Neuronin GLU ja GABA tasapainon hienosäädöstä cGMP:n avulla

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28782641
Tässä on  hypoglutamaattiteoriasta  myös, mutta tässä nähdään neuronaalisen  glutamaatin vähäisen  pitoisuuden taustasyyksi   toisen   excitatorisen  aminohapon  entsyymin  DDO stimuloivan vaikutuksen puute  glutamaatin muodostukseen  ja tästä teoria saa laajentumista .

Sci Rep. 2017; 7: 46288.

Published online 2017 Apr 10. doi:  10.1038/srep46288

PMCID: PMC5385520

PMID: 28393897

Olanzapine, but not clozapine, increases glutamate release in the prefrontal cortex of freely moving mice by inhibiting D-aspartate oxidase activitySilvia Sacchi,^1,2,* Vito De Novellis ^{et al.} 

^{Kaksi guanyylisyklaasia osallistuu  NO (typpioksidin) -vaikutusten johtamiseen synaptisessa  transmissiossa hippokampialueessa.  Entsyymit ovat NO-GC1 ja  NOGC2. Tutkijat halusivat  selvittää entsyymi- isoformien  osuuden muissa  aivoalueissa. He käyttivät ensinmainitun entsyymin suhteen poistogeenista hiirtä ja analysoivat sitten  somatosensorisesta kuorikerroksesta GLU-ergisen ja GABA-ergisen  hermovälityksen kerroksen -II/III pyramidaalisista neuroneista. Poistogeenisellä hiirellä, jolta  ensimmäinen  entsyymi  (NO-GC1) puuttui, ilmeni alentuneita  excitatorisia ja inhibitorisia  postsynaptisia  miniatyyrivirtauksia, kohonnutta paired-pulse  tahtia ja alentunutta  input-output- käyrää herätesignaaleista- mikä viittaa siihen, että  sekä  GLU että  GABA-vapautumiset olivat alentuneet tässä  poistogeenisessa hiiressä.  Nämä funktioanaliset muutokset  poistogeenisessä hiiressä  johtuivat  syklisen GMP:n puutteesta, koska  sen analogilla saatettiin palauttaa  aminohappojen vapautumiset  ennalleen kuten   wt-hiiressä.} 

^{Etsittäessä  cGMP kohteita  normaalihiirella(wt) kaksi HCN-kanavan blokkaria  vähensi glutamaatin vaaputumsita samalle tasolle kuin mainitussa poistogeenisessa  tapauksessa . Tämä viittaisi näiden  HNC-kanavien olevan  mahdollisia presynaoptisesti mudosotuneen cGMP:n effektoreita , jotka  lisäävät  glutamaatin vaaputumisen mahdollisuutta. HCN kanavat ovat  hyperpolarisaation aktivoimia  syklisten nukleotidiensäätelemiä kanavia.} 

^{Entä sitten jos blokeerattiin postsynaptinen GLU -reseptori NMDA? Siinä tapauksessa   NMDA-reseptorista riippuvainen NO-signaali  näytti  linkkiytyvän  NO-GC1 -entsyymin vaikuttamaan  presynaptisen GABA:n  vapautumiseen.  On huomattava, että tasapaino GLU-ergisten ja GABA-ergisten input-(sisään)syöttöjen  kesken  yksittäisissä synapseissa pysyi muuttumattomana  poistogeenisessa hiiressä. Yhteenvetona tulokset viittaavat siihen, että  presynaptisen entsyymin NO-GC1 generoima syklinen GMP ( cGMP) omaa tehtävän hienosäätää inhibitoriset ja excitatoriset  input (sisään)syötöt  somatosensorisen harmaan aivokuoren yksittäisissä  synapseissa.}

Abstract

In hippocampus, two guanylyl cyclases (NO-GC1 and NO-GC2) are involved in the transduction of the effects of nitric oxide (NO) on synaptic transmission. However, the respective roles of the NO-GC isoforms on synaptic transmission are less clear in other regions of the brain. In the present study, we used knock-out mice deficient for the NO-GC1 isoform (NO-GC1 KO) to analyze its role in the glutamatergic and GABAergic neurotransmission at pyramidal neurons in layers II/III of somatosensory cortex. NO-GC1 KO slices revealed reduced frequencies of miniature excitatory- and inhibitory-postsynaptic currents, increased paired-pulse ratios and decreased input-output curves of evoked signals, which indicated the reduction of glutamate and GABA release in NO-GC1 KO mice. The functional changes in NO-GC1 KO mice were caused by the lack of cGMP as they were rescued to WT-like levels by the cGMP analog, 8-Br-PET-cGMP and conversely, mimicked by the NO-GC inhibitor, ODQ, in WT slices.
 In search of a cGMP target, two blockers of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels (ZD7288 and DK-AH269) reduced glutamate release in WT to the level of NO-GC1 KO mice suggesting HCN channels as possible effectors for presynaptic cGMP enhancing the glutamate release probability.
By blocking postsynaptic NMDA receptors, the NMDA receptor-dependent NO signal was shown to be linked to the effect of NO-GC1 on presynaptic GABA release. Of note, the balance between glutamatergic and GABAergic inputs at individual synapses remained unaltered in the NO-GC1 KO mice. In sum, our results indicate a role for cGMP generated by presynaptic localized NO-GC1 to adjust inhibitory and excitatory inputs at individual synapses in the somatosensory cortex.

KEYWORDS:

GABA; NO-GC1; cGMP; glutamate; somatosensory cortex