Leta i den här bloggen

torsdag 12 maj 2016

Hypotalamus- hypokretiini-peptidierginen systeemi

hypothalamic hypocretin-peptidergic system
 HYPOTALAMUS näkyy tästä lätheestä: https://sv.wikipedia.org/wiki/Hj%C3%A4rnstammen
OREXIINI-A  https://fi.wikipedia.org/wiki/Oreksiini_A
Tässä suomalaislähteessä  arvellaan että tämä hyvin excitatorinen peptidi voisi olla tulevaisuudessa narkolepsia lääke. 
Vastaava engl. lähde luetelee sen 33 aminohappoa.

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27165941
 Eilen tullut tieto ilmentää että tällä alalla on  aktiivi tieteenfokus.
 Aivoselkäydinnesteestä  on  saatu löytymään eräs  indikaattori narkolepsiasta oreksiini-A  (hypokretiini-1)  ja nyt on kehitetty  uusi menetelmävaihtoehto  ennen jo olemassa olleen diagnostisen  menetelmän  lisäksi.

Sci Rep. 2016 May 11;6:25162. doi: 10.1038/srep25162.

From radioimmunoassay to mass spectrometry: a new method to quantify orexin-A (hypocretin-1) in cerebrospinal fluid.

Hirtz C1,2, Vialaret J1,2, Gabelle A1,2,3, Nowak N1,2, Dauvilliers Y4,5, Lehmann S1,2.
Abstract I(125) radioimmunoassay (RIA) is currently the standard technique for quantifying cerebrospinal fluid (CSF) orexin-A/hypocretin-1, a biomarker used to diagnose narcolepsy type 1. However, orexin-A RIA is liable to undergo cross-reactions with matrix constituents generating interference, high variability between batches, low precision and accuracy, and requires special radioactivity precautions. Here we developed the first quantitative mass spectrometry assay of orexin-A based on a multiple reaction monitoring (MRM) approach. This method was tested in keeping with the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines and its clinical relevance was confirmed by comparing patients with narcolepsy type 1 versus patients with other neurological conditions. The results obtained using MRM and RIA methods were highly correlated, and Bland-Altman analysis established their interchangeability. However, the MRM values had a wider distribution and were 2.5 time lower than the RIA findings.
 In conclusion, this method of assay provides a useful alternative to RIA to quantify orexin-A, and may well replace it not only in narcolepsy type 1, but also in the increasing number of pathologies in which the quantification of this analyte is relevant. PMID: 27165941  [PubMed - in process]

 
Upplagd av kl. Inga kommentarer:

Aikuisen narkolepsia

Drugs Aging. 2003;20(5):361-76.

Narcolepsy in the older adult: epidemiology, diagnosis and management.

Chakravorty SS1, Rye DB.

Abstract

Narcolepsy is a disorder of impaired expression of wakefulness and rapid-eye-movement (REM) sleep. This manifests as excessive daytime sleepiness and expression of individual physiological correlates of REM sleep that include cataplexy and sleep paralysis (REM sleep atonia intruding into wakefulness), impaired maintenance of REM sleep atonia (e.g. REM sleep behaviour disorder [RBD]), and dream imagery intruding into wakefulness (e.g. hypnagogic and hypnopompic hallucinations). Excessive sleepiness typically begins in the second or third decade followed by expression of auxiliary symptoms. Only cataplexy exhibits a high specificity for diagnosis of narcolepsy. While the natural history is poorly defined, narcolepsy appears to be lifelong but not progressive. Mild disease severity, misdiagnoses or long delays in cataplexy expression often cause long intervals between symptom onset, presentation and diagnosis. Only 15-30% of narcoleptic individuals are ever diagnosed or treated, and nearly half first present for diagnosis after the age of 40 years. Attention to periodic leg movements (PLM), sleep apnoea and RBD is particularly important in the management of the older narcoleptic patient, in whom these conditions are more likely to occur. Diagnosis requires nocturnal polysomnography (NPSG) followed by multiple sleep latency testing (MSLT). The NPSG of a narcoleptic patient may be totally normal, or demonstrate the patient has a short nocturnal REM sleep latency, exhibits unexplained arousals or PLM. The MSLT diagnostic criteria for narcolepsy include short sleep latencies (<8 age-related="" and="" are="" as="" associated="" at="" b="" chronic="" counselling="" decrements="" despite="" developing="" driving="" dyscontrol.="" dyscontrol="" elderly="" evidence="" for="" further="" generally="" hazards="" in="" includes="" least="" less="" likely="" machinery.="" minutes="" naps="" narcolepsy="" narcoleptic="" nature="" of="" operating="" patients="" potential="" quality="" reflective="" rem="" sleep-onset="" sleep.="" sleep="" sleepy="" symptoms="" the="" to="" treatment="" two="" with="">Nonpharmacological management also includes maintenance of a strict wake-sleep schedule, good sleep hygiene, the benefits of afternoon naps and a programme of regular exercise.
Thereafter, treatment is highly individualised, depending on the severity of daytime sleepiness, cataplexy and sleep disruption. Wake-promoting agents include the traditional psychostimulants. More recently, treatment with the 'activating' antidepressants and the novel wake-promoting agent modafinil has been advocated. Cataplexy is especially responsive to antidepressants which enhance synaptic levels of noradrenaline (norepinephrine) and/or serotonin. Obstructive sleep apnoea and PLMs are more common in narcolepsy and should be suspected when previously well controlled older narcolepsy patients exhibit a worsening of symptoms. The discovery that narcolepsy/cataplexy results from the absence of neuroexcitatory properties of the hypothalamic hypocretin-peptidergic system will significantly advance understanding and treatment of the symptom complex in the future.
PMID:
12696996
[PubMed - indexed for MEDLINE]
Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter:

PONS, tärkeä aivosilta, on hyvin myeliinipitoinen ( myeliinituppia ja sisällä hermoratoja)

 PONS alue on vitaali, varsinaien kehoelämän eräs  peruselin

Ennen vanhaan ponsin myeliinin hajoamista sanottiin latinaksi  central pontine myelinolysis (myelinolysis pontinis centralis)  mutta nykyinen nimi on osmoottinen demyelinisaatio-oireyhtymä ( osmotic demyelinisation syndrome (ODS).  Siiä ei tosiaan saisi olla mitään vikaa. Kuitenkin koska se on hyvin myeliinipitoinen,  se on altis  virusvaikutuksille ja vasta-aineille. 

 Tästä esimerkki:

WMJ. 2014 Oct;113(5):197-8.  Osmotic demyelination syndrome.

Epperla N, Landeck J, Sabbagh S. Abstract
Tämä tauti määritellään aivosillan tyven keskiosien  myeliinituppien  symmetrisenä tuhoutumisena ilman että verisuonisto  näyttää varsinaisesti osallistuvan. Kuvataan eräs  potilastapaus.
 60-vuotias mies tuli akuuttiin  2 viikon oireitten kehkeytymisen alkamisesta. Hänelle tuli etenevä sekavuus eli konfuusio, muistinkato ja alaraajojen heikkoutta, mikä rajoitti liikkumista. Tietokonetomografiassa pään scan- kuvaus ilmaisi vähäistä harventumaa aivosilta-alueessa ja aivojen MRI vahvisti, että muutokset sopivat osmoottiseen  myeliinin hajoamiseen, demyelinisaatio-oireyhtymään.
Formerly known as central pontine myelinolysis, osmotic demyelination syndrome (ODS) is defined by a symmetrical destruction of myelin sheaths involving mainly the central portion of the basis pontis without evidence of vascular involvement. We report the case of a 60-year-old man who presented to the emergency department with a 2-week history of progressive confusion, memory loss, and lower extremity weakness with limited ambulation. A computed tomography scan of the head revealed areas of low attenuation within the pons, and brain magnetic resonance imaging (MRI) confirmed the changes as compatible with ODS.
PMID:
25739163
[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text

Aivosilta  ( Hjärnbryggan) sisältää mm. tumakketia, jotka otavat vsaan signaaleita  molemmin puolin isoista aivoista , yhdistelee niitä ja lähettää eteenpäin vastakkaiselle puolelle pikkuaivoihin.
 
  • Hjärnbryggan (latin: pons) är förbunden med lilla hjärnan av de mycket kraftiga mellersta lillhjärnsarmarna/skänklarna. Bryggan är hjärnstammens kraftiga mellandel, som neråt övergår i förlängda märgen (medulla oblongata) och uppåt i mitthjärnan (mesencephalon). Bryggan innehåller ett flertal kranialnervskärnor och ett myller av så kallade ponskärnor. Ponskärnor tar emot signaler från stora hjärnan, kopplar om dem och sänder in dem till motsatta sidans lillhjärnshalva genom den mellersta lillhjärnsarmen.

 AIVOSILTA sisältää myös pnemotaxisen alueen, joka syklisesti  estää sisäänhengitystä ja  vaikuttaa antagonistisesti apneuttiselle alueelle jokaon myös ponsissa ja aloittaa  ja pitää käynnissä sisäänhengityksen. Jos tässä alueessa on  vauriota, seuraa   häiriintynyt hengitysmalli,  pitkittinyt sisäänhengitys, joka johtaa lyhyeen uloshengitykseen, kun keuhlot ovat  täyttymisensä rajoilla.  Tällaista ilmenee  potilailla, joilla on ollut  halvaus tai vaurio joka kohtaa tätä aluetta.

  • Pons innehåller både det så kallad pneumotaxiska området, som cykliskt hämmar inspiration och fungerar antagonistiskt mot det apneutiska området, också beläget i pons, som initierar och håller igång inspiration. Skador på detta område ger karakteristisk apneustisk andning, det vill säga utdragen inandningsfas, som leder till en kort expiration när lungorna är nära fyllnadsgränsen. Detta syns bland annat hos patienter om drabbats av stroke eller trauman mot området.

 Apneustinen hengitys  (Apneustic respirations

  • Causes  It is caused by damage to the pons or upper medulla caused by strokes or trauma. Specifically, concurrent removal of input from the vagus nerve and the pneumotaxic center causes this pattern of breathing. It is an ominous sign, with a generally poor prognosis.  It can also be temporarily caused by some drugs, such as ketamine.(koirien  nukutuslääke)

See also

External links





Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter: ,

tisdag 10 maj 2016

Harmaan kuorikerroksen tiamiinisykli

LÄHDE: file:///C:/Users/Admin/AppData/Local/Temp/S0954422403000209w.htm
tässä on olenanista erottaa mitä tiamiini ja missä muodossa on ja tekee astrosyytissä ( harmaan kuoren metabolisessa solussa) ja neuronissa ( harmaan kuoren  impulssia  kehkeyttävässä solussa) - tästä näkee että tiamiinilla on sykli:  Jostain se tulee veren kauta astrosyyttiin ja siellä siten sitä on ehkä monofosfaattina ensin ja siellä se vapautuu tiamiiniksi ja voi siirtyä "tapahtumapaikalle" neuroniin.  ja osallistuu kofaktoritoimintaan, kun on fosforyloitunut aivoille tyypilliseksi  TTP tiamiinitrifosfaatiksi  ja tiamiini pyrofosfaatiksi TPP (tiamiinidifosfaatiksi. Normaaliaivoissa täytyy muodostua TTP muotoa, ei riitä TDP muoto. TTP:llä on eri tehtävä, kloridikanavissa ja asetylkoliinin suhteen.  TDP taas on toimimassa  sokeriperäisen energian kanssa, ehkä nostamassa tiamiinia TTP-muotoon, koska se on neuronin funktionaalinen taso.  Neuronin oma  äkkienergian kehittämissysteemi paikallisesti neuronin sisällä.  Muuten aivoissa funktiolle  tärkeitä joneja ovat kloridi ja kalium.

Näyttää olevan teoria tästä syklistä  olemassa.

 Fig. 2.Proposed trafficking of thiamin and its monophosphate ester (TMP) between nerve terminals and astrocytes in the brain. Thiamin diphosphate (TDP) is an essential cofactor for transketolase, pyruvate dehydrogenase and a-ketoglutarate dehydrogenase, enzymes involved in brain glucose and energy metabolism.
 Thiamin triphosphate (TTP), on the other hand, has direct actions on neuronal membranes, particularly at the site of the chloride channel and the acetylcholine receptor.

  Two neuronal pools of TDP have been proposed, namely a rapid turnover pool associated with TMP and TTP synthesis and a slow turnover pool associated with cellular energy metabolism.
TP kinase, thiamin pyrophosphokinase.




Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter:

Vitamiini B1 ja dementia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26971083

Ann N Y Acad Sci. 2016 Mar;1367(1):21-30. doi: 10.1111/nyas.13031. Epub 2016 Mar 11. 
Vitamin B1 (thiamine) and dementia.  Gibson GE1, Hirsch JA2, Fonzetti P2, Jordan BD2, Cirio RT2, Elder J1.

Tiivistelmä, (Abstract) Suomennosta

 Varhaisin ja ehkä parhain esimerkki ravitsemuksen ja dementian keskinäisestä  vaikutuksesta   on  tiamiini eli  vitamiini B1 ja siihen liittyvät ilmiöt.  Viime vuosisadalla tutkimukset osoittivat, että tiamiinin puute liittyy neurologisiin ongelmiin kuten kognitiivisiin vajeisiin ja enkefalopatiaan.
 On  monia samanlaisuuksia klassisen tiamiininpuutteen ja Alzheimerin taudin (AD) kesken siinä, että molemmissa on liittymää kognitiivisiin vajeisiin ja aivon sokeriaineenvaihdunnan alenemaan. Tiamiinista riippuvaiset entsyymit ovat sokeriaineenvaihdunnan kriittisiä komponentteja ja ne vähenevät AD-potilaiden aivoissa, ja tiamiinin väheneminen ja niiden pitoisuuksien lasku voisivat olla gkuloosiaineenvaihdunnan vähenemän taustalla. 
 Prekliinisissä malleissa alentunut tiamiini voi pitää yllä AD:n kaltaisia poikkeavuuksia  kuten muistivajeita, neuriittiplakkeja ja tau-proteiinin  hyperfosforylaatiota .
 Ja lisäksi:  tiamiinin runsaus vähentää AD:n kaltaisia patologioita.  Lisäksi  ravitsemukselliset vajeet , lääkkeet tai muut manipulaatiot, jotka vaikuttavat tiamiinin imeytymiseen, voivat  aiheuttaa tiamiinin puutetta. 
Voidaan hankkia  kriittisesti tärkeää tietoa, jolla voidaan  auttaa hoitamaan AD-potilaita, kun selvitetään syitä  AD-aivojen funktionaaliseen tiamiinivajeeseen  ja määritetään tiamiinin ennalleenpalauttamisen vaikutuksia


  • The earliest and perhaps best example of an interaction between nutrition and dementia is related to thiamine (vitamin B1). Throughout the last century, research showed that thiamine deficiency is associated with neurological problems, including cognitive deficits and encephalopathy. Multiple similarities exist between classical thiamine deficiency and Alzheimer's disease (AD) in that both are associated with cognitive deficits and reductions in brain glucose metabolism. Thiamine-dependent enzymes are critical components of glucose metabolism that are reduced in the brains of AD patients and by thiamine decline, and a decrease in their levels could account for the reduction in glucose metabolism. In preclinical models, reduced thiamine can drive AD-like abnormalities, including memory deficits, neuritic plaques, and hyperphosphorylation of tau. Furthermore, excess thiamine diminishes AD-like pathologies. In addition to dietary deficits, drugs or other manipulations that interfere with thiamine absorption can cause thiamine deficiency. Elucidating the reasons why the brains of AD patients are functionally thiamine deficient and determining the effects of thiamine restoration may provide critical information to help treat patients with AD. © 2016 New York Academy of Sciences. KEYWORDS:  Alzheimer's disease; glucose metabolism; mitochondria; thiamine; vitamin B1
Muistiin 10.5. 2016  Tiamiinista
Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter:

fredag 6 maj 2016

Chromeron. Retinolia sitova proteiini RBP , TTR, amyloidogeenisyys

Hakusana, 6 vastausta, PubMed haku 5.5. 2016

1. Vuodelta   2013
Transthyretin suppresses the toxicity of oligomers formed by misfolded proteins in vitro.
Cascella R, Conti S, Mannini B, Li X, Buxbaum JN, Tiribilli B, Chiti F, Cecchi C.
Biochim Biophys Acta. 2013 Dec;1832(12):2302-14. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.09.011. Epub 2013 Sep 25.
Suomennosta: "Transtyretiini vaimentaa proteiinien väärinlaskostumalla muodostuneitten   oligomeerien myrkyllisyyttä koeputkessa "
Vaikka ihmisen transthyretiini (h-TTR)   liittyy systeemiseen amyloidoosiin, on havaittu myös antiamyloidogeenistä vaikutusta, joka estää Abeta-oligomeerimuodostusta koeputkessa ja eläinmallissa. Tämä tutkimus selvittää kolmea eri TTR-tyyppiä, ihmisen  tetrameeriä h-TTR, hiiren tetrameeriä mTTR ja ihmisen  proteiinista  tehtyä monomeeria M-TTR   ja niiden vaimentavaa vaikutusta oligomeeritoksisuuteen kahta amyloidogeenista peptidiä/proteiinia vastaan ( HypF-N ja Abeta42). Hiiren mTTR oli stabiilein molekyyli, h-TTR voi dissosioitua osittain laskostumattomiksi monomeereiksi ja M-TTR pysyi monomeeritilassa. 
Toksisten peptidien esimuotoja inkuboitiin tutkittujen TTR- lajien kanssa ja lisättiin sitten viljelyalustaan. 
h-TTR ja vielä enemmän M-TTR suojasi ihmisen neuroblastoma- soluja ja rotan primäärejä neuroneita   oligomeerien aiheuttamalta toksisuudelta, kun taas mTTR ei omannut mitään suojavaikutusta. 
 ...Havaittiin oligomeerien tiivis sitoutuma h-TTR- ja erityisesti M-TTR- proteiiniin. Lisäksi muodostui laaja koostuma oligomeerejä M-TTR- läsnolosta  ja vähemmän h-TTR läsnäolosta. 

Yhteenvetona TTR ( transthyretiini) omaa geneeristä kykyä neutralisoida tehokkaasti sitä oligomeeritoksisuuta, mitä tulee väärin laskostuneista proteiineista  ja paljastuu, että sellaista neutralisoitumista tapahtuu kautta transtyretiinivälitteisen proteiinioligomeerien kokoamisen   laajemmiksi lajeiksi ja se tehokkuus korreloi käänteisesti TTR-tetrameerien stabiliteettiin.

  • Abstract.  Although human transthyretin (TTR) is associated with systemic amyloidoses, an anti-amyloidogenic effect that prevents Aβ fibril formation in vitro and in animal models has been observed.  Here we studied the ability of three different types of TTR, namely human tetramers (hTTR), mouse tetramers (muTTR) and an engineered monomer of the human protein (M-TTR), to suppress the toxicity of oligomers formed by two different amyloidogenic peptides/proteins (HypF-N and Aβ42). muTTR is the most stable homotetramer, hTTR can dissociate into partially unfolded monomers, whereas M-TTR maintains a monomeric state. Preformed toxic HypF-N and Aβ42 oligomers were incubated in the presence of each TTR then added to cell culture media. hTTR, and to a greater extent M-TTR, were found to protect human neuroblastoma cells and rat primary neurons against oligomer-induced toxicity, whereas muTTR had no protective effect. --     Moreover, atomic force microscopy (AFM), light scattering and turbidimetry analyses indicated that larger assemblies of oligomers are formed in the presence of M-TTR and, to a lesser extent, with hTTR. Overall, the data suggest a generic capacity of TTR to efficiently neutralize the toxicity of oligomers formed by misfolded proteins and reveal that such neutralization occurs through a mechanism of TTR-mediated assembly of protein oligomers into larger species, with an efficiency that correlates inversely with TTR tetramer stability.  KEYWORDS: 

 AD; Alzheimer's disease  
Aβ, amyloid-beta peptide;
DTT dithiothreitol; 
HypF-N, N-terminal domain of the HypF protein from Escherichia coli;
FAC  familial amyloid cardiomyopathy; 
NBM, neurobasal medium; 
PSD-95,  postsynaptic density protein 95; 
RBP,  retinol binding protein charged with retinol; 
SSA, senile systemic amyloidosis; 
ThT thioflavin T; 
T4  thyroxine;
TTR,  transthyretin
TTR protective effect
TTR-mediated oligomer clustering
Similar articles
 

2. Vuodelta  2009 
Suomennosta  "Transtyretiinin ihmevaikutus ja patogeneesi".
Transtyretiinin nimi kertoo sen tehtävän. Se sitoutuu retinolia sitovaan proteiiniin (RBP) ja tyroksiiniin (T4).  Sen seerumipitoisuus on 20 - 40 mg/dl. ja TTR muodostaa tetrameerejä.  Plasmapuoliintumisaika tälle proteiinille on 1.9 päivää. Transtyretiiniä syntetisoituu maksassa, verkkokalvossa (retina), haimassa (pancreas) ja suonikalvopunoksessa (plexus chorioideus). Aivoselkäydinnesteessä se on toiseksi runsain proteiini ja sitä pidetään tärkeänä Alzheimerin taudin patogeneesissä, depressiossa ja lyijymyrkytyksessä. Lisäksi  transtyretiini (TTR) on runsaasti tryptofaani-aminohappoa sisältävä proteiini ja sitä käytetään myös ravitsemustilan arvioimisproteiinina, Se toimii kuten anti-akuuttifaasiproteiini. Sen pitoisuus laskee tulehduksen aikana ja bakteeri-infektiossa.
Koska TTR on vahvasti amyloidogeeninen proteiini rakenteensa  sisältämien  runsaiden beetatuppien takia, siitä tulee myös edeltäjäproteiinia perinnöllisessä amyloidoottisessa polyneuropatiassa (FAP), 
Lisäksi TTR omaa tärkeää osaa erilaisissa keskushermoston häiriötiloissa, diabetes mellituksessa ja rasva-aineenvaihdunnassa. 

  • AbstractTransthyretin (TTR) was previously called prealbumin because the band it formed on agarose gel electrophoresis at pH 8.6 was at the prealbumin position. However, it has been well documented that TTR of rodents does not show a prealbumin position on electrophoresis. Now, its name describes its function, binding to retinol binding protein (RBP) and T4. The serum concentration of the protein is 20-40 mg/dl, and TTR forms a tetramer. The plasma half life of the protein is 1.9 days.

     TTR is synthesized by the liver, retina, pancreas, and choroid plexus. In cerebro-spinal fluid (CSF), it is the second most abundant protein, and is considered as an important protein in the pathogenesis of Alzheimer's disease, depression, and lead intoxication.

     In addition, TTR is a tryptophan-rich protein, it is used as one of the nutrition assessment proteins, it acts as an anti acute phase protein, and its plasma concentration decreases during inflammation and bacterial infection. 

    Since TTR is a highly amyloidogenic protein because it contains a beta-sheet structure, it becomes a precursor protein in familial amyloidotic polyneuropathy(FAP). Moreover, TTR plays important roles in various CNS disorders, diabetes melitus, and lipid metabolism.

3. Vuodelta 2008.
Suomennosta: 
 Kognition progredioituminen lievään muistihäiriöön tai Alzheimerin tautiin on saanut biomerkitsijäehdokkaaksi sekä plasman  retinolia sitovan proteiinin (RBP) että haptoglobiinin edeltäjämolekyylin alleeli-1:n.
 Tutkijat havaitsivat, että on  asteittainen retinolia sitovan proteiinin (RBP) ja haptoglobiinin edeltäjän alleeli 1:n vähentyminen tai puuttuminen  aivoselkäydinnesteestä lievässä kognitiivisessä vajeessa (MCI) ja Alzheimerin taudissa  (AD) verrattuna terveisiin samanikäisiin. Iän suhteen valituissa kontrollipareissa ilmeni hyvin runsas pitoisuus näitä mainittuja proteiineja  RBP ja haptoglobiinin edeltäjän alleeli-1:tä, 
mutta pinvastoin lievässä kognitiivisessa vajeessa ne olivat  kovasti laskeneet ja  niiden ilmenemä oli AD- ryhmissä heikko tai puuttuva ja korreloi taudin vakavuuteen ja progressioon (pahenemiseen).   
Nämä löydöt viittaavat siihen,  että aivoselkäydinnesteen  (likvor, CSF) retinolia sitovan proteiini (RBP) ja haptoglobiinin edeltäjä alleeli-1   voivat olla kandidaattimerkitsijöitä pahenemisesta, kun   lievä kognitiivinen  vaje etenee   kohti Alzheimerin tautia. 

  • Abstract  Cerebrospinal fluid (CSF) may be of valuable for exploring protein markers for the diagnosis of Alzheimer's disease (AD). The prospect of early detection and treatment, to slow progression, holds hope for aging populations with increased average lifespan. The aim of the present study was to investigate candidate CSF biological markers in patients with mild cognitive impairment (MCI) and AD and compare them with age-matched normal control subjects. In this report, we applied proteomics approaches to analyze 60 CSF samples derived from patients with neurodegenerative diseases such as MCI and AD. We classified patients by three groups: normal controls without cognitive dysfunction, MCI and AD. The AD group was subdivided into three groups by clinical severity according to clinical dementia rating (CDR), a well known clinical scale for dementia.We demonstrated a gradual decrease or absent of plasma retinol-binding protein (RBP) and haptoglobin precursor allele 1 in CSF from patients with MCI and AD compared to the age-matched normal subjects. Moreover, expression levels of both RBP and haptoglobin precursor allele 1 were observed to be very high in age-matched normal subjects. 

    In contrast, the RBP and haptoglobin precursor allele 1 were much decreased in the MCI group; those expressions were more weak or absent in AD group, and correlated with disease severity and progression. These findings suggest that the CSF levels of both RBP and haptoglobin precursor allele 1 may be candidate biomarkers for the progression of normal to MCI to AD.

4.Vuodelta 2006
Suomennosta:   Myöhään alkavassa Alzheimerin taudissa (LOAD)  terapeuttiseksi  kohteeksi  retinoidireseptorit, retinoidin kuljettajat ja metaboloitsijat.   A-vitamiini (retinoidi) on aivojen vaatima vitamiini, joka tekee mahdolliseksi kognition, oppimisen ja muistin. Kun  aivojen retinoidien pitoisuus vähenee normaalistikin   iän lisääntyessä, retinoidien puute on suurempaa niillä, joilla alkaa myöhäisiän Alzheimerin tauti (LOAD).
Tässä työssä (2006)  tehdään katsausta  siihen asti ilmenneistä näytöistä, jotka puoltavat  näitä selontekoja ja esittää edelleen seuraavaa : Ne geenit, jotka ovat välttämättömiä retinoidien synteesissä, kuljetuksessa ikääntyvään aivoon ja ikääntyvän aivon toiminnassa,  ovat soveltuvia kohteita  LOAD-tyyppisen Alzheimerin taudin hoitoon. 
Nämä geenit pyrkivät klusteroitumaan niiden geenien kanssa, joita on jo ehdotettu LOAD-kandidaateiksi, niitä löytyy LOAD - linkkiytyneissä kromosomialueissa ja ne viittaisivat yleiskoordinoidun säädön mahdollisuuteen. Tällaista ilmiötä sanotaan kromeroniksi, CHROMERON ja se on analoginen operonimekanismille (OPERON), joka havaitaan prokaryosyyteissä. 
Mitkä olisivat ehdotetut hoitokohteet?
  • Retiinihappoa (RA, retinoic acid) inaktivoivat entsyymit (CYP26),  
  •  retinolia sitovat ja kuljettavat proteiinit, 
  • retinolia kuljettava proteiini (RBP)4 ja
  •  Transtyretiini (TTR)  ja
  •  retinoidireseptorit. 
TTR on LOAD-kohdemolekyylinä jo aktiivina tutkimuskohteena. Jo aiemmin on ehdotettu kohteiksi retinoidireseptoreja ja retinoidia inaktivoivaa entsyymiä. 
Tämä on ensimmäinen raportti siitä, että RBP4 on suotuisa LOAD- hoitokohde. RBP4 on koholla  2-tyypin diabeteksessa ja liikalihavuudessa, tiloissa, jotka  ovat assosioituneet LOAD:n kohonneeseen riskiin. 
Tutkijat kertoivat hiirikokeistaan, että fenretinidi, eräs uusi synteettinen  retiinihapon (RA) analogi alensi glukoosi-intolerantilla obeesilla hiirellä RBP4-pitoisuutta.  On mahdollista käyttää fenretinidiä joko LOAD- terapiaan liitetttynä tai sitä itseään,  jos on määritettävä  varhaispreventiostrategioita. 
  • Abstract  Vitamin A (retinoid) is required in the adult brain to enable cognition, learning, and memory. While brain levels of retinoid diminish over the course of normal ageing, retinoid deficit is greater in late onset Alzheimer disease (LOAD) brains than in normal-aged controls. This paper reviews recent evidence supporting these statements and further suggests that genes necessary for the synthesis, transport and function of retinoid to and within the ageing brain are appropriate targets for treatment of LOAD. These genes tend to be clustered with genes that have been proposed as candidates in LOAD, are found at chromosomal regions linked to LOAD, and suggest the possibility of an overall coordinated regulation. This phenomenon is termed Chromeron and is analogous to the operon mechanism observed in prokaryotes. Suggested treatment targets are the retinoic-acid inactivating enzymes (CYP26)s, the retinol binding and transport proteins, retinol-binding protein (RBP)4 and transthyretin (TTR), and the retinoid receptors.
  •  TTR (transthyretin)  as a LOAD target is the subject of active investigation. 
  • The retinoid receptors and the retinoid-inactivating enzymes have previously been proposed as targets.  
  •  This is the first report to suggest that RBP4 is an amenable treatment target in LOAD. RBP4 is elevated in type-2 diabetes and obesity, conditions associated with increased risk for LOAD.  Fenretinide, a novel synthetic retinoic acid (RA) analog lowers RBP4 in glucose intolerant obese mice. The feasibility of using fenretinide either as an adjunct to present LOAD therapies, or on its own as an early prevention strategy should be determined. (c) 2006 Wiley-Liss, Inc.
5. Vuodelta 2005
Suomennos: 
Transtyretiinin (TTR)  immunologisista ja serologisista laboratoriotesteistä  
Transtyretiinirakenteessa on runsasti beetatuppeja. TTR puoliintumisaika plasmassa on 1.9 päivää.  Se  käyttäytyy  tetrameerinä ja sitoo plasman  RBP  eli retinolia sitovaa proteiinia  ja  tyroksiinia (T4).koska TTR on tryptofaania (w), (ravinnon laadun kriittistä essentielliä aminohappoa) runsaasti sitova proteiini, sitä voi käyttää ravitsemuksen laadun kontrollina  ravitsemusterapeuttisesti. 
Kuitenkin TTR on myös anti-akuuttivaiheen proteiini ja sen pitoisuuteen vaikuttaa moni tekijä kuten tulehdus ja infektio.
(Mutatoituneet TTR- muodot  aiheuttavat  kehoon  vaikeita  rakenteellisia  elinkonsistenssiongelmia, johon  on vuosien varrella koetettu löytää  hoitavaa keinoa).  Näsitä TTR-mutaatioista syntyy edeltäjäproteiineja, joista aiheutuu tauteja, mm. FAP- ryhmän tauti). 

 TTR mutaatiosta aiheutuu  edeltäjäproteiini perinnölliseen amyloidoottiseen  polyneuropatiaan (FAP).  Koska plasman TTR syntetisoituu lähinnä maksassa, on tehty maksansiirtojakin FAP-terapiassa.
TTR omaa tärkeää osuutta erilaisissa keskushermoston häiriöissä kuten AD, depressio ja lyijymyrkytys. Näiden häiriöiden patogeneesin selvittelyssä on olennaisen tärkeää pystyä mittaamaan tarkasti TTR sekä plasmasta että seerumista. 
Päivitys:   Katso tieto  22.11. 2018  lääkärilehdestä  Ny behandling av amyloidos-Skelleftesjukan; tafamidis)
 http://lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Nya-ron/2018/11/Ny-behandling-av-Skelleftesjukan/
https://link.springer.com/article/10.1007/s40120-015-0031-3
  • Abstract Transthyretin (TTR) is a beta-sheet rich protein whose plasma half life is 1.9 days. It behaves as a tetramer and binds to retinol binding protein (RBP) and thyroxin in plasma. Since TTR is a tryptophan-rich-protein, the protein is used as a useful marker protein for nutrition supporting team (NST). However, TTR is also an anti-acute phase protein, and the concentration is influenced by various conditions, such as inflammation and infection, Mutated forms of TTR are the precursor protein of familial amyloidotic polyneuropathy (FAP). Since plasma TTR is predominantly synthesized by the liver, liver transplantation has been performed as an effective therapy for FAP. 
  •  Recent research revealed that TTR plays important roles in various central nervous system disorders, such as Alzheimer disease, depression, and lead intoxication. To elucidate the pathogenesis of those disorders, an accurate me surement of TTR concentrations in plasma and cerebrospinal fluids is of vital importance.
6. Vuodelta 1998 

Suomennosta :  Seerumin kokonaishomokysteiinit (tHcy) Alzheimerin tyyppissä  seniilidementiassa (SDAT)
Seniilidementiatyyppisessä AD.ssa (SDAT)   on päähypoteesin mukaan useammin  hieman  alempia B12- vitamiinipitoisuuksia kuin terveillä iäkkäillä ja tämä saatettaneen havaita kohonneista seerumin kokonaishomokysteiinipitoisuuksista (tHcy). Apuhypoteesina oli, että sellaiset vajeet olisivat "ravitsemuksellisesti riippumattomia" määritettynä  retinolia sitovasta proteiinista (RBP)  Tässä tutkijat tekevät prospektiivisen tapaus-kontrollitutkimuksen Walesin psykogeriatrisilta ja  kognitioltaan terveistä potilaista.
Tuloksista: SDAT-potilailla oli hyvin merkitsevästi kohonneet tHcy pitoisuudet verrattuna terveisiin. Totaali Hcy ja totaali seerumin kobalamiini osoittivat  keskenään korreloivia vaikutuksia kognitiiviseen asteikkoon.  RBP ei osoittanut eroja ryhmissä. 
Makrosytoosia ei kuitenkaan esiintynyt ja neutrofiilien hypersegmentaatio oli epätavallista hyperhomocysteinemia-potilailla.   ( Oma kommentti: Tämä tarkoittaa: Pelkkä verenkuva ei  heijasta riittävästi  tilannetta hermokudoksen puolella näin  vähäisesti  alentuneessa  B12-pitoisuudessa! Toisaalta RBP voi olla bias-merkitsijä ravitsemuksesta, koska sekin muuttuu kognitiivisissa muutoksissa myöhemmin tehdyissä havainnoissa ). 
  Yhteenveto:  SDAT- potilaat omaavat  merkitsevästi kohonneet totaalit homokysteiiniarvot (tHcy). Tämä on riippumaton RBP:n avulla määritetystä ravitsemuksellisesta statuksesta. "Klassiset" hematologiset kobalamiini- tai foolihapon puutteen muutokset ovat huonoja tHcy- ennusteita . Poikkeava kobalamiinin jakautuma kudoksiin näyttää osaltaan  vaikuttavan SDAT-kognitiiviseen huononemaan. Muiden tHcy-determinanttien suhteelliset osuudet vaativat jatkotutkimuksia. 
  • Abstract. OBJECTIVE: The main hypothesis was that subtle vitamin B12 deficiencies occur more commonly in senile dementia of Alzheimer type (SDAT) that in healthy elderly individuals, and may be revealed by elevated total serum homocysteine (tHcy). A subsidiary hypothesis was that such deficiencies would be nutritionally independent as determined by retinol binding protein (RBP). DESIGN:A prospective case-controlled survey. SETTING:A Welsh urban psychogeriatric assessment centre and local general practice. PATIENTS: Thirty patients, aged 65 or over, seen consecutively in 1994 with features compatible with DSM-III-R criteria for primary degenerative dementia of Alzheimer type and 30 cognitively intact age-matched control subjects.MEASURES:Diagnosis was assessed using the CAMDEX. Cognitive scores were evaluated with the CAMCOG scale for patients and MMSE scores for control subjects. THcy was measured using high performance liquid chromatography (HPLC), and RBP assayed by a radial immuno -diffusion method.  RESULTS:Patients had a highly significant elevation of tHcy compared with control.  Multiple regression highlighted the interrelated effects of tHcy and total serum cobalamin on cognitive scores. RBP did not differ between groups. Macrocytosis was absent, and neutrophil hypersegmentation uncommon, in hyperhomocysteinaemic patients. CONCLUSIONS:SDAT patients have significantly elevated tHcy. This is independent of RBP determined nutritional status. 'Classical' haematological changes of cobalamin or folate deficiency are poor predictors of tHcy in these patients. Aberrant cobalamin tissue delivery appears to contribute to SDAT cognitive decline. Relative contributions of other tHcy determinants require further investigation.

(Käännöksiä 5.5. 2016 liittyneenä  NNR2012 A-vitamiini-käännöksiin  yhteydessä heränneeseen kysymykseen ravintoblogissa)
Päivitystä 22.11. 2018, koska  transtyretiinimutaation hoitoon on löytynyt lääkettä  tafamidis, joka stabiloisi TTR  tetrameeria ja funktiota (FAP taudissa, Skelleften tauti jota ilmenee  P-Ruotsissa ja  ruotsinsuomalaisissa  sukujuurissa Suomessa).  

Tässä on sellainen chromeron- ryhmä geenejä ja proteiineja. 
Päivitys 22.11. 2018
Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter: , , , , , ,

lördag 9 april 2016

Locus coerulaeus, noradrenergiset neuronit, somatostatiini/ SSTR2 signalointi

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25676386

Acta Neuropathol. 2015 Apr;129(4):541-63. doi: 10.1007/s00401-015-1394-3. Epub 2015 Feb 13.

Critical role of somatostatin receptor 2 in the vulnerability of the central noradrenergic system: new aspects on Alzheimer's disease.Ádori C1, Glück L, Barde S, Yoshitake T, Kovacs GG, Mulder J, Maglóczky Z, Havas L, Bölcskei K, Mitsios N, Uhlén M, Szolcsányi J, Kehr J, Rönnbäck A, Schwartz T, Rehfeld JF, Harkany T, Palkovits M, Schulz S, Hökfelt T Abstract

 Aivojen noradrenergisen sinisen täplän degeneroituminen  ( locus coerulaeus degeneraatio)  assosioituu
Alzheimerin tautiin ja muihin  iän mukana tuleviin neurodegeneraatioihin  ja se on mahdollinen esiinliipaisija  mielialan ja muistin dysfunktiolle.  Sinitäplän noradrenergisissä neuroneissa on erityisen paljon somatostatiinin  sitoutumiskohtia. Tämä on sikäli huomioonpantava seikka, koska neurodegeneratiivisissa patologioissa on kortikaalisen ja hypotalamisen somatostatiinin pitoisuus alentunut. Kuitenkin mahdollinen somatostatiinisignaalivajeen merkitys noradrenergisten ratojen ylläpidolle on vielä tuntematon. 
  • Alzheimer's disease and other age-related neurodegenerative disorders are associated with deterioration of the noradrenergic locus coeruleus (LC), a probable trigger for mood and memory dysfunction. LC noradrenergic neurons exhibit particularly high levels of somatostatin binding sites. This is noteworthy since cortical and hypothalamic somatostatin content is reduced in neurodegenerative pathologies. Yet a possible role of a somatostatin signal deficit in the maintenance of noradrenergic projections remains unknown. 
 Tässä tutkimuksessa oli Alzheimeraivo- kohortti ja kontrollina oli geneettinen  malli SSTRvaje-aivoja  jotta voidaan   määritellä syy-yhteys  toimimattoman  somatostatiinisignaloinnin  ja noradrenergisen neurodegeneraation välillä
  • Here, we deployed tissue microarrays, immunohistochemistry, quantitative morphometry and mRNA profiling in a cohort of Alzheimer's and age-matched control brains in combination with genetic models of somatostatin receptor deficiency to establish causality between defunct somatostatin signalling and noradrenergic neurodegeneration. 

Alzheimerin taudissa todettiin merkitsevästi vähentynyt somatostatiiniproteiinin ilmeneminen temporaalisessa kuorikerroksessa ja poikkeava  tyrosiinihydroxylaasi-immunoreaktiivisten  afferenttien säikeiten klusteroituminen ja esiintyöntyminen.  Sinisessä täplässä oli runsaasti ilmentyvää SSTR2 mRNA.ta,  ja sen pitoisuus väheni merkitsevästi siinä  prosessissa,  joka edelsi  vakavaa AD- patologiaa. SSTR2- transkriptien katoama sinitäplän neuroneista  vaikutti selektiiviseltä, koska tyrosiinihydroxylaasi-, dopamiini-beta-hydroxylaasi- galaniini tai galaniinireseptori3 -mRNA:t  pysyivät  muuttumattomina.

  • In Alzheimer's disease, we found significantly reduced somatostatin protein expression in the temporal cortex, with aberrant clustering and bulging of tyrosine hydroxylase-immunoreactive afferents.  As such, somatostatin receptor 2 (SSTR2) mRNA was highly expressed in the human LC, with its levels significantly decreasing from Braak stages III/IV and onwards, i.e., a process preceding advanced Alzheimer's pathology. The loss of SSTR2 transcripts in the LC neurons appeared selective, since tyrosine hydroxylase, dopamine β-hydroxylase, galanin or galanin receptor 3 mRNAs remained unchanged. 
Tiedemiehillä oli sitten  hiirimalli , sstr (-/-) , (ei  vastaavav SSTR2  hiirireseptoria) 
Hiirityyppi  Sstr2(-/-) oli näiden patologisten muutosten mallina.  Niissä osoitettiin selektiivinen, globaalinen ja progressiivinen degeneraatio sentraalisissa noradrenergisissä hermorataprojektioissa. Kuitenkin sinisen täplän neuroniperikaryonit olivat intakteja myöhäiseen aikuisuuteen  Sstr(-/-) hiirillä.  Päinvastoin  ylemmän  kervikaaliganglion  noradrenergisistä neuroneista  puuttui SSR2 ja kuten odotettua  sympaatinen hermotus pään alueella ei osoitanut mitään merkkejä degeneraatiosta.
  • We modeled these pathogenic changes in Sstr2(-/-) mice and, unlike in Sstr1(-/-) or Sstr4(-/-) genotypes, they showed selective, global and progressive degeneration of their central noradrenergic projections. However, neuronal perikarya in the LC were found intact until late adulthood (<8 and="" any="" as="" cervical="" contrast="" degeneration.="" did="" expected="" ganglion="" head="" i="" in="" innervation="" lacked="" mice.="" months="" nbsp="" neurons="" noradrenergic="" not="" of="" region="" show="" signs="" sstr2="" superior="" sympathetic="" the="">
Tulokset viittaavat siihen, että SSTR2-välitteinen signalointi on  olennainen, kokonaisuuteen kuuluva, keskeisten noradrenergisten hermoratojen ylläpidossa systeemisellä tasolla  ja varhainen  somatostatiinireseptori 2 (SSTR2)- funktion menetys   saattaa olla assosioitunut  noradrenergisen järjestelmän  selektiiviseen vaurioitumisaltiuteen Alzheimerin taudissa.
  • Our results indicate that SSTR2-mediated signaling is integral to the maintenance of central noradrenergic projections at the system level, and that early loss of somatostatin receptor 2 function may be associated with the selective vulnerability of the noradrenergic system in Alzheimer's disease.
Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter: , ,
Prenumerera på: Inlägg (Atom)