APP intrasellulaari domaani AICD. Fysiologinen funktio.

Tältä vuodelta 2012 on  amyloidogeenisestä prekursori(esimuotoisesta)proteiinista ja sen fysiologisesta funktiosta  joitain lisätietoja. Sen normaali funktio on ollut suurempi pohdinnan aihe kuin sen epänormaalit aiheuttamukset.

APP proteiinin solun sisälle pilkkoutuva pätkä on AICD, APP:n intrasellulaarinen domaani.  Sitä muodostuu beta ja gamma-sekretaaseilla pilkotusta APP.sta samalla kun myös muodostuu Abeetaa extrasellulaarisesti.  Tässä tutkijat kohdistavat katseensa siihen pätkään , mikä jää solun sisälle: AICD pätkään. Siltä löytyy normaali funktio, se estää Wnt signalointia ja edistää neuronijatkeen  kasvua.
 http://www.hindawi.com/journals/bcri/2011/721463.fig.001.jpg

LÄHDE:

Biochim Biophys Acta. 2012 Aug;1823(8):1233-41. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.05.011. Epub 2012 May 18. The APP intracellular domain (AICD) inhibits Wnt signalling and promotes neurite outgrowth.

Zhou F, Gong K, Song B, Ma T, van Laar T, Gong Y, Zhang L.

State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; Leiden University Medical Center, Dept. of Molecular Cell Biology, Leiden, The Netherlands.

TIIVISTELMÄ (suomennos)

beta ja gamma sekretaasit  (engl.  β- and γ-secretase) pilkkovat  amyloidipreskursoriproteiinin (engl. the amyloid precursor protein)  (APP) irrottamaan amyloidogeenisen beta-.amyloidipeptidin  Abeeta ( engl.  amyloidogenic β-amyloid peptides) (Aβ)  ja  APP proteiinin solunsisäisen  pätkän (engl.  APP intracellular domain) (AICD).
 On laajalti uskottu Abeetan panevan alkuun patogeenisen kaskadin joka huipentuu Alzheimerin tautiin. (Kommentti:  Siihen  keskittyy suurin osa tautia kuvaavasta kirjallisuudesta ja tieteestä)

Ratkaisematta on kuitenkin ollut AICD-pätkän fysiologinen funktio. Tässä tutkimuksessaan tutkijat kertovat  havainneensa, että AICD vahvasti estää Wnt- indusoidun transkriptionaalisen  reportteriaktiivisuuden ja vastavaikuttaa Wnt- indusoituun c-Myc- expressioon.
 However, the physiological functions of the AICD remain elusive. In this study, we found the AICD to strongly inhibit Wnt-induced transcriptional reporter activity, and to counteract Wnt-induced c-Myc expression. 

 Jos AICD funktio puttuu, lisääntyy Wnt/betakateniini välitteinen transkriptiovaste
Loss of the AICD resulted in an increased responsiveness to Wnt/β-catenin-mediated transcription.

 AICD:n havaittiin tekevän interaktion glykogeenisyntaasikinaasi 3beta- entsyymiin (GSK3beta) ja edistävän sen kinaasiaktiivisuutta.
 Mechanically, the AICD was found to interact with glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) and promote its kinase activity.

 Jatkossa AICD:n vahvista,a Axin-GSK3beta-kompleksi potentioi betakateniinin poly-ubikitinaatiota.( valmiutta silppuroitumaan ja häviämään)

 The subsequent AICD-strengthened Axin-GSK3β complex potentiates β-catenin poly-ubiquitination. 

Kun tehtiin funktionaalisia tutkimuksia koe-eläinten neuroblastoma, feokromosytoma ja primäärineuronisoluilla  osoittautui, että AICD kiihdytti neuronin jatkeen kasvua.
Functional studies in N(2)a mouse neuroblastoma cells, rat pheochromocytoma PC12 cells and primary neurons showed that the AICD facilitated neurite outgrowth.

AICD mylös antagonisoi WNt-supressio-  kasvupysähdystä  ja Wnt-supressoitua neuronijatkeen kasvua mainituissa neuroblastoma ja feokromosytomasoluissa.
 And AICD antagonised Wnt3a-suppressed growth arrest and neurite outgrowth in N2a and PC12 cells.

Yhteenvetona tutkijoitten tuloksista  tunnistuu AICD peptidipätkän uutena inhibitorisena tekijänä kanonisessa Wnt-signalointitiessä ja  he esittävät sillä olevan hermosolun proliferaatiota ja differentiaatiota säätelevä rooli
 Taken together, our results identify the AICD as a novel inhibitory factor of the canonical Wnt signalling pathway and suggest its regulatory role in neuronal cell proliferation and differentiation.

Kommenttini: 

Jos tällainen  tärkeä säätelypeptidi on  normaliteetti, pitäisi sen voida pilkkoutua tietyllä tavalla ja pilkoutuminen voi häiriytyä luonnollisesti ja estää normaalit funktiot. 
Sillä täytyy olla normaalimuoto joissain rajoissa ja sitten niitä epänormaalia pilkkoutumistapoja normialueen ulkopuolella. Solun normaali proteosomaalinen pilkkomiskyky  ja glukoosienergiatila kuuluu sen normaalin toiminnan piiriin.


HUOM mitä tulee alfasekretaasitiehen joka kokonaan on  amyloidogeenisen tien evaasio, kts ADAM10 disintegriini ja metallopoteinaasi, MMP blogini.
http://kirjallisuutta-metalloproteinaasit.blogspot.se/