Synaptinen rakkula

Näyttää olevan olemassa blogi synaptisesta rakkulasta ja synapsitoiminnasta. Sietää joskus kääntää suomeksi.
http://betarhythm.blogspot.se/2006/09/synaptic-vesicles-message-in-bottle.html

Muistin molekyylien alusta postsynaptisesti

Jo varhain on ollut neuroneista kuvia synaptitasolta ja  synapsin pintaan on lisätty moduli toisensa jälkeen. Joskus tulee mieleen, mitä niitten alla synapsipäätteessä on  stabiloijana sillä membraani sinänsä on muuntuvaionen, rasvoiltaan  uudistuvainen eikä siis stabiili.  Löysin  proliinirihttp://jcs.biologists.org/content/113/11/1851.full.pdfkkaan proteiinin osuuden synapsipääteestä:
Näillä Proliinirikkailla proteiineilla ja transmembraanisilla  proteiineilla  on ainakin osassa Gla-ryhmiä jolloin ne vaativat K-vitamiinia posttranslationaaliseen modifikaatioon. Olin etsimässä SHANK proteiinien tarvetta K-vitamiinista ja löysin kuvan  tämän proliinipitoisen rakenteen sijainnista postsynaptisesti jolloin se muodostaa muistin molekyyleille  eräänlaista kiinnekohtaa.

http://jcs.biologists.org/content/113/11/1851.full.pdf

Aivot kaipaavat energia- ja proteiinipitoista ravintoa

julkaistu 01.03.2012/Uutispalvelu Duodecim

Laitoshoidossa olevia vanhuksia ja etenkin dementikkoja lääkitään usein psykoosilääkkeillä. Niiden käyttöä tulisi kuitenkin välttää monestakin syystä. Tuoreen yhdysvaltalaistutkimuksen mukaan ainakin osaan psykoosilääkkeistä liittyy jopa suurentunut kuolemanriski. British Medical Journalissa julkaistut tulokset viittaavat ainakin haloperidolin vaarallisuuteen. Verrattuna toiseen yleiseen psykoosilääkkeeseen, risperidoniin, haloperidolia käyttävien riski kuolla seurannan aikana oli selvästi suurempi. Ketiapiinia käyttävien kuolleisuus oli puolestaan vähäisempää. Riskit olivat suurimmillaan pian lääkitysten aloittamisen jälkeen ja yleensä myös suuremmilla annoksilla. Tutkijat pitävät tuloksiaan huolestuttavina, mutta muistuttavat, että psykoosilääkkeiden lisäksi moni muu seikka on voinut vaikuttaa havaintoihin. Samansuuntaisia tuloksia on tosin saatu aiemminkin, joten tutkijat suosittavat lääkäreitä välttämään vanhusten psykoosilääkityksiä, jos suinkin mahdollista, ja etenkin välttämään haloperidolin määräämistä. Suomessa vanhusten psykoosilääkitykset ovat hyvin yleisiä ja yleisempiä kuin esimerkiksi Ruotsissa, Tanskassa tai Yhdysvalloissa. Lääkkeitä käytetään monesta syystä, muun muassa harhaisten ja aggressiivisten dementikkojen hillitsemiseen. Kuitenkin raja asianmukaisen lääkitsemisen ja kemiallisen rajoittamisen välillä, jonka yksinomainen tarkoitus on rajoittaa potilaan käytöstä ja helpottaa henkilökunnan työtä, on häilyvä. Tutkimuksessa seurattiin 75 000 hiljattain psykoosilääkityksen aloittanutta yli 65-vuotiasta, jotka asuivat hoitokodeissa vuosina 2001–2005. Uutispalvelu Duodecim (BMJ 2012;344:e977) http://www.bmj.com/content/344/bmj.e977

Aivoverenvirtauksen säätymisestä

AIVOJEN HYVÄ VOINTI on kaiken muistitoiminnan perusedellytys ja muisti on sinänsä aivojen korkeimpia funktioita. Muistia on monen eri tasoista, mutta ihmiselle tyypillinen korkealaatuinen muistifunktio on kognitiivisen käyttäytymisen edellytys. Eläimille muistifunktion olemassaolo on elossapysymisen edellytys.

AIVOJEN NORMAALISTA VERENKIERROLLISESTA SÄÄTELYSTÄ linjaa Björn Reinstet väitöskirjansa taustaosassa muutamia mielenkiintoisia fysiologisia seikkoja.
Hänen väitöstyönsä nimi:
Cardiac surgery and the brain-studies on cerebral blood flow(CBF) autoregulation and mechanism of cerebral injury (2011, Gothenburg university)
http://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/27812/3/gupea_2077_27812_3.pdf

Kirjan taustaosasta(introduction) muutama suomennoksen lause:

AIVOJEN VERENKIERTO ja veriaivoeste (BBB)

Aivoverenkierto ottaa 15 % siitä valtimoverimäärästä, mitä sydän sykkii ( Cardiac output) valveilla olevalla henkilöllä lepotilassa.

Valtimoveri tulee aivoihin
(1) sisempien päänvaltimoitten, A. carotis interna-suonten välityksellä, jotka suonittavat suurinta osaan kortikaalisista hemisfääreistä ja
(2) vertebralisvaltimon kautta: Arteria vertebralis tuo verta aivorunkoon ja pikkuaivoihin.
Nämä arteriat (valtimot) sijaitsevat luisen pääkopan (cranium) sisäpuolella (intrakraniaalisesti) eikä niillä suurimmaksi osaksi ole anastomooseja (yhtymäkohtia) kraniumin ulkuopuoliseen ( extrakraniaalisen) valtimoverkostoon.


AIVOVERISUONTEN HERMOTUS
Aivoverisuoniin tulee sensorista hermotusta Trigeminus-hermosta ( nervus trigeminus). Sympaattiset säikeet antavat hermotusta aivoverisuonille ja vapauttavat vasoaktiivisia aineita. Pienemmät suonet voivat lisäksi supistua ( constrict) ja laajeta (dilate) vasteena paikalliskontrollille.

Hiussuonistotasolla keskushermostojärjestelmä (CNS, Central Nervous System) pitää yllä tiukkaa kontrollia kudosnesteen komponenteille veri-aivo-esteen (BBB) avulla.

VERIAIVOESTEEN RAKENNE
BloodBrain Barrier (BBB) on funktionaalinen neurovaskulaarinen yksikkö.
Tiiviit liitokset ( tight junctions) pitävät koossa hiussuonten endoteelikerroksen soluja keskenään ja solut saavat säätelyä lähellä sijaitsevan astrosyytin lähettämistä signaaleista. Tällainen rakenne ( barrier) hiussuonissa kiertävän veren ja endoteelin ulkopuolella olevan astrosyytin kesken on jokseenkin pitävä ja läpäisemätön sellaisia veden liukoisia molekyylejä kohtaan, joiden koko on 200-400 Daltonin luokkaa. Mutta vesi sinänsä pääsee vapaasti veriaivoesteen läpi. Kulkeutuneen veden tilavuus on suhteessa hydrostaattisen paineen eroon samoin kuin kolloidiosmoottiseen paineeseen. Muuten veriaivoesteen (BBB) kautta pääsevien aineiden läpäisykyky määräytyy molekyylikoosta, rasvaliukoisuudesta, spesifisistä kuljettajamolekyyleistä ja elektrisistä varauksista.

AIVOSELKÄYDINNESTE
Likvor (CSF). Aivoselkäydinnesteellä, likvorilla, on myös tärkeä osuutensa aivojen anatomiassa ja fysiologiassa (CSF= Cerebro Spinal Fluid) .
Likvorin määrä aivokammioissa (cerebral ventricles) ja subaraknoidaalitilassa ( subarachnoid space) on 130- 140 ml. Lisäksi noin 75 ml ympäröi selkäydintä (spinal cord).

SUONIKALVOINEN PUNOS AIVOKAMMIOISSA TUOTTAA LIKVORIA
Plexus chorioideus, Aivojen suonikalvopunos (Choroid plexus) tuottaa kammioihin uutta likvoria jatkuvasti, noin 500 ml päivässä. Siis yhdellä hetkellä likvortilassa oleva määrä yli kaksinkertaistuu 24 tunnin kuluessa. Itse asiassa aivot ikäänkuin kelluvat nestepatjassa ja teoreettisesti ottaen likvoritilavuuksista aiheutuu nostovoimaa, mikä tekee aivojen painon keveäksi, vain noin 100 grammaiseksi, ja täten likvortila toimii myös hyvin tärkeänä mekaanisena suojafunktiona.
Lisäksi vesi ja liukoiset ainekset vaihtuvat vapaasti likvorin ja hermoston kudosnesteen kesken.

Likvorin komponenttien tutkimus antaa informaatiota aivojen (exolikvorista), extrasellulaarisesta nesteestä. Likvorin natriumin, kaliumin ja muiden jonien pitoisuus ovat suunnilleen samanlaiset kuin veren. Kuitenkin glukoosin määrä on noin 2/3 siitä, mitä veressä ja likvorin proteiinit ovat alle 0.5% plasman proteiinipitoisuudesta.

LIKVORKIERTO
Likvorin jakaantumiseen vaikuttaa suurten aivovaltimoitten välittämät suonistoperäiset pulsaatiot. Tästä johtuen likvorin kierto keskushermostossa lakkaa, jos käytetään cardiopulmonaarista ohitusta (CPB, Cardio Pulmonary Bypass).

• AIVOVERENVIRTAUKSEN SÄÄTYMISESTÄ (CBF, Cerebral Blood Flow)

Aivoverenkierto osoittaa korkean asteen autoregulaatiota (autoregulation) sikäli, että itse tilanne aivoissa säätää veren virtausta. Täten - päinvastoin kuin muissa elimissä, autonomisella verenkierrollisella kontrollilla on aivoissa vähemmän osuutta.

(1) Metabolinen kontrolli
(2) Paine-virtaus- autoregulaatio (pressure- flow autoregulation)
(3) Valtimoveren PaCO2 ja O2 muutokset
(4) Neuraalinen kontrolli

(1) Metabolisesta (aineenvaihdunnallisesta) kontrollista:

Aivojen verenvirtaus (CBF) on alueellisesti heterogeenista ja sen "umpimähkäinen" jakaantuminen ei riipu anatomisesta verisuoniston järjestäytymisestä tai verisuonten hermojen verkottumistavasta. Sen sijaan CBF osoittaa kytkeytymistä neuronaalisesti aktiivin kudoksen metabolisen tarpeen ja asianomaiseen aktiiviin aivokohtaan tulevan virtaustilavuuden kesken: Aktiivi neuronaalinen kudos vaatii happea ja glukoosia ja täten verenvirtau volyymin kohentamista siihen kohtaan.

Tätä metabolista hypoteesia on jossain määrin kyseenalaistettu, koska on osoitettu funktionaaliseen aktivaatioon vasteena tulevan aivoverenvirtauksen lisääntymän olevan ylimitoitettua varsinaisen hapen konsumption lisääntymisen suhteen. Virtauksen ja oksidatiivisen aineenvaihdunnan irtikytkentä normaalitilassa toisistaan tällaisen "luxusluokan perfuusion" vallitessa on vielä selittämättä yksityiskohdiltaan.

(2) Verenpaine - verenvirtaus - autoregulaatio (pressure- flow autoregulation)

Aivojen verenvirtaus (CBF) on riippumaton keskiarteriapaineesta (MAP, Mean Arterial Blood Pressure), jos MAP on viitearvoissa noin 60 - 160 mmHg.
Mutta jos MAP on alle 60 mmHg, laskee aivojen verenvirtaus jyrkästi.

//(MAP lasketaan = ( systolinen paine + 2 x diastolinen paine / 3)
ESIM.
Jos verenpaine on 130/75, MAP on (130 + 2 x 75 )/3 = 93.3.)
Jos verenpaine on 85/50, MAP on (85 +2 x 50) /3 = 61.7
Jos verenpaine on 205/140, MAP on (205 + 2 x 140)/ 3= 161,7 )//

ja päinvastaisessa tilanteessa, jos MAP ylittää 160 niin aivojen verenkierto nousee jyrkästi.

Tämä traditionaalinen näkemys aivoverenkierron autoregulaatiosta MAP-alueella 60-160 on kuitenkin aivan viime aikoina alettu myös kyseenalaistaa.(käyrän horisontaali platoo taso)
http://www.google.se/imgres?q=Cerebral+blood+flow,+MAP&um=1&hl=sv&biw=822&bih=511&tbm=isch&tbnid=kVb3LdpD5mNbWM:&imgrefurl=http://www.fac.org.ar/qcvc/llave/c042i/kotliarc.php&docid=MLHib3xjBYGqPM&imgurl=http://www.fac.org.ar/qcvc/llave/c042i/fig01.gif&w=421&h=303&ei=s7f5TuaYINTb4QSZvdCNCA&zoom=1

(3) Valtimoveren PaCO2 ja O2 muutokset

Hypercapniaa ja hypoxiaa molempia seuraa, kun arterioleissa tapahtuu vasodilataatiota (laajenemaa) ja prekapillaariset sfinkterit relaksoituvat, mikä lisää aivoverenvirtausta(CBF).
PCO2 viitearvoissa 25- 60 mmHg on exponentiaalinen suhde PaCO2 ja aivoverenvirtauksen(CBF) kesken: noin neljän prosentin (4%) muutos aivoverenkierrossa (CBF) vastaa jokaista mmHg muutosta PCO2:ssa. Tämän arvellaan johtuvan pH-muutoksista verisuonten sileitten lihassolujen läheisyydessä.
Hapen osapaineella (PaO2) on vain vähän vaikutusta globaaliin aivoverenvirtaukseen siihen asti kunnes se laskee alle 50 mmHg. Tässä pisteessä tapahtuu dramaattinen aivoverenkierron lisääntyminen, mikä edelleenkin laskee PaO2.

(4) Neuraalinen kontrolli

Efferentit hermot kulkevat hermottaen aivoverisuonia;
sympaattisia, parasympaattisia ja sensorisia hermosäikeitä on peräisin
ylemmästä kaulagangliosta ( superior cervical ganglion)
sfenopalatiinisesta ja korvakangliosta ( sphenopalatine , otic ganglia)
ja vastaavasti trigeminusgangliosta.
Näistä säikeistä suurin osa on luonteeltaan sympaattisia ja ne toimivat aivoverenkiertoa vähentäen, kun se on metabolisista tarpeista ollut koholla.

AIVOJEN HAPEN SAANTI JA HAPEN TARVE (Cerebral oxygen supply versus demand)

Hereillään olevalla aikuisella on aivojen metabolinen tahti (CMRO2, cerebral metabolic rate)
3.5 ml O2/ 100 g/ minuutti
ja glukoosin otto on 5.5 mg glukoosia / 100 g/ minuutti.

//(ESIM: Vuorokaudessa on 1440 minuuttia, aivojen paino esim 1300 g. Tämä merkitsisi minimaalisinta aivojen sokerin käyttöä noin 13 x1440x 5.5 mg =103 grammaa glukoosia. Aivojen aineenvaihduntaa helpottaa, jos ihminen käyttää hiilihydraatteja ravinnossaan, koska ruoansulatusjärjestelmä saa silloin helposti glykemistä aineenvaihdunnallista materiaalia ja sitten myös glukoosia. Hiilihydraatin osuus ravinnossa tulisi olla 50- 60 E% päivän energiasta; Keskim. tämä on käytännössä 300- 500 g hiilihydraatteja).//

On mahdollista laskea analyyttisesti valtimoveren ja laskimoveren happipitoisuuksien eroista aivojen globaali hemisfäärinen hapen saanti ja tarve. Aivojen vena-sinukset johtavat aivojen laskimoverta foramen jugulare - aukkojen kautta sisempiin kaula-laskimoihin venae jugulares). Laskimoveren happipitoisuus bulbus jugularis kohdasta heijastaa yleistä tasapainoa aivojen hapen saannin ja tarpeen kesken. Analyysi tehdään valtimoveren ja bulbus jugularis -laskimoveren happikyllästeisyydestä.

Hapen saanti ( Oxygen supply) = CBF x valtimoveren happipitoisuus

Hapen tarve ( Oxygen demand) (CMRO2) = CBF x ( valtimoveren O2 - laskimoveren O2 pitoisuus) .

Jugulaarisen laskimon happikyllästeisyys (S=saturation) SjvO2 riippuu aivojen verenvirtauksesta (CBF), aivojen aineenvaihdunnallisesta tahdista (CMRO2) happikyllästeisyydestä (SaO2) ja hemoglobiinista (Hb). Normaali arvo on 55- 75%.

Jos SjvO2 laskee alle 55 %, tämä viittaa riittämättömään hapen saantiin metabolisten tarpeitten kattamisen suhteen.
Jos tapahtuu SjvO2 nousua yli 75%:iin, tämä heijastaa aivojen hapensaannin olevan kohonnut suhteessa metabolisiin tarpeisiin ("luxury perfusion").

Kuten edellä jo mainittiin CBF ja CMRO2 ovat aivojen normaalissa lepotilassa kytkeytyneet keskenään siten, että metabolisten tarpeitten kasvu johtaa aivoverenvirtaukseen lisääntymiseen. Kuitenkin funktionaalisessa aktivaatiossa alueellinen CBF ja alueellinen glukoosiaineenvaihdunta (CMFglc) ovat kytkeytyneinä keskenään, koska ne lisääntyvät vastaavalla tavalla, kun taas happiaineenvaihdunta (CMRO2) lisääntyy vain vähäasteisesti. Tämä on n.s. aivoverenvirtauksen CBF:n ja oksidatiivisen aineenvaihdunnan irralleen kytkeytymistä. On epätodennäköistä, että tämä irtikytkeytyminen olisi varsinaista glukoosin aineenvaihdunnan muutosta.

Näistä löydöksistä päätelleen aivojen aineenvaihdunnassa aitiossa on basaaliosatekijäin aitio, missä aivojen verenvirtaus (CBF) kytkeytyy hapen aineenvaihduntaan ja aktivaatio-osatekijäin aitio, missä aivojen verenvirtausta kontrolloi toinen ja vielä tuntematon mekanismi.

Sydänkirurgian merkitys aivojen funktiolle

Tästä on tullut väitöskirja
Reinsfeldt Björn. Cardiac surgery and the brain-studies on cerebral blood flow autoregulation and mechanisms of cerebral injury.
ISBN 978-91-628-8369-0 http://hdl.handle.net/2077/27812
Ruotsalaisesta yleistajuisesta lyhennelmästä suomennan seuraavaa:

Sydänleikkausten jälkeen sattuu aivoperäistä vaikuttumista ns. kognitiivista dysfunktiota 50- 70 %:ssa.
Tällaisessa tilassa on tyypillistä mm

• muistihäiriöt (minnesströrning)
• persoonallisuudenmuutokset (personlighetsförändring)
• keskittymisvaikeudet (koncentrationssvårigheter),
• psyykkinen uupumisalttius (psykisk uttröttbarhet)
• emotinaaliset häiriöt (emotionella störningar)

Postoperatiivisen kognitiivisen dysfunktion syynä on

• häiriintynyt tasapaino aivojen hapen saannin ja hapen tarpeen välillä toiminnanhäiriö veri-aivoesteessä
• operaation aikaiset mikroemboliat (kiinteät tai kaasumaiset partikkelit)
• aivo-veriesteen (BBB) dysfunktio
  
• anestesia-aineitten vaikutus
• näiden eri kombinaatiot

Otsikon väitöskirjatyössä tutkittiin anestesia-aineitten (isofluraani ja sevofluraani) vaikutuksia aivojen verenkiertoon ja hapettumiseen sydänkeuhkokoneen avulla tehdyn sydänkirurgian aikana . Edelleen laskettiin määrällisesti aivoihin tulleet mikroemboliat avoimen aorttaläppäkirurgian aikana tai vaihdettaessa aorttaläppiä nivuskatetrin kautta (TAVI). Mitattiin operaatioitten yhteydessä verestä ja selkäydinnesteestä biomarköörit, jotka signaloivat soluvauriota, aivojen tulehdusta tai aivoveriesteen häiriötä.

Mainitut narkoosiaineet alentavat aivojen aineenvaihduntaa ja täten hapentarvetta. Lisäksi niillä on suora verisuonivaikutus aivojen verisuoniin. Tämä vaikuttaa parempaa aivojen hapettumista. Nämä anestesia-aineet suojaavat aivoja lisäämällä aivojen toleranssia sattumalta esiintyviä verenpaineen putoamisia tai kriittisesti matalia aivoon tulevia verenvirtauksia kohtaan.

Nivuksesta johdetun katetrin (TAVI) yhteydessä aorttaläppiä vaihdettaessa nähdään melkoinen aivoihin suuntautuva mikroembolismi pallolaajennettaessa (ballongsprängning) vanhaa ja asetettaessa uutta läppäproteesia. Mikroembolioitten aste korreloi aivovauriomarköörin S-100B vapautumiseen seerumiin aivojen tukisoluista astrosyyteistä.

Aorttaläppäkirurgian jälkeen nähdään selkäydinnesteessä vahvasti kohonneet tulehduksen välittäjäainemarköörit ja vaurioittuneitten astrosyyttien marköörit.
Tämä aivotulehdus näyttää aiheuttavan veriaivoesteen (BBB) häiriintyneen toiminnan.
Sensijaan ei ole havaittu mitään yhteyttä aivojen mikroembolioitten lukumäärällä ja aivojen tulehtumisen asteella, astrosyyttivauriolla tai BBB- vaikuttumisella.
Sysänkirurgia, jossa on käytetty sydänkeuhkokonetta, aiheuttaa siis voimakkaan aivotulehduksen ja veriaivoesteen (BBB) vaikuttumisen, minkä pitäisi voida selittää sydänkeuhkokoneavusteisen sydänkirurgian jälkeen ilmeentyvä alentunut kognitiivinen kapasiteetti.

Amyloidipeptidi-aukot ja beta-tuppirakenne

Adv Exp Med Biol. 2010;677:150-67.

Amyloid peptide pores and the beta sheet conformation.

Kagan BL, Thundimadathil J.

Source

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California, USA. bkagan@mednet.ucla.edu

Abstract

Over 20 clinical syndromes have been described as amyloid diseases. Pathologically, these illnesses are characterized by the deposition in various tissues of amorphous, Congo red stainingdeposits, referred to as amyloid. Under polarizing light microscopy, these deposits exhibit characteristic green birefringence. X-ray diffraction reveals cross-beta structure of extended amyloid fibrils. Although there is always a major protein in amyloid deposits, the predominant protein differs in each ofthe clinical syndromes. All the proteins exhibit the characteristic nonnative beta-sheet state. These proteins aggregate spontaneously into extended fibrils and precipitate out of solution. At least a dozen of these peptides have been demonstrated to be capable of channel formation in lipid bilayers and it has been proposed that this represents a pathogenic mechanism. Remarkably, the channels formed by these various peptides exhibit a number of common properties including irreversible, spontaneous insertion into membranes, production oflarge, heterogeneous single-channel conductances, relatively poor ion selectivity, inhibition of channel formation by Congo red and related dyes and blockade of inserted channels by zinc. In vivo amyloid peptides have been shown to disrupt intracellular calcium regulation, plasma membrane potential, mitochondrial membrane potential and function and long-term potentiation in neurons. Amyloid peptides also cause cytotoxicity. Formation of the beta sheet conformation from native protein structures can be induced by high protein concentrations, metal binding, acidic pH, amino acid mutation and interaction with lipid membranes. Most amyloid peptides interact strongly with membranes and this interaction is enhanced by conditions which favor beta-sheet formation. Formation of pores in these illnesses appears to be a spontaneous process and available evidence suggests several steps are critical. First, destabilization of the native structure and formation of the beta-sheet conformation must occur. This may occur in solution or may be facilitated by contact with lipid membranes. Oligomerization of the amyloid protein is then mediated by the beta strands. Amyloid monomers and extended fibrils appear to have little potential for toxicity whereas there is much evidence implicating amyloid oligomers of intermediate size in the pathogenesis of amyloid disease. Insertion of the oligomer appears to take place spontaneously although there may be a contribution of acidic pH and/or membrane potential. Very little is known about the structure of amyloid pores, but given that the amyloid peptides must acquire beta-sheet conformation to aggregate and polymerize, it has been hypothesized that amyloid pores may in fact be beta-sheet barrels similar to the pores formed by alpha-latrotoxin, Staphylococcal alpha-hemolysin, anthrax toxin and clostridial perfringolysin.

Kasvialkaloidista berberiinistä kehitelty monivaikutus lääke

Ikivanha kiinalainen rohtoalkaloidi berberiini on tiedemiesten mielenkiinnon kohteena nykyisin monien edullisten vaikutuksiensa takia. Kombinoituna yhdisteenä hyvät tehot lisääntyvät.

Bioorg Med Chem. 2011 Oct 8. [Epub ahead of print] Benzenediol-berberine hybrids: Multifunctional agents for Alzheimer's disease.

Jiang H, Wang X, Huang L, Luo Z, Su T, Ding K, Li X.

Source

Institute of Chemical Biology, Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510663, People's Republic of China; The Industrial Institute of Fine Chemicals and Synthetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, People's Republic of China.

Abstract

We designed and synthesized a series of hybrid molecules, in an effort to identify novel multifunctional drug candidates for Alzheimer's disease (AD), by reacting berberine with benzenediol, melatonin, and ferulic acid. The products were evaluated for: (i) the ability to inhibit multiple cholinesterases (ChEs); (ii) the capacity to prevent amyloid β (Aβ) aggregation; and (iii) antioxidant activity. All of the derivatives were better antioxidants, and inhibited Aβ aggregation to a greater extent, than the lead compound, berberine. Two of the hybrids, in particular, have the potential to be excellent candidates for AD therapy: the berberine-pyrocatechol hybrid (compound 8) was a much better inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) than unconjugated berberine (IC(50): 0.123 vs 0.374μM); and the berberine-hydroquinone hybrid (compound 12) displayed high antioxidant activity, could inhibit AChE (IC(50) of 0.460μM), and had the greatest ability to inhibit Aβ aggregation.

Copyright © 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:

22041172

[PubMed - as supplied by publisher]