Synaptinen eliminaatio. Uusi väitöskirja. LTP estyminen, Abeeta

https://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/29209/2/gupea_2077_29209_2.pdf
Tämä väitöstilaisuus on ensi kuun alukupuolella.

Suomennosta Jonny Daborgin  tiivistelmästä:

Alzheimerin taudin (AD)  taustamekanismi on laajemmalti ottaen tuntematon seikka. Suurelta osalta kyse on perimästä ja parhaana  patofysiologisena  korrelaattina on synapsikadon vaikeusasteen antamat oireet. Tämän väitöskirjan päätarkoituksena on ollut tutkia  hypoteesia AD:sta  primäärisenä  synaptisena tautina korostaen komplementtivälitteistä synaptista eliminaatiota.
 
.AD:n eläinmallein on osoitettu synaptisen pitkäaikaispotentioitumisen (LTP) estyvän beeta-amyloidista (Aβ). Oppimiseen ja muistiin korreloi fysiologisesti LTP ja Abeeta taas on AD.lle tyypillinen peptidi, jota on  solunulkoisissa plakeissa.
On osoitettu  Abeetan aiheuttaman  LTP:n estymisen  olevan riippuvainen eräästä reseptorista RAGE ( the receptor for advanced glycation end products (RAGE),  kehittyvien glykaatio-lopputuotteiden  vastaanottimesta. 

Tässä väitöskirjassaan tutkija esittää tuloksiaan, jotka viittaavat RAGE reseptoria koodaavassa geenissä havaitun  toiminnallisen yksittäisen nukleotidipolymorfian (SNP, single Nucleotide Polymorphism) assosioituvan  AD - diagnoosiin.  Tällä tavalla linkkiytyy eläinmalleilla havaittu synaptinen  patofysiologia ihmispotilaitten AD- tautiin.

Hiirellä  eliminoituu komplementtivälitteisesti  kehityksen aikana  genikuloretikulaarisen systeemin ja sensomotorisen kuorikerroksen  synapseja.  Koska kerran AD:n patologisuus kohdistuu ensi sijassa hippokampiin, tutkijaryhmä pyrki tutkimaan tapahtuisiko hippokampinkin synapseissa komplementin välittämiä  eliminaatioita. Todellakin niin oli.  Tämän seikan  tutkijaryhmä osoitti käyttämällä C3 - komplementtikomponentiltaan vajeista hiirtä ja  elektrofysiologisia, histologisia, molekulaarisia ja käytöksellisiä (eli  behavioristisia)  metodeja.
Pitäen AD:n synapsikatoa ydinseikkana tutkijaryhmä päätti mitata  selkäydinnesteestä (likvorista) seuraavien tekijöitten pitoisuudet  eri asteista AD:n tautia sairastavilta  potilailta::
komplementtiproteiinit C3,
komplementtikomponentin  4 (C4),
komplementtifaktorin  B (CFB)
komplementtireseptorin  1 (CR1)
Tulokset osoittivat AD potilailla  suuntausta ("trendiä")   komplementtipitoisuuksien kohoamiseen, mutta ei  kuitenkaan niin vahvana, että  sillä olisi diagnostista merkitsevyyttä.
Siitä huolimatta löytö puoltaa havaintoa  komplementin osallistumisesta  AD-tautiin.

Seuraavana hypoteesina oli komplementtiproteiineja koodavien geenien geneettisen variaation  ja AD diagnoosin mahdollinen assosioituma. Sen takia tutkittiin yksittäiset nukleotidipolymorfiat (SNP) seuraavista  komplementtigeeneistä   CR1, C3, CFB ja komplementin toisen komponentin C2  geenistä.
Vaikkei sellaista assosiaatiota löydettykään  niin  tutkijaryhmä havaitsi  - AD potilaiden  kognitiivisia funktioita mittaamalla (MMSE) ja hermovaurioitten kuvaajasta (tau) päätellen -   C2/CFB SNP-assosiaation,    mikä havainto sopisi tukemaan hypoteesia AD synapsien komplementtivälitteisestä   eliminoitumisesta.

Johtopäätöksenään  monen   näyttölinjan  antamista viitteistä tutkija  on sitä mieltä, että AD   saattaisi hyvinkin   johtua komplementin säätelyn  poikkeavuudesta, mistä taas seuraamuksena  on viallinen   synapsien eliminoituminen.

Tutkija pitää tärkeänä jatkotutkimuskohteena juuri AD taudin synaptista eliminaatiota , koska tarkka tietämys AD taudin taustamekanismeista  on suuriarvoista tietoa  täsmennettäessä diagnostiikkaa  ja hoitoja. .

Suomennosta.