TTP, tiamiinitrifosfaatti neuronissa ? (pohdittavaksi)

(Tämä selvittäisi miksi suuret  B1 annokset   ovat edullisia  Wernicken aivoturvotuksessa)

Arch Physiol Biochem. 1996 Oct;104(6):745-51.

A non-cofactor role of thiamine derivatives in excitable cells?

Bettendorff L¹.

Abstract

Thiamine diphosphate (TDP) is an important cofactor of pyruvate (PDH) and alpha-ketoglutarate (KGDH) dehydrogenases and transketolase.
 Thiamine deficiency leads to reversible and irreversible brain lesions due to impaired oxidative metabolism.
 A specific non-cofactor role for thiamine has also been proposed in excitable cells and thiamine triphosphate (TTP) might be involved in the regulation of ion channels.
 Thiamine is taken up by neuroblastoma cells through a high affinity transporter. Inside the cells, it is rapidly phosphorylated to TDP. This high turnover TDP pool is the precursor for TTP. Most of the TDP however has a low turnover and is associated with PDH and KGDH in mitochondria. In excised inside-out patches from neuroblastoma cells, TTP, at a concentration of 1 microM, activates chloride channels of large unitary conductance, the so-called maxi-Cl- channels. These channels are inhibited by oxythiamine from the outide.
 In addition to the role of TTP in the regulation of chloride channels, thiamine itself, or a presently unknown analog, may have trophic effects on neuronal cells.

PMID:

8980789

DOI:

10.1076/apab.104.6.745.12916

[Indexed for MEDLINE]

• Tämä artikkeli tuo minulle uuden termin: maxi-Cl-channels. Haen tähän siitä lisätietoa: Tuo ylläoleva työhän on tehty neuroblastoomasolusta eikä normaalista neuronista.
• http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=131
•  Maxi Cl^- channels are high conductance, anion selective, channels initially characterised in skeletal muscle and subsequently found in many cell types including neurones, glia, cardiac muscle, lymphocytes, secreting and absorbing epithelia, macula densa cells of the kidney and human placenta syncytiotrophoblasts [9]. The physiological significance of the maxi Cl^- channel is uncertain, but roles in cell volume regulation and apoptosis have been claimed. Evidence suggests a role for maxi Cl^- channels as a conductive pathway in the swelling-induced release of ATP from mouse mammary C127i cells that may be important for autocrine and paracrine signalling by purines [4,8]. A similar channel mediates ATP release from macula densa cells within the thick ascending of the loop of Henle in response to changes in luminal NaCl concentration [2]. A family of human high conductance Cl^- channels (TTYH1-3) that resemble Maxi Cl^- channels has been cloned [11], but alternatively, Maxi Cl^- channels have also been suggested to correspond to the voltage-dependent anion channel, VDAC, expressed at the plasma membrane [1,5].

TTP, tiamiinitrifosfaatti , maksasolussa mitokondriassa

Tässä sitten  tulee mieleen tietää, onko  TTP-muotoa muuallakin kehossa ja ja miten se ilmenee.
Löydän ainakin yhden koe-eläimellä  suoritetun tutkimuksen. Etsin hepatosyytin TTP-pitoisuutta.
Tulos antaa  aavistaa, että TTP-pitoisuus on elinspeisifinen. ( Tulee mieleen K-vitamiini, sillä sekin tekee elinspesifisiä muotoja ja konsentraatioita ja aivoissa se suosii K1:tä  ja siitä tehtyä- MK-4 muotoa).


LÄHDE: 

Vopr Med Khim. 1984 Jul-Aug;30(4):106-10. [Thiamine triphosphate content of the liver of albino rats with different levels of thiamine]. [Article in Russian] Voskoboev AI, Gritsenko EA, Ostrovskiĭ IuM.

Abstract,  Tiivistelmä

 Suomennosta:
Tiamiinitrifosfaatin (TTP) pitoisuus  tutkittiin rottien maksasta normaalitilanteessa ja  tiamiinin vajeessa ja sitten tiamiinilatauksen jälkeen. Kontrollieläinten  maksasolujen (hepatosyyttien) tiamiinitrifosfaattipitoisuudet olivat 3,2- 3,6 ug/grammassa  maksasoluja, mikä vastasi  40 %:a  solujen  koko tiamiinialtaasta.
Näyttää siltä  että TTP  toimii B1-vitamiinin varastona, joka on asettunut  mitokondrioihin; Mitokondriat eivät kuitenkaan syntetisoi  omaa TDP-muotoa (tiamiinipyrofosfaattia).
Kun tehtiin tiamiinin latausta ei saatu aikaan  maksasoluissa kuitenkaan  mitään  tiamiinitrifosfaatin (TTP) ylituotantoa, vaan mitokondrian TTP-pitoisuus  pysyi  yllä vakiotasolla.

• Content of thiamine triphosphate (TTP) was studied in rat liver tissue under conditions of normal state, thiamine deficiency and after loading with thiamine. The concentration of TTP in hepatocytes of control animals was found to be 3.2-3.6 micrograms/g, corresponding to 40% of the total thiamine pool in the cells. The TTP appears to serve as a reserve of vitamin B1 deposited in mitochondria of the cells in which the biosynthesis of thiamine pyrophosphate of their own did not take place. Administration of thiamine did not induce the TTP overproduction in hepatocytes; the content of TTP was maintained in the mitochondria of the hepatocytes at the constant level.

Tiamiinia, B1 vitamiinia tarvitsee keho muuallakin kuin aivoissa

Löytyy artikkeli, jossa haimasta selvitetään tiamiinin aineenvaihduntaa ( ja tupakansavun vaikutusta )

Koska  haimasolut  eivät  pysty  syntetisoimaan B1 vitamiinia, niin  keho ottaa sitä ravinnosta, jos sitä on.  Kasvisperäistä on tiamiini  (T) ja animaalista on tiamiinipyrofosfaatti (TPP)  eli tiamiinidifosfaatti (TDP). Kun  tiamiini on verestä  päässyt solun mikromiljööseen, se siirtyy kuljettajaproteiinien (THTR) avulla solukalvon  sisäpuolelle  ja  sytoplasmassa  se muuttuu  "animaaliseksi" eli TDP-muotoon. Sitten haimansolussa siirtyy 90% tästä tiamiinista  mitokondrian puolelle ja vain 10% avustaa sytosolisia entsymaattisia reaktioita.
 Mitokondrian sisäkalvossa on kuljettajaproteiini (MTPPT) , jonka kautta TPP pääsee mitokondrioon siellä tapahtuvia entsymaattisia  reaktioita avustamaan.

Plasmakalvon läpi tiamiinia haimasolun  sytoplasmaan siirtävät proteiinit ovat geenituotteita.THTR-1 ja THTR-1. Geenit ovat SLC19A2 ja SLC19A3.

Sytoplasmassa muodostuu TPP. Sitä  ei muodostu mitokondriassa.

Sitten geenituote MTPPT siirtää  TPP:n mitokondrian puolelle.
Tämä geeni on SLC25A19.

Tupakka ja alkoholi haittaavat   tiamiinin suorittamia  funktiota  Haitta tapahtuu ilmeisesti mm.  siten että nuo kehotoksiset tekijät säätävät  geenitasolla  tuoteproteiineja ja täten vaikeuttavat B1-vitamiinin kofaktorikykyjä.

Mutta ilmeisesti tämä on vain palautuvaa  rajoittamista eikä täydellistä, irreversibeliä blokeeraamista, joten   vähentämällä  näitä toksisia tekijöitä voidaan avustaa tiamiinifunktiota;  samalla   ruoassa  on oltava pieni määrä tiamiinilajeja,  koska keho ei sitä tee ja se katoaa kuitenkin kehosta muutamien päivien päästä, joten  päivittäin saatu pieni määriä ruoan B1-vitamiinia korvaa vakiomenetyksiä.

(Sen sijaan  viimeksimainitun  SLC25A19 geenin mutaatio  aiheuttaa niin vaikeaa tautia kuin AMISH-tyyppinen letaali mikrokefalia.  Tuo synnynnäinen perinnöllinen mikrokefalia on hyvin harvinainen). .

Tupakansavun aiheuttamista  vaikutuksista on laajempi selostus artikkelissa:
 

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016 May 15; 310(10): G874–G883.

Published online 2016 Mar 17. doi:  10.1152/ajpgi.00461.2015

PMCID: PMC4888549

Inhibition of pancreatic acinar mitochondrial thiamin pyrophosphate (MTPP) uptake by the cigarette smoke component 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone

Padmanabhan Srinivasan,^1,2 Edwin C. Thrower,³ Fred S. Gorelick,^4,5 and Hamid M. Said^1,2

Author information ► Article notes ► Copyright and License information ►

This article has been cited by other articles in PMC.

Wernicken enkefalopatia Lääkärilehden ABC sarjan artikkelina.

Tähän  oireyhtymään törmäsin  aikoinani  alkoholistien vieroitusklinikalla kroonisessa alkoholismissa ilmenevän äkillisen jalattomuuden  takia-  Siis  henkilöiltä meni kävelykyky yhtäkkiä- ja  samoin palasi myös yhtäkkiä kun oli annettu B1-vitamiinikuuri.  B1- valmsite jota täällä Ruotissa käytettiin oli nimeltään Benerva.  Näiten   järkyttävän pahojen äkkiä ilmenevien oireiden takia kyllä  on aivan aiheellsita ottaa  ABC-sarjaan tämäkin tauti. tässä on monipuolisesti kuvattu oireita jo niistäkin vaiheista  ennen kuin henkilöt ovat vuodepotilaita  ja jalat poissa alta.
 Siihen aikaan korostettiin ravallisen ruoan tärkeyttä- kun pidettiin mahdottomana vain sanoa: Lopeta alkoholin käyttö, sanottiin sen sijaan: Muista aina syödä jos käytät  alkoholia  äläkä käytä teknisiä tuotteita ( K-spri, T- spri)  vaan oikeita  systeemin  tuotteita, "kirkasta". Näillä  saatiin vähenemään esim metanolimyrkytyksiä, jotka vievät näön ja myös hidastettua näitä neurologisia ravitsemuksen puuteilmiöitä kuten Korsakoff ja Wernicke.

• UUSIN ARTIKKELI  Wernicken taudista:

Läkartidningen 37/2017. ABC: Klinisk genomgång av Wernickes encefalopati.
Kirjoittajat:  Leith Ajob, Ingrid Brännström, Michael Ott, Ursula Werneke.
http://lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Medicinens-ABC/2017/09/Wernickes-encefalopati/

 Suomen Duodecim  määrittelee Wernicken enkefalopatian seuraavasti:

Lääketieteen sanasto

Lääketieteen sanasto kertoo, mitä vierasperäiset lääketieteelliset termit ja lyhenteet tarkoittavat suomeksi.

---

Wernicken oireyhtymä

Wernicken tauti, Wernicken enkefalopatia; tiamiinin (B₁-vitamiinin) puutteesta aiheutunut, yleensä pitkäaikaiseen alkoholinkäyttöön liittyvä hengenvaarallinen aivorungon, pikkuaivojen ja isoaivojen ohimolohkojen harmaan aineen tuhoutuminen, oireina mm. silmien liikehäiriöt, haparointi ja sekavuus.


---- 1990- luvulla löysin Vitamiineista mahtavan hyvän kirjan sahlgrenskan C- kirjastosta ja  lainasin sitä monta kertaa  kun vitamiini vitamiinilta  luinn  eri vitamiineja. Se oli erittäin hyvä. Mutta siten  C-kirjasto loppui olemasta kun siellä oli joitain  remontteja,  ja jatkoin käymistä Biomed. kirjastossa, mutta  sitä kirjaa en satttunut sitten enää löytämään.
Kirjoitin muistiin  kansiooni jotain B1- vitamiinista ja se alkoi olla  valtavan kiinnsotava koska se muodosti yhden aivoenergiamuodon TTP,  tiamiinitrifosfaatti, joka on kuin  pruukaa vesienergiassa olla: on korkeaa vettä, jsota virtaa vettä alaspäin ja putousliikkeestä kehitetään  käyttöenergiaa.  Tuo TTP on aivon mudoostama  potentiaalinen energiamuoto ja siitä siten voi vapautua  fosfaattia  TDP on  tiamiinipyrofosfaattimuoto TDP, ja samalla muodostuu TMP, jolla on myös jokin funktionsa aivoissa. TDP  tiamiinidifosfaatti tunnetaan kai paremmin  tiamiinipyrofosfaqattina TPP ja se on aktiivi  koentsyymimuoto entsyymeille.
Sitten syntyy mylösn   vapaata tiamiinita T.  neuronin  elktriselle funktiolle on tyypillistä että  TTP ja TPP määrät laskevat ja vastaavasti TMP ja T määrät nousevat.
TTP pitoisuus on erityisen suurta kalvofraktiossa ja synaptosomeissa. kolinergisissä hermoissa on paljon tiamiinilajeja (120 nmol/g)  ja  ne jakautuvat seuraavasti: 38% TTP, 8 % TDP, 225 TMP ja 22% vapaata T.
Tietysti voi tässä huomauttaa,
 että  1990-luvulla  en ollut vielä käynyt  Dietetiikan kursseilla ja  Vetenskapsteori-luennoillqa jne, joten en tavannut kirjoittaa lähteitä tai lähteitten sivunumeroita muistiin- ketä varten muuten?  itselleni se oli  paljasta  hyvää tietoa. sitäpaitsi siihen  aikaan kaikki  vastaukset olivat  tietty eläinkokeista , joten sitäkään en merkannut  tarkemmin mistä lähteestä  neuroni oli.  Tärkeää oli että kyse oli kolinergisistä erityisesti .Jos  oli estynyttä  energia-aineenvaihdunnasta tulevan ATP:n  ja TDP:n  syntetisoituminen TTP-muotoon, havaittiin suurimolekyylistä sybstanssia monissa elimissä  nesteissä.
Neurofysiologisesti TTP on aktiivi muoto. Kehossa tiamiinin puutteessa  TTP:n   korkein pitoisuus on aivoissa  viimeisimmäksikin korkein joten aivon pyrkimys on  säästää  tai akkumuloida sitä muotoa. .
Tiamiinista  hermoimpulssissa:
 Tiamiini katalysoi  natriumionin permeabiliteettia. 
Sitten on havaittu , että TDP fiksoi stabiiliksi  kalvomembraanin negatiivista varausta kalvon sisäpinnalla, mikä  on merkityksestä membraanipotentiaalin kehkeyttämisessä.  Tiamiini edistää  hermokudoksessa rqasvahappojen ja kolesterolin  endogeenia syntetisoitumista- aivothan ovat kehon    erittäin   erikoistunut rasvapitoinen moduli . Tiamiinin puutteessa gliasolut pystyvät tuottamaan vain 13%  rasvahapposynteesistään, (Rasvahapposynteesin entsyymistöt säätynevät  alas). Tiamiinin anto normalisoi aivojen rsvahappojen synteesin. Tiamiinin puutteessa vain 60% normaalista  kolesterolisynteesistä pääsee tapahtumaan.
Neuronissa  tiamiini  ei sijaitse niinkään   vesikkeleiden sisällä.  vaan  lähinnä extravesikulaarisesti ja plasmamembraanissa.
Tiamiini vaikutta asetylkoliiniin ja serotoniiniin. 
Asetylkoliinin ja tiamiinin kesken on jokin funktionaalinen suhde kolinergisissä hermopäätteissä.
ja tiamiini osallistuu asetylkoliinin vapautumiseen.  Motorisessa päätelevyssä  tiamiinia sitoutuu asetylkoliiniresseptoriin. Jos on tiamiinin puutetta, asetylkoliinin synteesi laskee  35%. Tiamiini normalisoi asetylkoliinin synteesiä. Myös   5HT taso stabilisoituu tiamiinista.  Tiamiinin puutteessa  cerebellum menettää  %HT- uptake-kykyään. Tiamiinin annosta   5HT:n soluunotto palaa.

Thalamus ja tiamiini:
Koe-eläimellä on katsottu tiamiinin puutteen vaikutusta keskushermostoon. Myeliinitupessa todetaan vauriota, neuronisolussa  rakenteellista vauriota.
1976 kokeiltiin  eräällä  tantitiamiinilla ( pyritiamiinilla) vaikutusta aivoon: havaittiin hermoleesiota, joka koski aksonisylinteriä, pikkuaivoja, aksonimembraania, mitokondrioita, endoplasmista retikulumia.  Aivorungossa  oli solukalvomuutoksia ensiksi ja synaptiset rakkulat vähenivät.

Tiamiini pääsee helpommin aivoista vereen kuin verestä aivoihin, joten tiamiinsita on vakiomenetystä ja sen takia sitä täarvitsee myös  korvata  jatkuvasti ( NNR 2012).
Kasviperäinen tiamiini on muotoa T. Eläinperäinen on muotoa TDP.
B-vitamiini kuuluvat vesiliukoisiin.
 Mutta lipidiliukoisella lääkkeellisellä  muodolla  olisi etuja esim Wernicken enkefalopatian hoidossa, koska voidaan saavuttaa suurempi hermokudokseen päsy. Mutta toisaalta. tiamiinin  tarve kautta kehon muillakin  alueilla  voi motivoida perinteisen   tiamiinimuodon annon, koska  jos saadaan  oikaistua esim maksan ja aineenvaihdunnallisten solujen  tiamiinia tarvitsevat funktiot, korjaantuu ATP:n tuotto ja G6P- ------G6P  sykli täydellistyy,   ( tarvittava  syöttö CSC:henkin  ATP:n saamiseksi  )   ja lähtöainetta  G3P  aivojen fosfolipideihinkin päin tuottuu  tasapainoisesti, ja samalla detoksikoituu  BCAA- millä on merkitys lihaksille mm. . ja selektiiviset   rakenteet ja transmittorit  syntetisoituvat  tasapainoisesti- ilman  sakkoja. 

Saattaa olla että  tiamiinia pitåisi antaa molemmissa muodoissa, rasvaliukoisessa ja vesiliukoisessa, per os ja injektiona- teitysti  pitemmällä aikaschemalla-, kun on oikein paha vaihe  kyseessä ja lisäksi muisstettava, että  on B1:tä estäviä tekijitä joita  voi eliminoida.
On aika  ajateltua  käyttää neurovitamiineja kohtuullisesti  laajemmalla spektrillä samanaikaisesti, harvoin on vain yhdestä , koska  henkilöt ovat samalla  vaikeassa aliravitsemustilassa.

Mutta voi sanoa että  ne kokemukset mitä olen nähnyt B1 vitamiiniruiskeiden vaikutuksesta alkoholistien äkisti  kadonneen kävelykyvyn palauttamiseen  suht. ennalleen , siis ainakin  jaloilleen pääsemiseen-  antaa  perspektiiviä B1 vitamiinin erityiselle omalle vaikutukselle..
Jos  pelastusköysi olisi metallirenkaista, merkitsee paljon jos yksi on rikki  tai jos kaikki ovat ehjiä.

Siis tämä TPP energia harmaassa  aivossa, on erityisesti kolinergisen hermotusalueen  energiakoneiston   aine.

(Toinen tällainen pienen alueen huippuenergiajärjestelmä  on IP7 ym   korkeaenergiset  inositolifosfaatit , jotka myös voivat antaa ahtaissa paikoissa harmaassa  aivokudoksessa   korkea-energisistä fosfaattisidoksista energiaa.  integroidusti, koska  se myös kuuluu vain  tiettyyn omaan alueeseensa ( tuma ym) . Oikein  ahtaissa paikoissa tulee  energiaa GLN-GLU  typpisidoksen purkautumisesta kuten GLU-ergisissä hermoissa.

 Saattaa olla että neuronit on jaettavissa  näitten  energiapotentiaaliensa  suhteen eri luokkiin.
Onhan esim   kaikilla  NTP:illä myös omat  alueensa aineenvaihdunnassa.