Leta i den här bloggen

måndag 2 maj 2011

ANANDAMIDI (4) ouus reproduktiossa , antiprolideratiivisuudessa, huumehakuisuusden kulttuureista

Vielä kolme asiaa endokannabinoidijärjestelmästä

Taas kun maailma lukee Israelin tapahtumia ja tapahtumaa, jossa narkomaanina tunnettu rikollinen oli päässyt murskaamaan traktorilla joukon Jerusalemin autoja ja asukkaita, taas koetettiin peitellä terrorismia sanoen, että mies oli "vain rikollinen ja narkomaani," ikäänkuin alkoholi ja narkotika tekisi kaiken rikollisuuden ja terrorismin vähemmän rikolliseksi. Sen takia terroriteot usein tehdään hashiksella ( tai jollain muulla turruttavalla aineella) kyllästetyillä narkomaaneilla. Tämänkin yllämainitun  murhasarjan tekijän sukulaiset alkoivat jo muutaman tunnin päästä kutsua kaksikasvoisesti  rikollista nimellä shahid, marttyyri ja toisaalta taas virallisesti vain "suvun narkotikaongelmaiseksi." .
Siis onko kannabis vaaraton? Ei ole. Se vääristää koko yhteiskunnan, joka sitä suosii. Kannabiskulttuuri on täysin impulsiivinen ja epäluotettava sivistysmiljöönä ja tulisi valtionjohdon taholta kriminalisoida. Kun katsoo maailman karttaa, voi havaita  että   missä on jokin narkotikan yleiskäyttö tai laillistusalue, siellä on valtiollinen anarkia, vallalla tai jonkin sortin genosidi ja  epäjärjestys, mikä on    oikeusvaltioitten  suuri   rasitus.

LÄHDE: 1. Kannabis vaikuttaa myös toiseen sukupolveen asti.

Battista N, Pasquariello N, Di Tommaso M, Maccarrone M. Interplay between endocannabinoids, steroids and cytokines in the control of human reproduction. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:82-9.

Marijuanan käyttö tänä päivänä on kaikkein laajinta nautintoaineen käyttöä globaalisti. Sen vaikutus ihmisen reproduktioon ( ihmiskunnan lisääntymiseen) on tässä tutkimuksessa tarkasteltavana. Sekä marijuananpolttajamiehiltä että -naisilta fertiliteetti on alentunut, koska kehon signaalitiet ovat tällöin puutteellisia, hormonaalinen säätely poikkeava tai alkion implantaatiovaiheen ajastus on kohtalokkaan väärä.
  • Endokannabinoidijärjestelmän (ECS)  tarkoitus on suojata alkiota ja kehittyvää sikiötä ja täsmentää aivojen kehitys.
ARAKIDONYYLI-ETANOLAMINI (AEA)ja 1-ARAKIDONYYLI-GLYSEROLI ( 2-AG), kehon omat fysiologiset tärkeät säätelijämolekyylit ovat hieman sen hahmoisia kuin kannabiksessa olevat delta-9-tetrahydrokannabinoli (THC) molekyylit, jotka ovat psykoaktiivisia vaikuttajia Cannabis sativa- kasvissa, sillä ne takertuvat kehossa ilmeneviin reseptoreihin, aivotyyppiseen CB(1)- ja pernatyyppisen CB(2)- reseptoriin. 

Kehon AEA ja 2AG omaavat useita vaikutuksia keskushermostoon tai periferisiin kudoksiin ja ne metabolisoituvat spesifisten entsyymien avulla, jotka syntetisoivat ja hydrolysoivat niitä.
Tässä tutkimustyössä kuvataan ENDOKANNABINOIDISYSTEEMIN (ECS) muodostavia elementtejä, jotta saataisiin valaistusta ja perspektiiviä  siihen osuuteen, mikä täällä järjestelmällä on ihmisen fertiliteetin säätelyssä sekä miehissä että naisissa. 
Lisäksi tutkijat hahmottavat, mikä keskinäinen yhteys on ECS järjestelmällä, sukupuolihormoneilla ja sytokiineillä, mistä endokannabinoidi - hormoni - sytokiini-kirjo sitten generoituu kriittisesti kontrolloimaan ihmisen reproduktiota ( lisääntymistoimintaa)

KOMMENTTINI: Jos nämä tiedot pitävät paikkansa, hashis on eräänlainen raskaudenehkäisyaine kautta maailman ja samalla altistaa syntyvät lapset kehitysvammaisuudelle, jos raskaus kuitenkin pääsee alkuun. Siis täysin vastuuton myrkkymolekyyli seuraavaa sukupolvea ajatellen. ( Missä asiassa nykyajan sukupolvi ajattelee seuraavan vuosituhannen sukupolvien elämänehtoja ja genomin stabilisuutta??)

ECS- järjestelmä, joka suojaa alkiota, myrkyttyy hashiksella ja alkio tuhoutuu ja poistuu ( resorboituu), siis kannabis on sikiöitä tuhoava ehkäisykeino ja samalla tekee tyttöjä ja naisia estottomammiksi, seksikäyttöön saatavammiksi,  vikuuttamalla ajattelua, yliminää huipputtamalla Cannabis ja THC, Nederwiet etc. kuuluvat suurten mafioitten globaalisti levittämiin molekyyleihin ja ovat tulevan sukupolvenkin tuhoksi.Kuka laskee ne  niitten vaurioitamat  ihmiset? Ja niitten aiheuttamat  sikiötuhot?

LÄHDE 2. Edelleen tutkijat pohtivat ECS järjestelmän osuutta rintasyövässä.

Di Marzo V, Melck D, Orlando P, Bisogno T, Zagoory O, Bifulco M, Vogel Z, De Petrocellis L. Palmitoylethanolamide inhibits the expression of fatty acid amide hydrolase (FAAH)  and enhances the anti-proliferative effect of anandamide (AEA)  in human breast cancer cells. Biochem J. 2001 Aug 15;358(Pt 1):249-55.

Palmitoyylietanoliamidin (PEA) on havaittu toimivan synergiassa anandamidin (AEA) kanssa. Kehon oma anandamidi on endogeeninen agonisti CB(1) reseptorityypille,joka on aivotyyppinen tässä ECS-reseptorijärjestelmässä. Tätä synergista vaikutusta pystyi vähentämään, jos CB(2) reseptoriin vastavaikutettiin, vaikka PEA yksinään ei aktivoinut CB(1) tai CB(2) reseptoria.
Tästä alettiin tutkia PEA:n omaa merkitystä. Tutkijat osoittivat , että PEA voimakkaasti lisää anandamidin (AEA- molekyylin) antiproliferatiivista vaikutusta ihmisen rintasyöpäsoluihin, osittain siksi, koska se estää rasvahappoamidin hydrolaasia (FAAH), joka on pääasiallinen anandamidin hajoittamista katalysoivaentsyymi. PEA itse ei omannut sytostaattista vaikutusta, vaikka se jo pitoisuuksissa 1-10 umol lisäsi anandamidin inhibitorista vaikutusta sekä mainittujen  syöpäsolujen peruskasvuun että NGF:llä (hermonkasvutekijällä) stimuloituun kasvuun. Tämän endokannabinoidin antiproliferatiivisen vaikutuksen takana on NGF Trk reseptorin expression  esto, siis anandamidi estää ja PEA vahvistaa tätä anandamidiperäistä estoa siten, että anandamidin omaa hajoamista estetään (PEA suojaa, että AEA pysyy kauemman aikaa) . Tämä on kehon delikaattia omaa syövän estämisjärjestelmää.

LÄHDE 3. Aivojen kyky muistaa ja oppia uutta säätyy plastisesti intaktilla ( ehjällä) anandamidijärjestelmällä (ECS)

de Oliveira Alvares L, Pasqualini Genro B, Diehl F, Molina VA, Quillfeldt JA. Opposite action of hippocampal CB1 receptors in memory reconsolidation and extinction. : Neuroscience. 2008 May 10

ALKUPERÄISMUISTIN YLLÄPITO maintaining the original memory (reconsolidation)
UUDEN OPPIMISEN EDISTÄMINEN promoting a new learning (extinction).
Konsolidoidun muistiaineksen esiinkelaus (retrieval) aktiivin muistin alueelle  triggeröi joukon prosesseja, jotka riippuvat mm. reaktivaatiosession kestosta.
 Rekonsolidaatio (alkuperäisen muistin ylläpito) vaatii lyhyen reaktivaatiosession ja pitkittyneen extinktion, sammuttusvaiheen.
Retrieval of a consolidated memory triggers a number of processes which depend, among other factors, on the duration of the reactivation session: reconsolidation requires a brief reactivation session, and extinction, a prolonged one.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin hippokampissa olevan endokannabinoidisysteemin (ECS) mahdollista osuutta rekonsolidaatioon ja extinktioprosessiin. Tässä käytettiin Wistar rottia ja pelkomuistin ehdollistamista (contexctual fearconditioning memory). Tutkimus oli hyvin monipuolinen. Mm. molemmille puolille aivoja CA1 alueelle dorsaaliseen hippokampiin infusoitiin CB1-reseptorin antagonistia
Tai vaihtoehtoisesti  anandamidi-infuusioita. Antagonisti blokeerasi uuden oppimisen, kun taas anandamidi lisäsi uudelleenoppimista . Jos kuitenkin antagonistia kombinoitiin anandamidiin, anandamidi ei voinut vaikuttaa extinktioon ( = ei voinut edistää uuden oppimista sammuttamalla  edellistä prosessia) .

ECS voi vaikuttaa vaihdemekanismissa (switch) , jossa päätetään, mikä prosessi valiutuu, joko alkuperäismuistin ylläpito ( reconsolidation, maintaining the original memory) tai uudelleen oppiminen edistäminen (promoting extinction, a new learning). 

The clear-cut, opposite effects observed in each situation suggest a possible role of the hippocampal endocannabinoid system as a switching mechanism deciding which processes will take place, either maintaining the original memory (reconsolidation) or promoting a new learning (extinction).

KOMMENTTINI:
Aivojen plastisuudelle ja relevantille kognitiolle, joka aivoista käsin limenee ihmiskunnassa, on edellytyksenä vapaa toimintakenttä, jossa tapahtuu koko ajan vaihteen valintaa niin vanhan muistiaineksen (kokemuksen ja tietoisesti ladatun tiedon sekä affektiivisten kokemusten muistijäljen) että uuden nopean,/nopeutetun oppimisen ja nykytilanteen antamien informaatioiden käsittelyn ja täten nykyhetkeen adekvaatisti viiveettä vastaamisen välillä. reäänlainen  korkean tason, monitasoinen,   joustava simultaanijärjestelmä, jossa muistin nauhat eivät  takerru toisiinsa, vaan kukin asia  kiertyy omalle rullalleen, saataen  olla kuin genomi  interfaasissa ja sitten taas konsolidoitua kuin mitoosivalmiiksi ja aktivoitua jostain kohdastaan ja tulla esiin kuin ribosomaalinen proteiini.  ja tietysti jäädä raksuttamaan,  jos ei  silppuroidu, mikä vastaa extinktiota. 

( Tällainen aivotoimintaan liittynyt yksikkö vastaa siitä, että muisti ja käytös linkkiytyvät kuin köytenä loogiseksi aikajanaksi, historiaan, eikä niin että ihminen toimisi sekunnista toiseen kuin hajoitettu palapeli, joka ei edes ajan avulla kokoonnu  ja  "silmä ei tunnista edes omaa peukaloa" tai "silmä näkee  monia peukaloita,  peukalon liike tilavuudessa monta peukaloa "- kuien intialaiset  taideteokset ihmisen kokemuksista omasta kehostaan  ym  muita  narkotikoiden tekemiä perseption vääristymiä   Täten kyseessä oleva fysiologinen järjestelmä kuuluu otsikkoon 
MUISTIMEMORY.  ja  on varmasti  hyvin altis  narkotikoiden kaltaisille neuropsykologisille toksiineille. 
Tämä vanhojen artikkeleiden kokoaminen voi tuntua jahnaamiselta. Huom: ne jotka haluavat, että asiat unohtuvat ihmiskunnalta, esim Holokaustin kieltäjät ym,  faktojen kieltäjät,  käyttävät tämän järjestelmän pirstoamista voittaakseen jotain  hyötyä , kuka millaistakin hyötyä.  Sen takia kovasti varoittaisin cannabiksesta ja cannabistieteestä).

Tämä aivojen plastisuus vaatii täysin integroitua ja myrkytöntä endokannabinoidisysteemia (ECS), jonka pahin krooninen myrkyttäjä on ilmeisesti globaalisti leviävä kannabismolekyylikulttuuri, joten olennaisella tavalla kognitio ja käsitys ylipäätänsä tästä maapallosta voi olla hyvin  vääristynyt niissä kulttuureissa, joissa kannabis on joka päivä käytössä.  Kaikenlaiset "negotiations" korkealla poliittisella tasolla sellaisten  valtionjohtojen tai edustajien kanssa on kyseenalaista. urheilijoilta  etsitään kuin  hyttystä kuurnien joitain  aineita verestä, mutta minusta  pitäisi jokaisen kansainvälisen edustajan  olla huumetestattu ennen kuin lausuntoja annetaan joiltain   korkeimmilta paikoilta. . 

Mikä voi pelastaa pohjoiset kansakunnat tältä uhkaavalta kognitiiviselta jumittumiselta? Asiallinen informaatio aivojen vaatimuksesta "raittiin" anandamidisysteemin (ECS) herkästi reagoivaan osuuteen jokahetkisessä kognitiossa on perustavaa tietoa, jota on vaikea  esittää  tavallisessa sanomalehdessä. 
Psykologiset testit voivat tulla niin tarkoiksi, että tällaisen kognitiivisen vaihteen jumittumisen häiriö on havaittavissa, ja kuten ajajilla on ”alkolås”, voisi olla olemassa jonkinlainen ”cannabislås” niille henkilöille, jotka ovat vastuussa muista ihmisistä ja liikenteestä ja liikenteessä. Koska kognitio vaarallisella tavalla jumittuu, tämän mainitun narkotika-alueen uhrit voivat olla osin tahdotonta karjaai ihmisten väärinkäyttäjille. Ikävä että moni lääkäri ja tiedemieshaluaa kokeilla ihmisillä kuin wistar-rotilla haluamiaan asioita. Cannabis moduloi yliminät, eikä cannabiksen käyttäjä tunnustane sen takia mitään väärinkäyttöä edes olevan kyseessä.
Kuten maapallon tuhatvuotisesta historiasta tiedetään, mikään korruptio ei leviä enemmän kuin narkotikan käyttö, joten tällaisen kirjoituksen merkitys on kuin lähtisi kaarnan palalla purjehtimaan maapallon ympäri ja odottaisi tulevansa perille vastatuuleen päin kiertäen. Taitaa jäädä siihen aikaan  kuin " merta ei enää ole".  
Silloin ei ole narkotikaakaan enää maailmassa, arvelen.  Miten paljon maailman sodista, genosideistä ja  nälkäongelmista ratkeaisi, jos narkotikat, huumeet ja alkoholin liikakäyttö lopetettaisiin globaalisti?  Tietysti on niitäkin joiden mielestä  oikeusvaltiot ovat  "boring",  tylsiä.
4.7.2008 10:14
Päivitys 2.5. 2011. Päivitys 15.5. 2015

ANANDAMIDI (3) ja muut endokannabinoidit säätelevät ravinnonottoa, luuston aineenvaihduntaa ja alkionkasvua

3 tutkimusta endokannabinoidijärjestelmän alueelta.
Mitä kaikkea arakidonijärjestelmään kylkivä endokannabinoidijärjestelmä voi säätää? 
(1) Ravinnon oton säätö,  (2) Luuston uudistumiskasvu ja (3) alkion alkuvaihe, sikiön aivojen kasvu ja vauvan menestyksekäs  neonataalivaihe..

(1) Ravinnon oton gastrointestinaalinen  säätö  

Uutta tietoa Italiasta toukokuulta 2008-07-03.
ANANDAMIDI ja OLEYYLIETANOLAMIDI (oleamidi)  osallistuvat gastrointestinaalisen ravinnonoton säätelyyn. Mahasuolikanavalla on olennainen osuus ravinnon oton säätelyssä ja energiatasapainossa  Mahasuolikanavasta tulevat signaalit yleensä toimivat rajoittamalla ravinnon ottoa ravinnon imeytymistä tällöin  edistäen. Nämä signaalit vapautunevat verenkiertoon tai ne saattavat aktivoida afferentteja neuroneita, jotka vievät tietoa aivoon ja kognitiivisiin keskuksiin, jotka säätelevät ravinnon ottoa. Se nopeus, millä ravintoaineet tulevat systeemisesti saataviksi, vaikuttuu myös mahasuolikanavan motiliteetista. Viive gastrisessa tyhjenemisessä voi virittää kylläisyysvaikutusta . 
Viimeaikasta näyttöä on siitä, että endokannabinoidi anandamidi ja sen sukuinen asyylietanolamidi oleyylietanolamidi (oleamidi) tuottuvat suolesta ja saattavat vaikuttaa syömiskäyttäytymisen säätelyyn sensoristen afferenttien hermojen kautta, kun ne konvergoivat informaatiota spesifisille alueille aivoissa.

Mitä vaikuttaa jos vähentää syötävän ruoan määrää?
ANANDAMIDI  LISÄÄNTYY:.  ”NÄLKÄ” LISÄÄNTYY
OLEYYLIETANOLAMIDI (oleamidi)  VÄHENEE: ” KYLLÄISYYS” VÄHENEE

Suolen asyylietanolamidien pitoisuus on käänteisesti korreloiva syömiseen, koska ruoansaannin vähentymä lisää anandamidinpitoisuutta suolessa- mikä toimii suolessa kuin ”nälkäsignaali”, kun taas ravinnon vähentymä laskee oleyylietanolamidin (oleamidin) pitoisuuksia, joka toimii suolessa kuin ”kylläisyyssignaali”. (" unettava"  signaali)

OBESITAS VAARANA
Lisäksi nämä asyylietanolamidit, joiden gastriset pitoisuudet vaihtelevat vasteena dieettiin, indusoivat obesiteettia, muuntavat gastrointestinaalista motiliteettia, mikä saattaa osaltaan vaikuttaa niiden vaikutukseen ruoan ottoon ja ravintoaineiden imeytymiseen. (HUOM: Tämä voi olla syy siihen, että jotkut "eivät syö mitään ja sittenkin lihovat") 
(Tässä siis piilee eräänlainen sudenkuoppa jos liikaa ajattelee ruokansa määrää. "järjellä")

LÄHDE (1) : Capasso R, Izzo AA. Gastrointestinal regulation of food intake: general aspects and focus on anandamide and oleoylethanolamide. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:39-46

(2) Endokannabinoidit ja luuston aineenevaihdunta

Israelista tulee tietoa endokannabinoidien vaikutuksesta myös luun aineenvaihduntaan.
LÄHDE 2. Bab I, Ofek O, Tam J, Rehnelt J, Zimmer A. Endocannabinoids and the regulation of bone metabolism. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:69-74. 
Lämminverisissä eläimissä ja ihmisessä luun aineenvaihdunta ilmenee jatkuvana remodelling-kaskadina, prosessina, jossa luun mineralisoituva matrix jatkuvasti uudistuu. 
On havaittu myös luussa niitä  pääkomponentteja, jotka kuuluvat endokannabinoidijärjstelmään : Osteoblastit, luuta muodostavat solut ja eräs toinen osteoblastilinjan solu sekä myös osteoklastit, luuta resorboivat solut, ja niiden esiasteet syntetisoivat endokannabinoideja anandamidia (AEA)  ja 2-arakidonyyliglyserolia ( 2AG)
Osteoblastien välittömässä läheisyydessä olevissa sympaattisissa hermoterminaaleissa esiintyy CB(1) kannabinoidireseptoria.
Luun 2-AG-tasojen kohoaminen aktivoi CB(1) reseptoria luussa ja se antaa kommunikaationa aivoihin signaaleita: esim traumaattisessa aivovauriossa indusoituu luun muodostusta.
Tässä prosessissa retrogradinen CB(1) signalointi estää noradrenaliinin (NA) vapautumista ja poistaa sympaattisen toonisen luunmuodostuksen restriktion.
CB(2) reseptoreita ilmenee osteoblasteissa ja osteoklasteissa. Niiden aktivoituminen stimuloi luun muodostuksen ja vaimentaa luun resorptiota.
CB(2) puutteisilla koehiirillä on huomattavasti kiihtynyt luukato. Ovarioitten poisto indusoi luukatoa ja sitä voidaan ennalta estää CB(2) spesifisellä agonistilla. Niinpä synteettiset CB(2) ligandit, jotka ovat stabiileja ja saatavissa tablettimuodossa, voivat olla perusta uusien antiosteoporoottisten terapioitten kehittelylle, mihin ei liittyisi psykotrooppisia sivuvaikutuksia.
CBR2-geeni koodaa CB(2) reseptoria ja on naisilla liittynyt luun matalaan  mineraalitiheyteen, ja tästä taas voitaisiin identifioida niitä naisia, joilla on osteoporoosin kehittymisen riski 

(3) Vauvan aivojen kehitys ja endokannabinoidijärjestelmä. 

TÄMÄ JÄRJESTELMÄ MYRKYTTYY Cannabiksenkäytöstä.
VAUVAN prenaataalin ja postnataalin kehityksen varhaisasteissa on endokannabinoidisysteemillä monia rooleja. 
LÄHDE (3) Fride E. Multiple roles for the endocannabinoid system during the earliest stages of life: pre- and postnatal development. J Neuroendocrinol. 2008 May;20 Suppl 1:75-81.
ENDOKANNABINOIDISYSTEEMIIN kuuluu reseptorit CB (1) ja CB (2) ja niiden endogeeniset ligandit eli “endokannabinoidit”, mutta myös: syntetisoivia ja hajoittavia entsyymeitä ja kuljettajamolekyylejä.
Näitä on todettavissa alkion varhaisimmista vaiheista lähtien kautta prenataalin ja postnataalin kehityksen. Sen lisäksi endokannabinoideja, erityisesti 2-arakidonyyliglyserolia (2-AG) on havaittavisssa äidinmaidossa. Kolmessa toisestaan erotettavisa olevassa jaksossa näyttää endokannabinoidisysteemillä olevan kehitykselle ja elossapysymiselle essentielli rooli
I. Embryon kiinnittymisvaiheessa,
II. Prenataalissa aivojen kehityksessa
III. Postnataalissa imeväisvaiheessa.
Täten varhaisessa raskaudessa sekä alkion kulkeutuminen onnistuneesti munanjohtimia myöten että implantoituminen kohdun seinämään vaativat optimaalisten anandamidi-pitoisuuksien entsymaattista kontrollia oikealla hetkellä ja oikeassa kohdassa.
Sikiöaikana kannabinoidireseptori CB(1)omaa päämerkitystä aivojen kehityksessä ja se säätelee neuronien esisolun erilaistumista neuroneiksi ja gliasoluiksi ja ohjaa axonien migraatiota ja synaptogeneesiä.
Syntymän jälkeen CB(1) reseptorin blokadi vaikuttaa maidon imemisen heikentymisen koe-eläimessa sen suulihasten heikkouden takia, jossa seikassa näyttää olevan kriittinen rooli CB(1) reseptoreilla, jotta neonataali vastasyntynyt saa imemisrefleksinsä ja imemisen normaaliksi. Mahdollisesti CB(1)reseptoreita esiintyy kielen lihaksiston hermotuksen alueella. Endokannabinoidisysteemin manipulaatiolla pre-tai postnataalin kannabinoidin administraatiolla tai vauvan äidin marijuanan käytöllä on merkitseviä haittavaikutuksia vastasyntyneessä. Niinpä dopamiinin, GABA:n ja endokannabinoidijärjestelmän muuntuminen on noteerattu, samoin huumehakuinen käytös ja heikentynyt exekutiivinen ( prefrontaalinen kortikaalinen) toiminta. Kannabinoidien suhteellinen lievävaikutuksinen vaurioittava luonne prenataaliajalta voidaan ymmärtää (endo)kannabinoidien ajastuksen tarpeen ja usein bifaasisten vaikutusten raameista käsin. Siis Vauvan kehitys alusta alkaen haittaantuu ellei aivan esty kannabiksesta, joka on "inkräktare". "alien molecule" tässä tärkeässä aivojen kehittymisen järjestelmässä, joka toimii  moitteettomasti fysiologisilla endogeenisilla kehon syntetisoimilla arakidoniperäisillä rasvahappojohdannaisilla ).
Yhteenvetona voi sanoa, että ENDOKANNABINODIJÄRJESTELMÄLLÄ on tärkeä osuus pre- ja postnataalissa kehityksessä.Tulevissa tutkimuksissa pitäisi edelleen selvittää niitä mekanismeja, mitkä ovat sikiön varhaisen prenataalin kannabinoidialtistuksen haittavaikutusten taustalla, jotta voidaan hahmotella strategioita esim infertiliteetin, kehitysvammojen (retardatio mentalis) ja vauvan huonon kasvun hoitoon.
3.7.2008 20:12 (
15.5. 2014  muuten- miten vastuutonta ihmiskunnalta käyttää  niin ylsiesti tällaista molekyyliä- vai onko tarkoitus  käyttää  miljoonaväestölle  mieluista potentoivaa / inhibitioita vähentävää ainetta ja samalla  alkiolle  tuhoisaa ehkäisyainetta? Minkälaista lasta syntyy jos syntyy? Vastuutonta valtioilta, jossa annetaan   fertiilille väestölle tällaista myrkkyä vapaasti).

ANANDAMIDI ( 2) ja muut rasvahappoamidit (FAA) neuromodulaattorilipideinä

ENDOKANNABINOIDIJÄRJESTELMÄ 
TOIMII SELEKTIIVISESTI NEUROPROTEKTIIVISESTI
 kognitiota ja muistia suojaavasti ja nyt kun on tämä järjestelmä alettu kaavoittaa, sen alueelta voidaan löytää täsmälääkkeitä, jotka ovat neuroprotektiivsia ilman niitä haittoja, mitä taas narkotika-alueen kannabismolekyylillä tämän järjestelmän reseptorin CB(1) ”dirty drug”- vaikuttajana on- ja varsinkin yhteiskunnallisena  vitsauksena
Arvelen, että kannabiksen ”dirty drug” vaikutuksen vastaista vaikutusta (antikannabis) ei taas saisi kehittää, koska se mahdollisesti sulkisi kokonaan samalla fysiologiset CB(1) välitteiset funktiot, jos kannabis samalla olisi pinttyneesti liuenneena kiinni CB(1) reseptoriin.- 
 (Kannabislika, joka värjää  valkoiset aivorasvat  monopolin mukaisilla väreillä,  voitaneen vain  turnover  menatelmällä vuosien aikana, täysraittiuden avulla  puhtaita ravinteita käyttämällä  vaihtaa- jos nyt enää  turnover toimii. sillä kannabis pysäyttää turnoverin,  mikä on periaate millä se voi multippeliskleroosissa autaa pysäyttämällä nopean  myeliinikadon.  Luonnollisstikaan kannabis ei auta missään muotoa harmaan aivosolun vaurioitten puolella, koska se on rasva-aineisiin sijoittuva. Harmaiden aineiden puolella on kyse toksisten  kalsiumin ja glutamiinihapon vikasäädöstä muun muassa)
 .
(Päinvastoin kuin opioidien  väärinkäytön ja  myrkytyksen alueella- niillehän on olemassa anti-aine nalorfiini, jolla on jotakin järkevää funktiota toksisuuden vähentämisessä esim hengitysdepressiossa, niin akannabiksen 
 ”antiaineella” ei lie järkevää funktiota”,  vaan reseptori CB(1) on vain saatava sen oikean , fysiologisen molekyylin käyttöön ja siten raitistumaan väärästä rasvaliukoisesta molekyylistä; ja lisäksi kehon oman oikean molekyylin (anandamidi, arakidonyylietanolamidi, AEA ) vaikutusta joudutaan nykyajan ihmisellä vahvistamaan epäsuorasti joissain tapauksissa. Cannabis ei ole millään muotoa normaali fysiologinen molekyyli, vaan siis huume. 

Oikea endogeeninen, fysiologinen molekyyli CB(1)- reseptorissa toimii normaalimuistin ja normaalin täsmäkognition ja aivojen plastisuuden puolesta; mutta ”dirty drug” tässä CB(1) järjestelmässä vähentää kognitiota ja muistia sekä aivojen plastisuutta sivuvaikutuksena huumaantumisen etsijöillä, mikä onkin erittäin paha sivuvaikutus. Se jollain tavalla mumifioi aivoja- ainoa etu voinee olla sellaisesta stagnoimisesta struktuurissa- kuten yllä mainitsin, jos jokin muu seikka (aktiivi MS tulehdus) tuhoaa normaalia nopeammin aivoja jolloin  eikosanoidijärjestelmään ujutettu  "mumifioituminen" , status quo , estää nopeamman tuhoutumisen. Tulehduksessa lisäksi on paha epätasapaino  myeliinin hajoamisen ja uudelleen muodostumisen kesken.  Kananbios estää  uudelleenmuodostumista koska  se ottaa  tilaa  eikosanoidijärjestelmän korjaavilta molekyyleiltä.  Mutta jos sitä käytetään lääkkeenä täytyy katsoa että  sen annos ei tuki  myeliinin korjautumsimahdollisuuksia. Myeliinisyntesi alkaa  K-vitamiinin ja B6 vitamiinin toimiessa  etanolaminitason molekyylien risteyksessä  joukossa,  missä se aktivoi aminohappo seriiniä. kohti sfingomyeliinitietä. 

Kun  anandamidi , normaali aine, nopeasti signaalin annettuaan hajoaa, siitä tulee etanolaminia (EA) ja arakidonihappoa (AA) (*) , joilla molemmilla on vielä jatkotehtävää aivon plastisuudessa ja myös aivojen negatiivisissa tapahtumissa.
Mutta henkilö joka käyttää suoraa CB(1) reseptoriin vaikuttavaa huumetta ei voi itse havaita kognitiivisten suoritustensa jähmeytymistä tai havaintokykynsä huononemista tai muistin huonontumaa todennäköisesti, ottaen huomioon, miten vähätellen kannabista käyttävä väki puhuu ”dirty drug”- vaikutuksen haitoista, jos ollenkaan. Molekyyli vaikuttaa niin korkeassa tasossa persoonallisuutta, että sillä ei ole "yliminää" ylemmällä tasolla. Toivottavasti josttain   paleotasosta  tulee vanhoja rippikouluopetuksia joskus esiin luomaan vertauskohtaa arvosteluasteikkoon ja herrättämään  insiktiä. 

Kerrotaan, että tämä aivojen plastisuutta ja turn over prosesseja jähmettävä molekyyli kertyy aivoihin niin paljon, että se värjää aivot sen kannabistyypin mukaisesti mitä eri maitten monopolit tuottavat. Pitäisi kysyä patologeilta,  onko asia niin.
Normaali aivohan vaihtaa rasva-aineitaan jatkuvasti; Noin 20% lipidiaineista Harperin mukaan  on vaihtunut, uusiutunut, viikossa. Mutta kannabis kertyy kertymistään  ja jähmettää aivojen normaalin rasvanvaihtumisjärjestelmän, jossa arakidonihapolla pitäisi olla  se mitä joustavin  osuus. Tämä endokannabinoidijärjestelmä (ECS) liittyy saumattomasti eikosanoidijärjestelmään, koska se tuottaa vapaata arakidonihappoa (*) solun sisään ja siten eikosanoidijärjestelmän entsyymi-setti saa tarvittavaa substraattia,  alkumolekyylia muokattavakseen taas   moniin tarpeisiin, mitä nyt eikosanoidit voivat tuottaa. .Sehän on  valtava puu erilaisia molekyylejä. 

ANANDAMIDI (AEA)  = etanolamini (EA)  + arakidonihappo (AA)  neuronisolun sisällä. Mitä niitten jatkoon kuuluu? 

Etanolaminia voi esim käyttyä koliinin synteesiin ja asetyylikoliinin synteesiin kolinergisessä järjestelmässä, joka on aivojen ratojen clearing systeemi. (Transmetylaatio vaatii aktiiveja metyyli ( CH3-) ryhmiä, siis esim.  kovitamiineja  B12 vitamiinia ja foolihappoa, tunnettuja aivojen tarvitsemia vitamiineja).

KAAVA
Maailmassa on CB(1) reseptorijärjestelmän elvyttämiseksi ja ECS- systeemin integroimiseksi melkoinen tutkimus käynnissä. Kertaan vanhoja löytöjä

Viitteitä:  FAAHI
Endocannabinoid enhancement protects against kainic acid-induced seizures and associated brain damage.J Pharmacol Exp Ther. 2007 Sep;322(3):1059-66. Epub 2007 Jun 1.(USA)  (Suomennos rasvahappoblogissa, FAAHI)

Karanian DA, Brown QB, Makriyannis A, Kosten TA, Bahr BA. Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty acid amide hydrolase protects against excitotoxicity. J Neurosci. 2005 Aug 24;25(34):7813-20 (USA) (Suomennos rasvahappoblöogissa, FAAHI) 

Cravatt BF, Lichtman AH.The enzymatic inactivation of the fatty acid amide class of signaling lipids.Chem Phys Lipids. 2002 Dec 31;121(1-2):135-48. USA (Suomennos rasvahappoblogissa, FAAHI)

2002

RASVAHAPPOAMIDIEN  (FAA) monipuolinen yhteistyö

Lichtman AH, Hawkins EG, Griffin G, Cravatt BF.
Pharmacological activity of fatty acid amides (FAA)  is regulated, but not mediated, by fatty acid amide hydrolase (FAAH)  in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jul;302(1):73-9.(USA) 
RASVAHAPPOAMIDIT (FAA) edustavat neuromodulaattorilipidien luokkaa, johon kuuluu endokannabinoidi ANANDAMIDI ja unta indusoiva substanssi OLEAMIDI. Molemmat sekä ANANDAMIDI että OLEAMIDI tuottavat käytöksellisiä vaikutuksia, jotka viittaavat kannabinoidiaktiivisuuteen, mutta vain ANANDAMIDI sitoutuu CB(1) reseptoriin in vitro, koeputkessa. Niinpä OLEAMIDI onkin arveltu ”stuntmanin” tehtäviä omaavaksi, joka vaikuttaa behavioristiset vaikutuksensa toimimalla kompetitiivisenä substraattina aivon entsyymille FAAH, joka muuten hydrolysoisi anandamidin ja niin OLEAMIDI olemassaolollaan estää endogeenisen ANANDAMIDIN hajoamista. 
Tutkijat testasivat tätä hypoteesiaan FAAH- entsyymin osuudesta OLEAMIDIN aktiivisuuden välittäjänä in vivo ja käyttivät FAAH(+/+) ja (-/-) hiiriä. Molemmissa genotyypeissä OLEAMIDI tuotti hypomotiliteettia, hypotermiaa ja ptoossista, mitkä kaikki esiintyivät vahvempina FAAH(-/-) hiiressä, mutta oli ilman vaikutusta CB1 -antagonistilla, mutta tuotti vaikutuksia CB(-/-)hiirissä. 
OLEAMIDI ei sitoutunut CB1 reseptoriin aivoissa kummassakaan hiiressä (FAAH + tai -) . Sen sijaan ANANDAMIDI osoitti 15 kertaa enemmän affiniteettia aivojen CB(1) reseptoriin FAAH(-/-) hiiressä, mikä olikin yhtäpitävää sen tiedon kanssa, että se vaikutti CB1- välitteistä käytöstä näissä koeläimissä.
Päinvastoin kuin sekä OLEAMIDI että ANADAMIDI, monoasyyliglyserolit (MG) olivat ekvivalenttisen stabiileja hydrolyyttisesti ja farmakologisesti niin FAAH + kuin – hiirissä.
Mitä tästä nyt voi ymmärtää? 
Tulokset viittaavat siihen, että FAAH- entsyymi on avainsäätelytekijä, mutta ei  rasvahappoamidien(FAA)  aktiivisuuden välittäjä in vivo. 
Vielä enemmän yleistäen nämä löydöt viittaavat siihen, että rasvahappoamidit FAAs edustavat SIGNALOIVIEN LIPIDIEN PERHETTÄ, jotka- vaikka niillä on samanlainen kemiallinen rakenne ja yleinen katabolinen tie, tuottavat erilaisia käytöksellisiä vasteita toisistaan eroavien reseptorijärjetelmien kautta in vivo.

2002

  • ANANDAMIDI ON SIGNALOIVA MOLEKYYLI .
  • FAAH vaikuttaa sen AKTIIVISUUDEN KADON.
  • ANANDAMIDI muuttuu takaisin ARAKIDONIHAPOKSI ja Etanolaminiksi neuronin SISÄLLÄ 

Reggio PH, Traore H. Conformational requirements for endocannabinoid interaction with the cannabinoid receptors, the anandamide transporter and fatty acid amidohydrolase.Chem Phys Lipids. 2000 Nov;108(1-2):15-35. USA
ANANDAMIDI on N-arakidinoetyliamini (AEA) ja se on identifioitu endogeenisena ligandina CB(1) reseptorille, joka on G-proteiiniin linkkiytynyt.Vuoden 2000 aikoihin arveltiin että ANANDAMIDIN soluun kuljetus on kuljettajavälitteistä (carrier mediated transport) ja päättää ANANDAMIDIN biologiset vaikutukset. 
 Kalvoon sitoutunut amidohydrolaasi entsyymi ( Fatty Acidamide hdyrolase, =) FAAH sijaitsee solun sisäisesti, hydrolysoi ja inaktivoi ANANDAMIDIN ja muita endokannabinoideja kuten 2-AG:n( 2-arakidinyyliglyserolin).
Rakenne/aktiivisuus -suhde ( StructureActivityRelationship SAR) näillä endokannabinoideilla koskee CB-reseptoria, ANANDAMIDIN kuljettajaa ja FAAH entsyymiä. Tämä artikkeli selvittää rakenne/ aktiivisuus suhdetta näissä biologisissa kohteissa. 
7.7.2008 10:06 Muistiin Arakidonihaposta ja Anandamidista. Päivitys 15.5. 2015 

ANANDAMIDI (1)

2008
ANANDAMIDIA koskeva tietous tulee lähinnä USA:sta käsin.
LÄHDE (1)
Biosynthesis, degradation and pharmacological importance of the fatty acid amides. Drug Discov Today. 2008 Jul;13(13-14):558-568. Epub 2008 Apr 3.USA

Kun keksittiin kaksi biologisesti aktiivia arakidonihappojohdannaista , N-arakidonyylietanolamini (AEA, anandamidi) ja oleamidi, syntyi melkoinen innostus jatkotutkimuksista. Kuitenkin nämä kaksi ANANDAMIDI ja OLEAMIDI ovat vain kaksi parhaiten tunnettua ja ymmärrettyä jäsentä paljon laajemmasta biologisesti esiintyvästä rasvahappoamidien (FAA) joukosta. Tässä katsauksessaan tutkijat selvittävät, mitä niistä on löydetty ihmis-ja eälinperäisistä lähteistä, tunnettuja yksityiskohtia miten nämä molekyylit muodostuvat ja miten ne hajoavat kehossa ja samalla katsovat suuntalinjoja niiden mahdollista potentiaalia terapeuttisiin tarkoituksiin.
KOSKA NÄMÄ OVAT AIKA UUSIA KEKSINTÖJÄ BIOKEMIAN ALALLA KATSON MUUTAMIA TAKAVUOSIEN ABSTRAKTEJAKIN

LÄHDE (2)

Cravatt BF, Lichtman AH.Fatty acid amide hydrolase: an emerging therapeutic target in the endocannabinoid system.Curr Opin Chem Biol. 2003 Aug;7(4):469-75.(USA)
Tässä puhutaan taas exogeenisista kannabinoideista ja mainitaan että niiden ”lääkkeellisiä ominaisuuksia “ on tunnettu vuosisatoja ja ne voidaan laskea johtuvan hermojärjestelmässä tapahtuvasta yksittäisen G-proteiiniin kytkeytyneen CB(1) reseptorin aktivoitumisesta. Edut mitkä sitten saadaan kannabinoideista kuten kivun lievitys ja spastisiteetin vähentyminen jäävät kyllä niiden haittojen varjoon, mitä kognitiivisen dysfunktion ja motorisen dysfunktion taholta tulee. Sen takia onkin kiinnitetty yhä enemmän huomiota tähän kehosta identifioituun ANANDAMIDIIN, luonnolliseen lipidiin, jonka järjestelmän oma reseptori on CB(1) , ja entsyymiin FAAH, rasvahappoamidihydrolaasiin, joka johtaa päätökseen , terminaatioon, anandamidinsignaloinnin hajoittamalla sen nopeasti.
Tästä lääketehtaat ovat inspiroituneet kehittämään farmakologista strategiaa, jolla voidaan vahvistaa endogeenisen kannabinoidin eli ”endokannabinoidin” aktiivisuutta entsyymin FAAH inhibiittorilla, jolloin behavioristinen CB(1) välitteinen vaikutus olisi mitä selektiivisintä, verrattuna behavioristisesti aktiiveihin suoriin CB(1) agonisteihin ( jotka siis olisivat anandamidien ym kehoperäisten endogeenien molekyylien rinnalla todella ”dirty drug” tässä CB(1) reseptorissa).
7. Kesäkuuta 2008 L Bright( suom.)

fredag 29 april 2011

DHEAS on antipatogeeninen

Mol Endocrinol. 2010 Apr;24(4):813-21. Epub 2010 Feb 19. Dehdyroepiandrosterone sulfate directly activates protein kinase C-beta to increase human neutrophil superoxide generation.

Source

Medical Research Council Centre for Immune Regulation, School of Immunity & Infection, University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom.

Abstract

Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) is the most abundant steroid in the human circulation and is secreted by the adrenals in an age-dependent fashion, with maximum levels during the third decade and very low levels in old age. DHEAS is considered an inactive metabolite, whereas cleavage of the sulfate group generates dehydroepiandrosterone (DHEA), a crucial sex steroid precursor. However, here we show that DHEAS, but not DHEA, increases superoxide generation in primed human neutrophils in a dose-dependent fashion, thereby impacting on a key bactericidal mechanism. This effect was not prevented by coincubation with androgen and estrogen receptor antagonists but was reversed by the protein kinase C inhibitor Bisindolylmaleimide 1. Moreover, we found that neutrophils are unique among leukocytes in expressing an organic anion-transporting polypeptide D, able to mediate active DHEAS influx transport whereas they did not express steroid sulfatase that activates DHEAS to DHEA. A specific receptor for DHEAS has not yet been identified, but we show that DHEAS directly activated recombinant protein kinase C-beta (PKC-beta) in a cell-free assay. Enhanced PKC-beta activation by DHEAS resulted in increased phosphorylation of p47(phox), a crucial component of the active reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate complex responsible for neutrophil superoxide generation. Our results demonstrate that PKC-beta acts as an intracellular receptor for DHEAS in human neutrophils, a signaling mechanism entirely distinct from the role of DHEA as sex steroid precursor and with important implications for immunesenescence, which includes reduced neutrophil superoxide generation in response to pathogens.

Olisiko K-vitamiinifunktiolla merkitystä?

Intensive Care Med. 2010 Nov;36(11):1852-8. Epub 2010 Jul 28.Human and experimental septic shock are characterized by depletion of lipid droplets in the adrenals.

Source

General Intensive Care Unit and Laboratoire d'étude de la réponse neuroendocrine au sepsis EA4342, Service de Réanimation, Raymond Poincaré Hospital (AP-HP), University Versailles Saint-Quentin en Yvelines, 92380, Garches, France.

Abstract

RATIONALE:

Cholesteryl ester deficiency which results in adrenal lipid store depletion has been proposed as a potential mechanism of sepsis associated adrenal insufficiency.

OBJECTIVE:

We investigated histological abnormalities associated with sepsis in human and mice adrenals.

METHODS:

From January 2006 to 2008, seven patients who died of septic shock and seven patients with rapidly fatal nonseptic illness were included. Adrenals were sampled within 12 h from death. Adrenals were also taken from 13 lipopolysaccharide (LPS)-challenged mice, 5 cecal ligation and puncture (CLP) mice and 5 controls. We semi-quantitatively analysed intensity of inflammation, necrosis, haemorrhage and lipid depletion.

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS:

In patients, lipid depletion scores were significantly higher in septic shock than in controls (p = 0.011). In animals, lipid depletion was higher following LPS or CLP than in controls (p = 0.003). In adrenal cortex, in patients and not in animals, global scores for inflammation (p = 0.002), necrosis (p = 0.009) and haemorrhage (p = 0.009) were significantly higher in septic shock than in controls. Similarly, in zona fasciculata, in patients and not in animals, scores for inflammation (p = 0.007), necrosis (p = 0.023) and haemorrhage (p = 0.023) were significantly higher in septic shock than in controls.

CONCLUSIONS:

This study shows that diffuse lipid depletion in zona fasciculata is a hallmark of human septic shock, experimental endotoxaemia and sepsis. In patients, sepsis was associated with inflammation, necrosis and haemorrhage predominantly in zona fasciculata.

Olisiko K-vitamiinifunktiolla merkitystä?

Intensive Care Med. 2010 Nov;36(11):1852-8. Epub 2010 Jul 28.

Human and experimental septic shock are characterized by depletion of lipid droplets in the adrenals.

Source

General Intensive Care Unit and Laboratoire d'étude de la réponse neuroendocrine au sepsis EA4342, Service de Réanimation, Raymond Poincaré Hospital (AP-HP), University Versailles Saint-Quentin en Yvelines, 92380, Garches, France.

Abstract

RATIONALE:

Cholesteryl ester deficiency which results in adrenal lipid store depletion has been proposed as a potential mechanism of sepsis associated adrenal insufficiency.

OBJECTIVE:

We investigated histological abnormalities associated with sepsis in human and mice adrenals.

METHODS:

From January 2006 to 2008, seven patients who died of septic shock and seven patients with rapidly fatal nonseptic illness were included. Adrenals were sampled within 12 h from death. Adrenals were also taken from 13 lipopolysaccharide (LPS)-challenged mice, 5 cecal ligation and puncture (CLP) mice and 5 controls. We semi-quantitatively analysed intensity of inflammation, necrosis, haemorrhage and lipid depletion.

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS:

In patients, lipid depletion scores were significantly higher in septic shock than in controls (p = 0.011). In animals, lipid depletion was higher following LPS or CLP than in controls (p = 0.003). In adrenal cortex, in patients and not in animals, global scores for inflammation (p = 0.002), necrosis (p = 0.009) and haemorrhage (p = 0.009) were significantly higher in septic shock than in controls. Similarly, in zona fasciculata, in patients and not in animals, scores for inflammation (p = 0.007), necrosis (p = 0.023) and haemorrhage (p = 0.023) were significantly higher in septic shock than in controls.

CONCLUSIONS:

This study shows that diffuse lipid depletion in zona fasciculata is a hallmark of human septic shock, experimental endotoxaemia and sepsis. In patients, sepsis was associated with inflammation, necrosis and haemorrhage predominantly in zona fasciculata.