (NAPE).

On osoitettu kokeellisesti että monet fosfolipaasit voivat pilkkoa NAPE- muotoa ja silloin tulee anandamidia.

• Experiments have shown that multiple phospholipases cleave NAPE to yield anandamide ^[8][9].

Jos NAPA-PLD enstyymi puuttuisi, kuitenkin havaitaan anandamidin (AEA) biosynteesiä, joten muitakin entsyymejä on asialla.

• In NAPE-phospholipase D (NAPEPLD) knockouts, the PLD-mediated cleavage of NAPE is reduced, not abolished, in low calcium concentrations, suggesting multiple, distinct pathways are involved in AEA biosynthesis (Leung et al., 2006).

Kun " endokannabinoidia" ( anandamidia) on päässyt solunulkoiseen tilaan oletetulla endokannabinoidikuljettajalla, välittäjäaineet ovat alttiina gliasolutaholta tapahtuvalle inaktivaatiolle.

• Once released into the extracellular space by a putative endocannabinoid transporter, messengers are vulnerable to glial inactivation.

Endokannabinoidit otetaan talteen oletetun kuljettajan kautta ja sitten ne hajoittuvat rasvahappoamidin hydrolaasilla (FAAH), joka pilkkoo anandamidin ja entsyymillä MGLL, joka pilkkoo toisen endokannabinoidin 2-AG ja tuloksena on ensinmainitussa tapauksessa arakidonihappoa(AA) ja etanolaminia (EA) ja jälkimmäisessä tapauksessa arakidonihappoa(AA) ja glyserolia.

• Endocannabinoids are uptaken via a putative transporter and degraded by fatty acid amide hydrolase (FAAH) which cleaves anandamide and MGLL, which cleaves 2-AG to arachidonic acid & ethanolamine and arachidonic acid & glycerol, respectively (reviewed in Pazos et al., 2005).

Nyt on muodostunut saataville toisen entsyymijärjestelmän substraattiaineita:
ARAKIDONIHAPPO tunnistetaan leukotrieenejä (LTs) ja prostaglandiineja (PGs) muodostavien entsyymien järjestelmässä muualla kehosoluissa, mutta on ollut kyseenalaista valiutuuko tämä aineenvaihduntareitti myös keskushermostossa siten että LT ja PG tuotteilla olisi uutta tehtävää löydettävissä aivoalueella

• While arachidonic acid is a substrate for leukotriene and prostaglandin synthesis, it is unclear whether this degradative byproduct has novel functions in the CNS (Yamaguchi et al., 2001; Brock, T., 2005).

On kasvavaa tietoa myös siitä, että FAAH entsyymiä ilmenee postsynaptisessa neuronissa ja jolloin se osallistuisi anandamidin ja 2-AG molekyylin poissiivoukseen ja inaktivoimiseen takaisinoton kautta.

• Emerging data in the field also points to FAAH being expressed in the postsynaptic neuron, suggesting it also contributes to the clearance and inactivation of anandamide and 2-AG by endocannabinoid reuptake.

ANANDAMIDI (8) ja endokannabinoidijärjestelmä neurodegeneraatiossa

Citat: Ital J Biochem. 2006 Sep-Dec;55(3-4):283-9. The endocannabinoid system in neurodegeneration. Battista N, Fezza F, Finazzi-Agrò A, Maccarrone M. Department of Biomedical Sciences, University of Teramo, Teramo, Italy.

Abstract

Endocannabinoids are bioactive lipids, that comprise amides, esters and ethers of long chain polyunsaturated fatty acids. Anandamide (N-arachidonoylethanolamine; AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) are the best studied endocannabinoids, and act as agonists of cannabinoid receptors. Thus, AEA and 2-AG mimic several pharmacological effects of the exogenous cannabinoid delta9-tetrahydrocannabinol, the psychoactive principle of hashish and marijuana. It is known that the activity of endocannabinoids at their receptors is limited by cellular uptake through specific membrane transporters, followed by intracellular degradation by a fatty acid amide hydrolase (for AEA and partly 2-AG) or by a monoacylglycerol lipase (for 2-AG). Together with AEA, 2-AG and congeners, the proteins that bind, transport and metabolize these lipids form the "endocannabinoid system". This new system will be briefly presented in this review, in order to put in a better perspective the role of the endocannabinoid pathway in neurodegenerative disorders, like Parkinson's disease, Huntington's disease, and multiple sclerosis. In addition, the potential exploitation of antagonists of endocannabinoid receptors, or of inhibitors of endocannabinoid metabolism, as next-generation therapeutics will be discussed.

PMID: 17274532 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Artikkeli antaa nopean katsauksen kehon omasta endokannabinoidijärjestelmästä ja mainitsee exokannabinoidit, ulkoa tulevat, tähän järjestelmään kohdistuvat molekyylit.

Luonnollisesti voidaan löytää jokin molekyyli, joka on anandamidijärjestelmän sellainen spesifinen modulaattori, että siitä seuraavien aivoissa tuntuvien arakidoniperäisten haittatekijöitten riehahdus ei aiheuta neurologisen perustaudin pahenemista.

Nykyinen THC ei ole mitenkään hyvä ratkaisu, koska sen kognitiiviset vaikutukset ja muistin heikentäminen jä vääristäminen sekä aivoissa havaitut rakenteelliset muutokset viittaavat kannabiksen nykymuodon toksisuuteen.

Tulee myös katsoa totuutta silmiin: Eikö tuon huumeen takia surmata loputtomasti maailman ihmisiä? Siitä jo voi päätellä, että aine on aivotoksinen, ihmiskuntatoksinen.

ANANDAMIDI (7) ja endokannabinoidisysteemi

Endokannabinoidijärjestelmä

http://www.jbc.org/content/277/48/46645.full

Tässä mainitussa tutkimuksessa on selvitetty, miksi cannabis haittaa aivojen kognitiivista funktiota.

The Endocannabinoid Anandamide Inhibits Neuronal Progenitor Cell Differentiation through Attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK Pathway*

1. Daniel Rueda‡,
2. Beatriz Navarro§,
3. Alberto Martı́nez-Serrano§,
4. Manuel Guzmán‡ and
5. Ismael Galve-Roperh‡¶
   

+ Author Affiliations

1. From the ^‡Department of Biochemistry and Molecular Biology I, School of Biology, Complutense University, 28040 Madrid, Spain and ^§Molecular Biology Center “Severo Ochoa,” Autónoma University, 28049 Madrid, Spain
   

Abstract

Endocannabinoids are neuromodulators that act as retrograde synaptic messengers inhibiting the release of different neurotransmitters in cerebral areas such as hippocampus, cortex, and striatum.

Arakidonihaposta muodostuvat endokannabinoidit , joita muodostuu ihmiskehossa, toimivat neuromodulaattoreina vaikuttaen retrogradista synaptista sanomaa, joka estää eri neuronvälittäjäaineitten vapautumista aivoalueilla kuten hippokampissa, aivokuoressa ja striatumissa.

However, little is known about other roles of the endocannabinoid system in brain.

Kuitenkin tiedetään hyvin vähän aivojen alueen endokannabinoidisysteemin muista tehtävistä.

In the present work we provide substantial evidence that the endocannabinoid anandamide (AEA) regulates neuronal differentiation both in culture and in vivo.

http://en.wikipedia.org/wiki/Anandamide

Tässä työssä osoitetaan, että endokannabinoidi ANANDAMIDI (AEA) säätelee neuronaalista erilaistumista sekä soluviljelmissä että kehosssa.

Thus AEA, through the CB₁ receptor, inhibited cortical neuron progenitor differentiation to mature neuronal phenotype.

Nimittäin AEA esti CB1 reseptorin kautta kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumisen kypsäksi neuronaaliseksi fenotyypiksi.

In addition, human neural stem cell differentiation and nerve growth factor-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

Tämän lisäksi kannabinoidialtistuksista estyivät myös ihmisen neuronaalisen kantasolun erilaistuminen ja hermonkasvutekijän indusoima PC12 solun erilaistuminen.

AEA decreased PC12 neuronal-like generation via CB₁-mediated inhibition of sustained extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation, which is responsible for nerve growth factor action.

AEA vähensi PC12:n neuronin kaltaista kestävää ERK aktivaatiota CB1 -välitteisellä inhibitiolla

AEA thus inhibited TrkA-induced Rap1/B-Raf/ERK activation.

AEA esti täten TrkA- indusoiman Rap1/B-Raf/ERK- aktivaation.

Finally, immunohistochemical analyses by confocal microscopy revealed that adult neurogenesis in dentate gyrus was significantly decreased by the AEA analogue methanandamide and increased by the CB₁ antagonist SR141716.

Lopuksi immunohistokemiallisissa analyyseissä selvisi, että kypsä neurogeneesi gyrus dentatusalueessa oli merkitsevästi vähentynyt AEA-analogista methanandamide ja vastaavasti lisääntynyt CB1 antagonistista.

These data indicate that endocannabinoids inhibit neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the ERK pathway and suggest that they constitute a new physiological system involved in the regulation of neurogenesis.

Nämä tiedot osoittavat, että endokannabinoidit estävät neuronien progeniittorisolun erilaistumista heikentämällä ERK-tien vaikutusta ja tämä viittaa siihen, että ne muodostavat uuden fysiologisen järjestelmän, joka on osallisena neurogeneesin säätelyssä.

During the last decade the endocannabinoid system has been characterized by identification of its endogenous ligands anandamide (AEA)¹ and 2-arachidonoylglycerol (2AG) (1, 2), cloning of their specific seven transmembrane receptors CB₁ and CB₂ (3, 4), and description of their mechanisms of synthesis, uptake, and degradation (5, 6).

Viime vuosikymmenenä on kuvattu tämä endokannabinoidisysteemi ja on identifioitu sen endogeeniset ligandit ANANDAMIDI( AEA) ja 2- arakidonyyliglyseroli (2AG) ja niiden spesifiset seitsemän transmembraania reseptoria CB1 ja CB2. On myös kuvattu niiden synteesimekanismi, soluun otto ja hajoaminen.

The CB₁ receptor mediates most cannabinoid responses in brain, where it is highly expressed in the hippocampus, cortex, cerebellum, and basal ganglia (5, 6).

CB1 reseptorit välittävät suurimman osan kannabinoidivasteista aivoissa. Niitä esiintyy runsaasti hippokampissa, aivokuoressa, pikkuaivossa ja basaalitumakkeissa.

Endocannabinoids inhibit the release of neurotransmitters such as GABA, glutamate, and dopamine acting as retrograde synaptic messengers (7, 8).

Endokannabinoidit estosäätävät hermonvälittäjäaineitten ( GABA, glutamaatti ja dopamiini) vapautumista toimimalla retrogradisena synaptisena välittäjänä.

In the hippocampus CB₁ is expressed in GABAergic interneurons, and its activation results in the inhibition of GABA_A synaptic transmission (7-9).

Hippokampin alueella CB1 reseptoria esiintyy GABA-ergisissä välineuroneissa ja sen aktivaatio johtaa GABA A synaptisen transmission estymiseen.

In addition, electrical stimulation of Schaffer collaterals in hippocampal slices stimulates 2AG synthesis that in turn activates the CB₁ receptor, resulting in inhibition of long-term potentiation (5).

Lisäksi Schaefferkollateraalien elektrinen stimulaatio hippokampileikkeissä vaikuttaa 2AG-synteesiä, mistä puolestaan aktivoituu CB1-reseptorit ja siitä taas aiheutuu LTP:n ( long term potentiation) estyminen, pitkäaikaispotentiaation esto.

Thus interference with required hippocampal cell firing might explain cannabinoid actions on learning and short-term memory (10).

Tämä interferenssi hippokampuksen impulssitoiminnan frekvenssiin saattaisi selvittää, miksi kannabinoidien vaikutus tuntuu oppimiseen ja lähimuistiin.

Cannabinoids are also able to control movement by interacting with the dopaminergic system in the striatum (11) and pain perception by interfering with analgesic circuits (5, 7).

Kannabinoidit pystyvät myös kontrolloimaan liikkumista vuorovaikuttamalla dopaminergiseen järjestelmään aivojen striatum- alueella sekä kontrolloimaan kivun havaitsemista vuorovaikuttamalla analgeettisiin neuronipiireihin.

The signal transduction mechanisms responsible for cannabinoid responses include G_i-mediated inhibition of adenylyl cyclase and modulation of ion channels, including inhibition of voltage-dependent Ca²⁺ channels (N, P/Q type) and activation of inwardly rectifying K⁺ channels (6).

Se signaalinjohtumismekanismi, joka vastaa kannabinoidivasteista käsittää Gi-välitteisen AC:n (adenylsyklaasin) inhibition ja jonikanavien modulaation ja niihin kuuluu VDCC (N,P/Q) jonikanavatyypin estyminen ja irK+ kanavan aktivoituminen.

In addition, cannabinoids activate different signaling pathways involved in the regulation of cell fate such as the MAP kinase family (ERK, JNK and p38), protein kinase B, and the sphingolipid pathway (6, 12, 13).

Sen lisäksi kannabinoidit aktivoivat erilaisia teitä, jotka ovat osallisia solukohtalon säätelyyn kuten MAP-kinaasiperheen (ERK, JNK ja p38), proteiinikinaasi B:n ja sfingolipiditien.

In fact, cannabinoids may act as modulators of cell fate in both neural and extraneural locations (12, 13), and of special relevance endocannabinoids exert a neuroprotective role in a variety of brain injury models (14, 15).

Itseasiassa kannabinoidit voivat toimia solukohtalon modulaattoreina sekä neuraalissa että extraneuraalissa sijaintikohdassa. Erityistä relevanssia on endokannabinoideilla neuroprotektiivisuudessa erilaisissa aivovauriomalleissa.

This background prompted us to investigate if the endogenous cannabinoid system could be involved in the control of neurogenesis.

Tältä pohjalta tutkijat lähtivät selvittelemään, voisiko endogeenisten kannabinoidien järjestelmä olla osallisena neurogeneesin kontrollissa.

Results presented herein show that the endocannabinoid AEA inhibits cortical neuron progenitor differentiation to mature neurons.

Tulokset joita tässä esitetään, osoittavat, että endokannabinoidi AEA estää kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumista kypsäksi neuroniksi.

Moreover, human neural stem cell differentiation and NGF-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

Havaittiin, että ihmisen neuraalisen kantasolun erilaistuminen ja NGF:n indusoima PC12 solun erilaistuminen estyivät kannabinoidialtistuksessa.

Cannabinoids attenuated in a CB₁-dependent manner Rap1/B-Raf-mediated activation of the ERK signaling pathway. Finally, cannabinoid administration inhibited adult hippocampal neurogenesis in vivo.

Kannabinoidit heikensivät CB1 reseptorista riippuvalla tavalla Rap1/-Raf- välitteisen aktivaation ERK signalointitiessä. Lopuksi todettiin, että cannabinoideista seurasi aikuisen hippokampin neurogeneesin estyminen in vivo.

( Siis arkikielellä sanoen väärät, ei fysiologiset cannabinoidit, ovat aivonkutistaja aineita jotka vähitellen vähentävät käyttäjänsä oivallusta aineen vaaroista ja samalla vähentävät muistia ja mieleenpainamiskykyä, koska ne epätarkentavat tärkeimpien harmaan cortexin signaalien normaalin estosäätelyn terävyyden. Samalla ne soluttautuvat kehon oman endokannabinoidijärjestelmän reseptoreihin, joiden kautta arakidonihappolähteestä koetetaan pitää yllä aivojen fysiologista plastisuutta ja hermojen regeneraatiota ja fluiditeetin ja stabiliteetin tasapainoja, fysiologisia flip flop ja scrambling ilmiöitä plasmakalvoissa. Neuronit joutuvat kannabinoideista vähitellen katoamislinjalle, joten aineiden käyttäjien insikti vähenemistään vähenee vuosien myötä. Ne haitalliset rasvaliukoiset molekyylit asettuvat aivojen rasvamoduliin ja värjäävät aivot riippuen mistä maasta ja mitä merkkiä kannabistuotetta henkilö on eläissään käyttänyt).

Kumma kun koko maailma vaatii autoiltaan hyvin integroidut kaasut, jalkajarrut, käsijarrut, vakaajat ja vaihteet, mutta aivoissa samat vastaavat laitteet halutaan tahria mitä oudoimmin mönjin, myrkyin ja tukkivin vierasainein toimimattomaksi, niin että joka funktio on insuffisientti, falskaa, vuotaa, hidastaa, viivyttää, ei keskeydy. Jos jokainen varoisi aivojaan kuten autojaan, olisi maailmamme selkeästi paremmassa jamassa.

ANANDAMIDI( 6)

ETANOLAMINI

RECYCLING

LÄHDE (1) 

 

http://www.nature.com/ijo/journal/v27/n3/images/0802250f1.jpg

ANANDAMIDIN biosynteesi, vapautuminen ja inaktivaatio yllä olevassa kuvassa.

ANANDAMIDI syntetisoituu fosfolipaasi D (PLD) entsyymin katalysoidessa hermokalvosta esiin prekursori -fosfolipidistä nimeltä N-Arakidonyyli fosfatidyylietanolamini (N-ArPE) anandamidin, jolloin varsinaisesti kantorunkona ollut kolmen hiilen glyseroliperäinen ”teline” ei tule mukaan tähän anandamidiin.

Fosfatidyylietanolamini PE eli kefaliini sijaitsee membraanin kaksoiskalvossa keskivaiheilla ja se tapaa sijoittaa arakidonihappoa keskimmäisen hiileen (C-2n) glyseroliperäisessä3C rungossaan.

Siis (essentiellistä rasvahaposta)  linolihaposta (C18:2)  käsin kehittynyt arakidonihappo (C20:4)  sijoittuu mielellään näihin kalvojen fosfolipideihin kautta kehon, mutta tässä on  strategista,  että kefaliini on saanut arakidoninsa.

Kun anandamidi on syntynyt solun sisällä, se vapautuu solusta kiihdytetyllä kuljetuksella.

Sitten kun se joutuu synapsirakoon, se etsiytyy kannabinoidireseptoriin CB(1) ja tästä alkaa sen biologisten vasteiden muodostus.

Sama kuljettaja (carrierprotein) , joka siirsi sen presynaptisesta neuronista ulos, mahdollisesti myös välittää anandamidin takaisinottoa neuroniin. (an anandamide carrier protein, HSA)
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23344792

Kun anadamidi nyt sitten on tullut takaisin neuroniin, sen hajoittaa kalvoon sitoutunut entsyymi FAAH, rasvahappoamidihydrolaasi. Tuloksena on nyt vapaata arakidonihappoa ja vapaata etanolaminia.

Tässä mainitaan, että ne nopeasti esteröityvät uudelleen ja ottavat paikan kalvon lipideissä.

ETANOLIAMININ METYLAATIOISTA

LÄHDE(2)

C Andriamampandry et al

Conversion of ethanolamine, monomethylethanolamine and dimethylethanolamine to choline-containing compounds by neurons in culture and by the rat brain.

Biochem J. 1989 December 1; 264(2): 555–562.

Tutkijat inkuboivat neuroneja ja tutkivat, mita etanolaminille tapahtui kanan alkiossa viljellysäsolussa.

ETANOLAMINI näytti muuttuvan monometyylietanolaminiksi, dimetyylietanolaminiksi ja KOLIINIKSI, joka on trimetyylietanolamini sekä vastaaviksi vapaiksi emäksiksi.

Sittenmonometyylietanolamini ja dimetyylietanolamini merkattiin tritiumilla 3H ja katsottiin, mikä oli jatko.Tässä viljelymiljöössä metylaationensisijainen substraatti näytti olevan fosfoetanol-amini, pikemminkin kuin pelkkä etanolamini tai PtnEtn, fosfatidyylietanolamini.

Jälkimmäisten kahden yhdisteen metylaatio, erityisestiPtnEtn- molekyylin metylaatio näytti pysähtyvän monometylaatiojohdannaisen asteelle.

Rotan alkion neuronin primaariviljelmä, joka inkuboitiin3H merkatussa etanolaminissa, osoitti samanlaisia tuloksia kuten kananpojan neuronista saadut tulokset.

TRANSMETYLAATIO

Kuitenkinmahdollisia primäärejäsubstraatteja metylaatioreaktiolle näytti olevanfosfoetanolamini( etanolamini-P)ja PtnEtn, fosfatidyylietanolamini. Vähemmässä määrin myös pelkkä etanolamini EA.

DE NOVO METYLAATIO

Lisäksi tutkittiin edelleen vesiliukoisten etanolaminiyhdisteittende novo metylaatio in vivo tutkimuksissa, joissa intraventrikulaarissesti annetiin 3H merkattua etanolaminia. Aivoissa havaittiin 15 minuutin päästä injektiosta fosfokoliinia ja monometyylietanolamininja dimetyylietanolamininjohdannaisia .

KOLIINI, TRIMETYYLIETANOLAMINI

http://www.answers.com/topic/choline-metabolism-png-1

7.7.2008 16:44 L Bright

ANANDAMIDI (5) Behavioristisia kokeita : Motivaatiosta, aversiosta ja anxiogeenisyydestä. CB1 inhibition vaikutuksesta.

Behavioristisia eläin kokeita anandaminilla ja  FAAH entsyymin estäjällä  motivaatioon, aversioon, motiliteettin, anxiogenisyyteen.  CB1 reseptorin inhibiittorin vaikutus(anorexigeeni, antiobesitas aine, anxiolyytti)

Tämä amerikkalainentutkimus osoittaa, miten hienosäätöiseen kognitiiviseen aivotoimintaan vaaditaan anandamidijärjestelmän intakti tilanne. 

LÄHDE(3):

Scherma M, Medalie J, Fratta W, Vadivel SK, Makriyannis A, Piomelli D, Mikics E, Haller J, Yasar S, Tanda G, Goldberg SR. The endogenous cannabinoid anandamide has effects on motivation and anxiety that are revealed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibition. Neuropharmacology. 2008 Jan;54(1):129-40. Epub 2007 Aug 19. 

Kertyvää näyttöä on siitä, että ECS (endokannabinoidisysteemi) on neuronaalisissa substansseissa tärkeä konstituentti, joka osallistuu palkkioprosessiin ja emotionaalisiin stressivasteisiin.

 Jälleen käytettiin eräitä koe-eläimiä (Sprague- Dawlley rottia). Niille infusoitiin normaalia anandamidia, CB(1) aivoreseptorin normaalia ligandia ja paikallista ehdollistamisprosessia käytettiin (preferenssi ja palkkio). Anandamidi ei tuottanut ehdollistettua paikan valintaa eikä aversiota sinänsä. 

Mutta jos rottia esikäsiteltiin FAAH- estäjällä, joka blokeerasi anandamidin normaalin nopean metabolisen hajoamisen, anandamidi (kohonnut pitoisuus) tuotti annoksesta riippuvaa ehdollistettua paikan aversiota (välttöä).
 Inhibiittori taas yksinään ei osoittanut mitään motivaatiovaikutuksia. 
Kuten FAAH -inhibiittori + anandamidi, niin myös eräs synteettinen CB(1) ligandi tuotti annoksesta riippuvan ehdollisen paikan aversion (vältön). 
Havaittiin valo-pimeä-laatikoilla  levottomuusefektiä (anxiogeenisyyttä) anandamidista kombinoituna FAAH-estäjällä, 
 toisaalta havaittiin pelkästä matalasta pitoisuudesta anandamidia tai pelkästä FAAH-estäjästä anxiolyyttinen vaikutus. 
Mutta jos anandamidia annettiin suuri annos, se vaikutti anxiogeenisesti ja vaimensi lokomotiota jo yksinään annettuna. Nämä vaikutukset lisäksi vahvistuivat, jos FAAH- estäjää annettiin jälkeenpäin. 

Lopuksi , anxiogeeninen vaikutus anandamidin ja FAAH-estäjän kombinaatiosta sekä paikan aversion (vältön) kehittyminen estyivät, kun CB(1) reseptorin antagonistia (rimonabant) annettiin intraperitoneaalisesti. 
Kuva: Rimonabant . Tässä on karsinogeeninen? -N-N- sidos molekyylissä. Molekyyli on anorektigeeninen ja antiobesitas-vaikutuksinen hyvin  stimulanttisia   komponentteja omaava struktuuri kuvan perusteella:   http://www.3dchem.com/imagesofmolecules/Rimonabant.gif
 http://fi.wikipedia.org/wiki/Rimonabantti 
Vuonna 2008 tämä  CB1 reseptori antagonisti, laihdutuslääke , vedettiin pois Suomen markkinoilta  vakavien sivuvaikutusten  takia) 

Täten aivojen palkkiojärjestelmän prosessiin ja levottomuuden kehittymiseen vaikuttaa anandamidi ja näitten prosessien kesken paikan aversiovaikutuksia lisäävänä toimii   FAAH- inhibitio FAAH-inhibiittorilla.

ARAKIDONIHAPPO JA ANANDAMIDILAJIT ; EIKOSANOIDIT JA ECS JÄRJESTELMÄ

Löytyi onneksi laajempikin valmis KARTTA:

Tämä on alue mihin asettuu kannabisstruktuuri THC keikauttamaan yhteiskuntaa.

http://www.nature.com/bjp/journal/v153/n7/images/bjp200841f1.gif

5.7.2008 15:06.

ANANDAMIDI (4) ouus reproduktiossa , antiprolideratiivisuudessa, huumehakuisuusden kulttuureista

Vielä kolme asiaa endokannabinoidijärjestelmästä

Taas kun maailma lukee Israelin tapahtumia ja tapahtumaa, jossa narkomaanina tunnettu rikollinen oli päässyt murskaamaan traktorilla joukon Jerusalemin autoja ja asukkaita, taas koetettiin peitellä terrorismia sanoen, että mies oli "vain rikollinen ja narkomaani," ikäänkuin alkoholi ja narkotika tekisi kaiken rikollisuuden ja terrorismin vähemmän rikolliseksi. Sen takia terroriteot usein tehdään hashiksella ( tai jollain muulla turruttavalla aineella) kyllästetyillä narkomaaneilla. Tämänkin yllämainitun  murhasarjan tekijän sukulaiset alkoivat jo muutaman tunnin päästä kutsua kaksikasvoisesti  rikollista nimellä shahid, marttyyri ja toisaalta taas virallisesti vain "suvun narkotikaongelmaiseksi." .

Siis onko kannabis vaaraton? Ei ole. Se vääristää koko yhteiskunnan, joka sitä suosii. Kannabiskulttuuri on täysin impulsiivinen ja epäluotettava sivistysmiljöönä ja tulisi valtionjohdon taholta kriminalisoida. Kun katsoo maailman karttaa, voi havaita  että   missä on jokin narkotikan yleiskäyttö tai laillistusalue, siellä on valtiollinen anarkia, vallalla tai jonkin sortin genosidi ja  epäjärjestys, mikä on    oikeusvaltioitten  suuri   rasitus.

LÄHDE: 1. Kannabis vaikuttaa myös toiseen sukupolveen asti.

Battista N, Pasquariello N, Di Tommaso M, Maccarrone M. Interplay between endocannabinoids, steroids and cytokines in the control of human reproduction. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:82-9.

Marijuanan käyttö tänä päivänä on kaikkein laajinta nautintoaineen käyttöä globaalisti. Sen vaikutus ihmisen reproduktioon ( ihmiskunnan lisääntymiseen) on tässä tutkimuksessa tarkasteltavana. Sekä marijuananpolttajamiehiltä että -naisilta fertiliteetti on alentunut, koska kehon signaalitiet ovat tällöin puutteellisia, hormonaalinen säätely poikkeava tai alkion implantaatiovaiheen ajastus on kohtalokkaan väärä.

• Endokannabinoidijärjestelmän (ECS)  tarkoitus on suojata alkiota ja kehittyvää sikiötä ja täsmentää aivojen kehitys.

ARAKIDONYYLI-ETANOLAMINI (AEA)ja 1-ARAKIDONYYLI-GLYSEROLI ( 2-AG), kehon omat fysiologiset tärkeät säätelijämolekyylit ovat hieman sen hahmoisia kuin kannabiksessa olevat delta-9-tetrahydrokannabinoli (THC) molekyylit, jotka ovat psykoaktiivisia vaikuttajia Cannabis sativa- kasvissa, sillä ne takertuvat kehossa ilmeneviin reseptoreihin, aivotyyppiseen CB(1)- ja pernatyyppisen CB(2)- reseptoriin. 

Kehon AEA ja 2AG omaavat useita vaikutuksia keskushermostoon tai periferisiin kudoksiin ja ne metabolisoituvat spesifisten entsyymien avulla, jotka syntetisoivat ja hydrolysoivat niitä.

Tässä tutkimustyössä kuvataan ENDOKANNABINOIDISYSTEEMIN (ECS) muodostavia elementtejä, jotta saataisiin valaistusta ja perspektiiviä  siihen osuuteen, mikä täällä järjestelmällä on ihmisen fertiliteetin säätelyssä sekä miehissä että naisissa. 

Lisäksi tutkijat hahmottavat, mikä keskinäinen yhteys on ECS järjestelmällä, sukupuolihormoneilla ja sytokiineillä, mistä endokannabinoidi - hormoni - sytokiini-kirjo sitten generoituu kriittisesti kontrolloimaan ihmisen reproduktiota ( lisääntymistoimintaa)

KOMMENTTINI: Jos nämä tiedot pitävät paikkansa, hashis on eräänlainen raskaudenehkäisyaine kautta maailman ja samalla altistaa syntyvät lapset kehitysvammaisuudelle, jos raskaus kuitenkin pääsee alkuun. Siis täysin vastuuton myrkkymolekyyli seuraavaa sukupolvea ajatellen. ( Missä asiassa nykyajan sukupolvi ajattelee seuraavan vuosituhannen sukupolvien elämänehtoja ja genomin stabilisuutta??)

ECS- järjestelmä, joka suojaa alkiota, myrkyttyy hashiksella ja alkio tuhoutuu ja poistuu ( resorboituu), siis kannabis on sikiöitä tuhoava ehkäisykeino ja samalla tekee tyttöjä ja naisia estottomammiksi, seksikäyttöön saatavammiksi,  vikuuttamalla ajattelua, yliminää huipputtamalla Cannabis ja THC, Nederwiet etc. kuuluvat suurten mafioitten globaalisti levittämiin molekyyleihin ja ovat tulevan sukupolvenkin tuhoksi.Kuka laskee ne  niitten vaurioitamat  ihmiset? Ja niitten aiheuttamat  sikiötuhot?

LÄHDE 2. Edelleen tutkijat pohtivat ECS järjestelmän osuutta rintasyövässä.

Di Marzo V, Melck D, Orlando P, Bisogno T, Zagoory O, Bifulco M, Vogel Z, De Petrocellis L. Palmitoylethanolamide inhibits the expression of fatty acid amide hydrolase (FAAH)  and enhances the anti-proliferative effect of anandamide (AEA)  in human breast cancer cells. Biochem J. 2001 Aug 15;358(Pt 1):249-55.

Palmitoyylietanoliamidin (PEA) on havaittu toimivan synergiassa anandamidin (AEA) kanssa. Kehon oma anandamidi on endogeeninen agonisti CB(1) reseptorityypille,joka on aivotyyppinen tässä ECS-reseptorijärjestelmässä. Tätä synergista vaikutusta pystyi vähentämään, jos CB(2) reseptoriin vastavaikutettiin, vaikka PEA yksinään ei aktivoinut CB(1) tai CB(2) reseptoria.

Tästä alettiin tutkia PEA:n omaa merkitystä. Tutkijat osoittivat , että PEA voimakkaasti lisää anandamidin (AEA- molekyylin) antiproliferatiivista vaikutusta ihmisen rintasyöpäsoluihin, osittain siksi, koska se estää rasvahappoamidin hydrolaasia (FAAH), joka on pääasiallinen anandamidin hajoittamista katalysoivaentsyymi. PEA itse ei omannut sytostaattista vaikutusta, vaikka se jo pitoisuuksissa 1-10 umol lisäsi anandamidin inhibitorista vaikutusta sekä mainittujen  syöpäsolujen peruskasvuun että NGF:llä (hermonkasvutekijällä) stimuloituun kasvuun. Tämän endokannabinoidin antiproliferatiivisen vaikutuksen takana on NGF Trk reseptorin expression  esto, siis anandamidi estää ja PEA vahvistaa tätä anandamidiperäistä estoa siten, että anandamidin omaa hajoamista estetään (PEA suojaa, että AEA pysyy kauemman aikaa) . Tämä on kehon delikaattia omaa syövän estämisjärjestelmää.

LÄHDE 3. Aivojen kyky muistaa ja oppia uutta säätyy plastisesti intaktilla ( ehjällä) anandamidijärjestelmällä (ECS)

de Oliveira Alvares L, Pasqualini Genro B, Diehl F, Molina VA, Quillfeldt JA. Opposite action of hippocampal CB1 receptors in memory reconsolidation and extinction. : Neuroscience. 2008 May 10

ALKUPERÄISMUISTIN YLLÄPITO maintaining the original memory (reconsolidation)

UUDEN OPPIMISEN EDISTÄMINEN promoting a new learning (extinction).

Konsolidoidun muistiaineksen esiinkelaus (retrieval) aktiivin muistin alueelle  triggeröi joukon prosesseja, jotka riippuvat mm. reaktivaatiosession kestosta.

 Rekonsolidaatio (alkuperäisen muistin ylläpito) vaatii lyhyen reaktivaatiosession ja pitkittyneen extinktion, sammuttusvaiheen.

Retrieval of a consolidated memory triggers a number of processes which depend, among other factors, on the duration of the reactivation session: reconsolidation requires a brief reactivation session, and extinction, a prolonged one.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin hippokampissa olevan endokannabinoidisysteemin (ECS) mahdollista osuutta rekonsolidaatioon ja extinktioprosessiin. Tässä käytettiin Wistar rottia ja pelkomuistin ehdollistamista (contexctual fearconditioning memory). Tutkimus oli hyvin monipuolinen. Mm. molemmille puolille aivoja CA1 alueelle dorsaaliseen hippokampiin infusoitiin CB1-reseptorin antagonistia. 

Tai vaihtoehtoisesti  anandamidi-infuusioita. Antagonisti blokeerasi uuden oppimisen, kun taas anandamidi lisäsi uudelleenoppimista . Jos kuitenkin antagonistia kombinoitiin anandamidiin, anandamidi ei voinut vaikuttaa extinktioon ( = ei voinut edistää uuden oppimista sammuttamalla  edellistä prosessia) .

ECS voi vaikuttaa vaihdemekanismissa (switch) , jossa päätetään, mikä prosessi valiutuu, joko alkuperäismuistin ylläpito ( reconsolidation, maintaining the original memory) tai uudelleen oppiminen edistäminen (promoting extinction, a new learning). 

The clear-cut, opposite effects observed in each situation suggest a possible role of the hippocampal endocannabinoid system as a switching mechanism deciding which processes will take place, either maintaining the original memory (reconsolidation) or promoting a new learning (extinction).

KOMMENTTINI:

Aivojen plastisuudelle ja relevantille kognitiolle, joka aivoista käsin limenee ihmiskunnassa, on edellytyksenä vapaa toimintakenttä, jossa tapahtuu koko ajan vaihteen valintaa niin vanhan muistiaineksen (kokemuksen ja tietoisesti ladatun tiedon sekä affektiivisten kokemusten muistijäljen) että uuden nopean,/nopeutetun oppimisen ja nykytilanteen antamien informaatioiden käsittelyn ja täten nykyhetkeen adekvaatisti viiveettä vastaamisen välillä. reäänlainen  korkean tason, monitasoinen,   joustava simultaanijärjestelmä, jossa muistin nauhat eivät  takerru toisiinsa, vaan kukin asia  kiertyy omalle rullalleen, saataen  olla kuin genomi  interfaasissa ja sitten taas konsolidoitua kuin mitoosivalmiiksi ja aktivoitua jostain kohdastaan ja tulla esiin kuin ribosomaalinen proteiini.  ja tietysti jäädä raksuttamaan,  jos ei  silppuroidu, mikä vastaa extinktiota. 

( Tällainen aivotoimintaan liittynyt yksikkö vastaa siitä, että muisti ja käytös linkkiytyvät kuin köytenä loogiseksi aikajanaksi, historiaan, eikä niin että ihminen toimisi sekunnista toiseen kuin hajoitettu palapeli, joka ei edes ajan avulla kokoonnu  ja  "silmä ei tunnista edes omaa peukaloa" tai "silmä näkee  monia peukaloita,  peukalon liike tilavuudessa monta peukaloa "- kuien intialaiset  taideteokset ihmisen kokemuksista omasta kehostaan  ym  muita  narkotikoiden tekemiä perseption vääristymiä   Täten kyseessä oleva fysiologinen järjestelmä kuuluu otsikkoon 

MUISTIMEMORY.  ja  on varmasti  hyvin altis  narkotikoiden kaltaisille neuropsykologisille toksiineille. 

Tämä vanhojen artikkeleiden kokoaminen voi tuntua jahnaamiselta. Huom: ne jotka haluavat, että asiat unohtuvat ihmiskunnalta, esim Holokaustin kieltäjät ym,  faktojen kieltäjät,  käyttävät tämän järjestelmän pirstoamista voittaakseen jotain  hyötyä , kuka millaistakin hyötyä.  Sen takia kovasti varoittaisin cannabiksesta ja cannabistieteestä).

Tämä aivojen plastisuus vaatii täysin integroitua ja myrkytöntä endokannabinoidisysteemia (ECS), jonka pahin krooninen myrkyttäjä on ilmeisesti globaalisti leviävä kannabismolekyylikulttuuri, joten olennaisella tavalla kognitio ja käsitys ylipäätänsä tästä maapallosta voi olla hyvin  vääristynyt niissä kulttuureissa, joissa kannabis on joka päivä käytössä.  Kaikenlaiset "negotiations" korkealla poliittisella tasolla sellaisten  valtionjohtojen tai edustajien kanssa on kyseenalaista. urheilijoilta  etsitään kuin  hyttystä kuurnien joitain  aineita verestä, mutta minusta  pitäisi jokaisen kansainvälisen edustajan  olla huumetestattu ennen kuin lausuntoja annetaan joiltain   korkeimmilta paikoilta. . 

Mikä voi pelastaa pohjoiset kansakunnat tältä uhkaavalta kognitiiviselta jumittumiselta? Asiallinen informaatio aivojen vaatimuksesta "raittiin" anandamidisysteemin (ECS) herkästi reagoivaan osuuteen jokahetkisessä kognitiossa on perustavaa tietoa, jota on vaikea  esittää  tavallisessa sanomalehdessä. 

Psykologiset testit voivat tulla niin tarkoiksi, että tällaisen kognitiivisen vaihteen jumittumisen häiriö on havaittavissa, ja kuten ajajilla on ”alkolås”, voisi olla olemassa jonkinlainen ”cannabislås” niille henkilöille, jotka ovat vastuussa muista ihmisistä ja liikenteestä ja liikenteessä. Koska kognitio vaarallisella tavalla jumittuu, tämän mainitun narkotika-alueen uhrit voivat olla osin tahdotonta karjaai ihmisten väärinkäyttäjille. Ikävä että moni lääkäri ja tiedemieshaluaa kokeilla ihmisillä kuin wistar-rotilla haluamiaan asioita. Cannabis moduloi yliminät, eikä cannabiksen käyttäjä tunnustane sen takia mitään väärinkäyttöä edes olevan kyseessä.

Kuten maapallon tuhatvuotisesta historiasta tiedetään, mikään korruptio ei leviä enemmän kuin narkotikan käyttö, joten tällaisen kirjoituksen merkitys on kuin lähtisi kaarnan palalla purjehtimaan maapallon ympäri ja odottaisi tulevansa perille vastatuuleen päin kiertäen. Taitaa jäädä siihen aikaan  kuin " merta ei enää ole".  

Silloin ei ole narkotikaakaan enää maailmassa, arvelen.  Miten paljon maailman sodista, genosideistä ja  nälkäongelmista ratkeaisi, jos narkotikat, huumeet ja alkoholin liikakäyttö lopetettaisiin globaalisti?  Tietysti on niitäkin joiden mielestä  oikeusvaltiot ovat  "boring",  tylsiä.

4.7.2008 10:14

Päivitys 2.5. 2011. Päivitys 15.5. 2015

ANANDAMIDI (3) ja muut endokannabinoidit säätelevät ravinnonottoa, luuston aineenvaihduntaa ja alkionkasvua

3 tutkimusta endokannabinoidijärjestelmän alueelta.

Mitä kaikkea arakidonijärjestelmään kylkivä endokannabinoidijärjestelmä voi säätää? 

(1) Ravinnon oton säätö,  (2) Luuston uudistumiskasvu ja (3) alkion alkuvaihe, sikiön aivojen kasvu ja vauvan menestyksekäs  neonataalivaihe..

(1) Ravinnon oton gastrointestinaalinen  säätö  

Uutta tietoa Italiasta toukokuulta 2008-07-03.

ANANDAMIDI ja OLEYYLIETANOLAMIDI (oleamidi)  osallistuvat gastrointestinaalisen ravinnonoton säätelyyn. Mahasuolikanavalla on olennainen osuus ravinnon oton säätelyssä ja energiatasapainossa  Mahasuolikanavasta tulevat signaalit yleensä toimivat rajoittamalla ravinnon ottoa ravinnon imeytymistä tällöin  edistäen. Nämä signaalit vapautunevat verenkiertoon tai ne saattavat aktivoida afferentteja neuroneita, jotka vievät tietoa aivoon ja kognitiivisiin keskuksiin, jotka säätelevät ravinnon ottoa. Se nopeus, millä ravintoaineet tulevat systeemisesti saataviksi, vaikuttuu myös mahasuolikanavan motiliteetista. Viive gastrisessa tyhjenemisessä voi virittää kylläisyysvaikutusta . 

Viimeaikasta näyttöä on siitä, että endokannabinoidi anandamidi ja sen sukuinen asyylietanolamidi oleyylietanolamidi (oleamidi) tuottuvat suolesta ja saattavat vaikuttaa syömiskäyttäytymisen säätelyyn sensoristen afferenttien hermojen kautta, kun ne konvergoivat informaatiota spesifisille alueille aivoissa.

Mitä vaikuttaa jos vähentää syötävän ruoan määrää?

ANANDAMIDI  LISÄÄNTYY:.  ”NÄLKÄ” LISÄÄNTYY

OLEYYLIETANOLAMIDI (oleamidi)  VÄHENEE: ” KYLLÄISYYS” VÄHENEE

Suolen asyylietanolamidien pitoisuus on käänteisesti korreloiva syömiseen, koska ruoansaannin vähentymä lisää anandamidinpitoisuutta suolessa- mikä toimii suolessa kuin ”nälkäsignaali”, kun taas ravinnon vähentymä laskee oleyylietanolamidin (oleamidin) pitoisuuksia, joka toimii suolessa kuin ”kylläisyyssignaali”. (" unettava"  signaali)

OBESITAS VAARANA

Lisäksi nämä asyylietanolamidit, joiden gastriset pitoisuudet vaihtelevat vasteena dieettiin, indusoivat obesiteettia, muuntavat gastrointestinaalista motiliteettia, mikä saattaa osaltaan vaikuttaa niiden vaikutukseen ruoan ottoon ja ravintoaineiden imeytymiseen. (HUOM: Tämä voi olla syy siihen, että jotkut "eivät syö mitään ja sittenkin lihovat") 
(Tässä siis piilee eräänlainen sudenkuoppa jos liikaa ajattelee ruokansa määrää. "järjellä")

LÄHDE (1) : Capasso R, Izzo AA. Gastrointestinal regulation of food intake: general aspects and focus on anandamide and oleoylethanolamide. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:39-46

(2) Endokannabinoidit ja luuston aineenevaihdunta

Israelista tulee tietoa endokannabinoidien vaikutuksesta myös luun aineenvaihduntaan.

LÄHDE 2. Bab I, Ofek O, Tam J, Rehnelt J, Zimmer A. Endocannabinoids and the regulation of bone metabolism. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:69-74. 

Lämminverisissä eläimissä ja ihmisessä luun aineenvaihdunta ilmenee jatkuvana remodelling-kaskadina, prosessina, jossa luun mineralisoituva matrix jatkuvasti uudistuu. 
On havaittu myös luussa niitä  pääkomponentteja, jotka kuuluvat endokannabinoidijärjstelmään : Osteoblastit, luuta muodostavat solut ja eräs toinen osteoblastilinjan solu sekä myös osteoklastit, luuta resorboivat solut, ja niiden esiasteet syntetisoivat endokannabinoideja anandamidia (AEA)  ja 2-arakidonyyliglyserolia ( 2AG)

Osteoblastien välittömässä läheisyydessä olevissa sympaattisissa hermoterminaaleissa esiintyy CB(1) kannabinoidireseptoria.

Luun 2-AG-tasojen kohoaminen aktivoi CB(1) reseptoria luussa ja se antaa kommunikaationa aivoihin signaaleita: esim traumaattisessa aivovauriossa indusoituu luun muodostusta.

Tässä prosessissa retrogradinen CB(1) signalointi estää noradrenaliinin (NA) vapautumista ja poistaa sympaattisen toonisen luunmuodostuksen restriktion.

CB(2) reseptoreita ilmenee osteoblasteissa ja osteoklasteissa. Niiden aktivoituminen stimuloi luun muodostuksen ja vaimentaa luun resorptiota.

CB(2) puutteisilla koehiirillä on huomattavasti kiihtynyt luukato. Ovarioitten poisto indusoi luukatoa ja sitä voidaan ennalta estää CB(2) spesifisellä agonistilla. Niinpä synteettiset CB(2) ligandit, jotka ovat stabiileja ja saatavissa tablettimuodossa, voivat olla perusta uusien antiosteoporoottisten terapioitten kehittelylle, mihin ei liittyisi psykotrooppisia sivuvaikutuksia.

CBR2-geeni koodaa CB(2) reseptoria ja on naisilla liittynyt luun matalaan  mineraalitiheyteen, ja tästä taas voitaisiin identifioida niitä naisia, joilla on osteoporoosin kehittymisen riski 

(3) Vauvan aivojen kehitys ja endokannabinoidijärjestelmä. 

TÄMÄ JÄRJESTELMÄ MYRKYTTYY Cannabiksenkäytöstä.

VAUVAN prenaataalin ja postnataalin kehityksen varhaisasteissa on endokannabinoidisysteemillä monia rooleja. 

LÄHDE (3) Fride E. Multiple roles for the endocannabinoid system during the earliest stages of life: pre- and postnatal development. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:75-81.

ENDOKANNABINOIDISYSTEEMIIN kuuluu reseptorit CB (1) ja CB (2) ja niiden endogeeniset ligandit eli “endokannabinoidit”, mutta myös: syntetisoivia ja hajoittavia entsyymeitä ja kuljettajamolekyylejä.

Näitä on todettavissa alkion varhaisimmista vaiheista lähtien kautta prenataalin ja postnataalin kehityksen. Sen lisäksi endokannabinoideja, erityisesti 2-arakidonyyliglyserolia (2-AG) on havaittavisssa äidinmaidossa. Kolmessa toisestaan erotettavisa olevassa jaksossa näyttää endokannabinoidisysteemillä olevan kehitykselle ja elossapysymiselle essentielli rooli

I. Embryon kiinnittymisvaiheessa,

II. Prenataalissa aivojen kehityksessa

III. Postnataalissa imeväisvaiheessa.

Täten varhaisessa raskaudessa sekä alkion kulkeutuminen onnistuneesti munanjohtimia myöten että implantoituminen kohdun seinämään vaativat optimaalisten anandamidi-pitoisuuksien entsymaattista kontrollia oikealla hetkellä ja oikeassa kohdassa.

Sikiöaikana kannabinoidireseptori CB(1)omaa päämerkitystä aivojen kehityksessä ja se säätelee neuronien esisolun erilaistumista neuroneiksi ja gliasoluiksi ja ohjaa axonien migraatiota ja synaptogeneesiä.

Syntymän jälkeen CB(1) reseptorin blokadi vaikuttaa maidon imemisen heikentymisen koe-eläimessa sen suulihasten heikkouden takia, jossa seikassa näyttää olevan kriittinen rooli CB(1) reseptoreilla, jotta neonataali vastasyntynyt saa imemisrefleksinsä ja imemisen normaaliksi. Mahdollisesti CB(1)reseptoreita esiintyy kielen lihaksiston hermotuksen alueella. Endokannabinoidisysteemin manipulaatiolla pre-tai postnataalin kannabinoidin administraatiolla tai vauvan äidin marijuanan käytöllä on merkitseviä haittavaikutuksia vastasyntyneessä. Niinpä dopamiinin, GABA:n ja endokannabinoidijärjestelmän muuntuminen on noteerattu, samoin huumehakuinen käytös ja heikentynyt exekutiivinen ( prefrontaalinen kortikaalinen) toiminta. Kannabinoidien suhteellinen lievävaikutuksinen vaurioittava luonne prenataaliajalta voidaan ymmärtää (endo)kannabinoidien ajastuksen tarpeen ja usein bifaasisten vaikutusten raameista käsin. Siis Vauvan kehitys alusta alkaen haittaantuu ellei aivan esty kannabiksesta, joka on "inkräktare". "alien molecule" tässä tärkeässä aivojen kehittymisen järjestelmässä, joka toimii  moitteettomasti fysiologisilla endogeenisilla kehon syntetisoimilla arakidoniperäisillä rasvahappojohdannaisilla ).

Yhteenvetona voi sanoa, että ENDOKANNABINODIJÄRJESTELMÄLLÄ on tärkeä osuus pre- ja postnataalissa kehityksessä.Tulevissa tutkimuksissa pitäisi edelleen selvittää niitä mekanismeja, mitkä ovat sikiön varhaisen prenataalin kannabinoidialtistuksen haittavaikutusten taustalla, jotta voidaan hahmotella strategioita esim infertiliteetin, kehitysvammojen (retardatio mentalis) ja vauvan huonon kasvun hoitoon.

3.7.2008 20:12 (
15.5. 2014  muuten- miten vastuutonta ihmiskunnalta käyttää  niin ylsiesti tällaista molekyyliä- vai onko tarkoitus  käyttää  miljoonaväestölle  mieluista potentoivaa / inhibitioita vähentävää ainetta ja samalla  alkiolle  tuhoisaa ehkäisyainetta? Minkälaista lasta syntyy jos syntyy? Vastuutonta valtioilta, jossa annetaan   fertiilille väestölle tällaista myrkkyä vapaasti).

ANANDAMIDI ( 2) ja muut rasvahappoamidit (FAA) neuromodulaattorilipideinä

ENDOKANNABINOIDIJÄRJESTELMÄ 

TOIMII SELEKTIIVISESTI NEUROPROTEKTIIVISESTI

 kognitiota ja muistia suojaavasti ja nyt kun on tämä järjestelmä alettu kaavoittaa, sen alueelta voidaan löytää täsmälääkkeitä, jotka ovat neuroprotektiivsia ilman niitä haittoja, mitä taas narkotika-alueen kannabismolekyylillä tämän järjestelmän reseptorin CB(1) ”dirty drug”- vaikuttajana on- ja varsinkin yhteiskunnallisena  vitsauksena

Arvelen, että kannabiksen ”dirty drug” vaikutuksen vastaista vaikutusta (antikannabis) ei taas saisi kehittää, koska se mahdollisesti sulkisi kokonaan samalla fysiologiset CB(1) välitteiset funktiot, jos kannabis samalla olisi pinttyneesti liuenneena kiinni CB(1) reseptoriin.- 

 (Kannabislika, joka värjää  valkoiset aivorasvat  monopolin mukaisilla väreillä,  voitaneen vain  turnover  menatelmällä vuosien aikana, täysraittiuden avulla  puhtaita ravinteita käyttämällä  vaihtaa- jos nyt enää  turnover toimii. sillä kannabis pysäyttää turnoverin,  mikä on periaate millä se voi multippeliskleroosissa autaa pysäyttämällä nopean  myeliinikadon.  Luonnollisstikaan kannabis ei auta missään muotoa harmaan aivosolun vaurioitten puolella, koska se on rasva-aineisiin sijoittuva. Harmaiden aineiden puolella on kyse toksisten  kalsiumin ja glutamiinihapon vikasäädöstä muun muassa)

 .

(Päinvastoin kuin opioidien  väärinkäytön ja  myrkytyksen alueella- niillehän on olemassa anti-aine nalorfiini, jolla on jotakin järkevää funktiota toksisuuden vähentämisessä esim hengitysdepressiossa, niin akannabiksen 

 ”antiaineella” ei lie järkevää funktiota”,  vaan reseptori CB(1) on vain saatava sen oikean , fysiologisen molekyylin käyttöön ja siten raitistumaan väärästä rasvaliukoisesta molekyylistä; ja lisäksi kehon oman oikean molekyylin (anandamidi, arakidonyylietanolamidi, AEA ) vaikutusta joudutaan nykyajan ihmisellä vahvistamaan epäsuorasti joissain tapauksissa. Cannabis ei ole millään muotoa normaali fysiologinen molekyyli, vaan siis huume. 

Oikea endogeeninen, fysiologinen molekyyli CB(1)- reseptorissa toimii normaalimuistin ja normaalin täsmäkognition ja aivojen plastisuuden puolesta; mutta ”dirty drug” tässä CB(1) järjestelmässä vähentää kognitiota ja muistia sekä aivojen plastisuutta sivuvaikutuksena huumaantumisen etsijöillä, mikä onkin erittäin paha sivuvaikutus. Se jollain tavalla mumifioi aivoja- ainoa etu voinee olla sellaisesta stagnoimisesta struktuurissa- kuten yllä mainitsin, jos jokin muu seikka (aktiivi MS tulehdus) tuhoaa normaalia nopeammin aivoja jolloin  eikosanoidijärjestelmään ujutettu  "mumifioituminen" , status quo , estää nopeamman tuhoutumisen. Tulehduksessa lisäksi on paha epätasapaino  myeliinin hajoamisen ja uudelleen muodostumisen kesken.  Kananbios estää  uudelleenmuodostumista koska  se ottaa  tilaa  eikosanoidijärjestelmän korjaavilta molekyyleiltä.  Mutta jos sitä käytetään lääkkeenä täytyy katsoa että  sen annos ei tuki  myeliinin korjautumsimahdollisuuksia. Myeliinisyntesi alkaa  K-vitamiinin ja B6 vitamiinin toimiessa  etanolaminitason molekyylien risteyksessä  joukossa,  missä se aktivoi aminohappo seriiniä. kohti sfingomyeliinitietä. 

Kun  anandamidi , normaali aine, nopeasti signaalin annettuaan hajoaa, siitä tulee etanolaminia (EA) ja arakidonihappoa (AA) (*) , joilla molemmilla on vielä jatkotehtävää aivon plastisuudessa ja myös aivojen negatiivisissa tapahtumissa.

Mutta henkilö joka käyttää suoraa CB(1) reseptoriin vaikuttavaa huumetta ei voi itse havaita kognitiivisten suoritustensa jähmeytymistä tai havaintokykynsä huononemista tai muistin huonontumaa todennäköisesti, ottaen huomioon, miten vähätellen kannabista käyttävä väki puhuu ”dirty drug”- vaikutuksen haitoista, jos ollenkaan. Molekyyli vaikuttaa niin korkeassa tasossa persoonallisuutta, että sillä ei ole "yliminää" ylemmällä tasolla. Toivottavasti josttain   paleotasosta  tulee vanhoja rippikouluopetuksia joskus esiin luomaan vertauskohtaa arvosteluasteikkoon ja herrättämään  insiktiä. 

Kerrotaan, että tämä aivojen plastisuutta ja turn over prosesseja jähmettävä molekyyli kertyy aivoihin niin paljon, että se värjää aivot sen kannabistyypin mukaisesti mitä eri maitten monopolit tuottavat. Pitäisi kysyä patologeilta,  onko asia niin.

Normaali aivohan vaihtaa rasva-aineitaan jatkuvasti; Noin 20% lipidiaineista Harperin mukaan  on vaihtunut, uusiutunut, viikossa. Mutta kannabis kertyy kertymistään  ja jähmettää aivojen normaalin rasvanvaihtumisjärjestelmän, jossa arakidonihapolla pitäisi olla  se mitä joustavin  osuus. Tämä endokannabinoidijärjestelmä (ECS) liittyy saumattomasti eikosanoidijärjestelmään, koska se tuottaa vapaata arakidonihappoa (*) solun sisään ja siten eikosanoidijärjestelmän entsyymi-setti saa tarvittavaa substraattia,  alkumolekyylia muokattavakseen taas   moniin tarpeisiin, mitä nyt eikosanoidit voivat tuottaa. .Sehän on  valtava puu erilaisia molekyylejä. 

ANANDAMIDI (AEA)  = etanolamini (EA)  + arakidonihappo (AA)  neuronisolun sisällä. Mitä niitten jatkoon kuuluu? 

Etanolaminia voi esim käyttyä koliinin synteesiin ja asetyylikoliinin synteesiin kolinergisessä järjestelmässä, joka on aivojen ratojen clearing systeemi. (Transmetylaatio vaatii aktiiveja metyyli ( CH3-) ryhmiä, siis esim.  kovitamiineja  B12 vitamiinia ja foolihappoa, tunnettuja aivojen tarvitsemia vitamiineja).

KAAVA

http://www.nature.com/bjp/journal/v153/n7/images/bjp200841f1.gif

Maailmassa on CB(1) reseptorijärjestelmän elvyttämiseksi ja ECS- systeemin integroimiseksi melkoinen tutkimus käynnissä. Kertaan vanhoja löytöjä

Viitteitä:  FAAHI

Karanian DA, Karim SL, Wood JT, Williams JS, Lin S, Makriyannis A, Bahr BA.

Endocannabinoid enhancement protects against kainic acid-induced seizures and associated brain damage.J Pharmacol Exp Ther. 2007 Sep;322(3):1059-66. Epub 2007 Jun 1.(USA)  (Suomennos rasvahappoblogissa, FAAHI)

Karanian DA, Brown QB, Makriyannis A, Kosten TA, Bahr BA. Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty acid amide hydrolase protects against excitotoxicity. J Neurosci. 2005 Aug 24;25(34):7813-20 (USA) (Suomennos rasvahappoblöogissa, FAAHI) 

Cravatt BF, Lichtman AH.The enzymatic inactivation of the fatty acid amide class of signaling lipids.Chem Phys Lipids. 2002 Dec 31;121(1-2):135-48. USA (Suomennos rasvahappoblogissa, FAAHI)

2002

RASVAHAPPOAMIDIEN  (FAA) monipuolinen yhteistyö

Lichtman AH, Hawkins EG, Griffin G, Cravatt BF.
Pharmacological activity of fatty acid amides (FAA)  is regulated, but not mediated, by fatty acid amide hydrolase (FAAH)  in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jul;302(1):73-9.(USA) 

RASVAHAPPOAMIDIT (FAA) edustavat neuromodulaattorilipidien luokkaa, johon kuuluu endokannabinoidi ANANDAMIDI ja unta indusoiva substanssi OLEAMIDI. Molemmat sekä ANANDAMIDI että OLEAMIDI tuottavat käytöksellisiä vaikutuksia, jotka viittaavat kannabinoidiaktiivisuuteen, mutta vain ANANDAMIDI sitoutuu CB(1) reseptoriin in vitro, koeputkessa. Niinpä OLEAMIDI onkin arveltu ”stuntmanin” tehtäviä omaavaksi, joka vaikuttaa behavioristiset vaikutuksensa toimimalla kompetitiivisenä substraattina aivon entsyymille FAAH, joka muuten hydrolysoisi anandamidin ja niin OLEAMIDI olemassaolollaan estää endogeenisen ANANDAMIDIN hajoamista. 

Tutkijat testasivat tätä hypoteesiaan FAAH- entsyymin osuudesta OLEAMIDIN aktiivisuuden välittäjänä in vivo ja käyttivät FAAH(+/+) ja (-/-) hiiriä. Molemmissa genotyypeissä OLEAMIDI tuotti hypomotiliteettia, hypotermiaa ja ptoossista, mitkä kaikki esiintyivät vahvempina FAAH(-/-) hiiressä, mutta oli ilman vaikutusta CB1 -antagonistilla, mutta tuotti vaikutuksia CB(-/-)hiirissä. 
OLEAMIDI ei sitoutunut CB1 reseptoriin aivoissa kummassakaan hiiressä (FAAH + tai -) . Sen sijaan ANANDAMIDI osoitti 15 kertaa enemmän affiniteettia aivojen CB(1) reseptoriin FAAH(-/-) hiiressä, mikä olikin yhtäpitävää sen tiedon kanssa, että se vaikutti CB1- välitteistä käytöstä näissä koeläimissä.

Päinvastoin kuin sekä OLEAMIDI että ANADAMIDI, monoasyyliglyserolit (MG) olivat ekvivalenttisen stabiileja hydrolyyttisesti ja farmakologisesti niin FAAH + kuin – hiirissä.

Mitä tästä nyt voi ymmärtää? 
Tulokset viittaavat siihen, että FAAH- entsyymi on avainsäätelytekijä, mutta ei  rasvahappoamidien(FAA)  aktiivisuuden välittäjä in vivo. 
Vielä enemmän yleistäen nämä löydöt viittaavat siihen, että rasvahappoamidit FAAs edustavat SIGNALOIVIEN LIPIDIEN PERHETTÄ, jotka- vaikka niillä on samanlainen kemiallinen rakenne ja yleinen katabolinen tie, tuottavat erilaisia käytöksellisiä vasteita toisistaan eroavien reseptorijärjetelmien kautta in vivo.

2002

• ANANDAMIDI ON SIGNALOIVA MOLEKYYLI .
• FAAH vaikuttaa sen AKTIIVISUUDEN KADON.
• ANANDAMIDI muuttuu takaisin ARAKIDONIHAPOKSI ja Etanolaminiksi neuronin SISÄLLÄ 

Reggio PH, Traore H. Conformational requirements for endocannabinoid interaction with the cannabinoid receptors, the anandamide transporter and fatty acid amidohydrolase.Chem Phys Lipids. 2000 Nov;108(1-2):15-35. USA

ANANDAMIDI on N-arakidinoetyliamini (AEA) ja se on identifioitu endogeenisena ligandina CB(1) reseptorille, joka on G-proteiiniin linkkiytynyt.Vuoden 2000 aikoihin arveltiin että ANANDAMIDIN soluun kuljetus on kuljettajavälitteistä (carrier mediated transport) ja päättää ANANDAMIDIN biologiset vaikutukset. 
 Kalvoon sitoutunut amidohydrolaasi entsyymi ( Fatty Acidamide hdyrolase, =) FAAH sijaitsee solun sisäisesti, hydrolysoi ja inaktivoi ANANDAMIDIN ja muita endokannabinoideja kuten 2-AG:n( 2-arakidinyyliglyserolin).
Rakenne/aktiivisuus -suhde ( StructureActivityRelationship SAR) näillä endokannabinoideilla koskee CB-reseptoria, ANANDAMIDIN kuljettajaa ja FAAH entsyymiä. Tämä artikkeli selvittää rakenne/ aktiivisuus suhdetta näissä biologisissa kohteissa. 

7.7.2008 10:06 Muistiin Arakidonihaposta ja Anandamidista. Päivitys 15.5. 2015