MemoryMuisti

Aivoverenvirtauksen säätymisestä

2011-12-26T23:32:00.000-08:00

AIVOJEN HYVÄ VOINTI on kaiken muistitoiminnan perusedellytys ja muisti on sinänsä aivojen korkeimpia funktioita. Muistia on monen eri tasoista, mutta ihmiselle tyypillinen korkealaatuinen muistifunktio on kognitiivisen käyttäytymisen edellytys. Eläimille muistifunktion olemassaolo on elossapysymisen edellytys.

AIVOJEN NORMAALISTA VERENKIERROLLISESTA SÄÄTELYSTÄ linjaa Björn Reinstet väitöskirjansa taustaosassa muutamia mielenkiintoisia fysiologisia seikkoja.
Hänen väitöstyönsä nimi:
Cardiac surgery and the brain-studies on cerebral blood flow(CBF) autoregulation and mechanism of cerebral injury (2011, Gothenburg university)
http://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/27812/3/gupea_2077_27812_3.pdf

Kirjan taustaosasta(introduction) muutama suomennoksen lause:

AIVOJEN VERENKIERTO ja veriaivoeste (BBB)

Aivoverenkierto ottaa 15 % siitä valtimoverimäärästä, mitä sydän sykkii ( Cardiac output) valveilla olevalla henkilöllä lepotilassa.

Valtimoveri tulee aivoihin
(1) sisempien päänvaltimoitten, A. carotis interna-suonten välityksellä, jotka suonittavat suurinta osaan kortikaalisista hemisfääreistä ja
(2) vertebralisvaltimon kautta: Arteria vertebralis tuo verta aivorunkoon ja pikkuaivoihin.
Nämä arteriat (valtimot) sijaitsevat luisen pääkopan (cranium) sisäpuolella (intrakraniaalisesti) eikä niillä suurimmaksi osaksi ole anastomooseja (yhtymäkohtia) kraniumin ulkuopuoliseen ( extrakraniaalisen) valtimoverkostoon.

AIVOVERISUONTEN HERMOTUS
Aivoverisuoniin tulee sensorista hermotusta Trigeminus-hermosta ( nervus trigeminus). Sympaattiset säikeet antavat hermotusta aivoverisuonille ja vapauttavat vasoaktiivisia aineita. Pienemmät suonet voivat lisäksi supistua ( constrict) ja laajeta (dilate) vasteena paikalliskontrollille.

Hiussuonistotasolla keskushermostojärjestelmä (CNS, Central Nervous System) pitää yllä tiukkaa kontrollia kudosnesteen komponenteille veri-aivo-esteen (BBB) avulla.

VERIAIVOESTEEN RAKENNE
BloodBrain Barrier (BBB) on funktionaalinen neurovaskulaarinen yksikkö.
Tiiviit liitokset ( tight junctions) pitävät koossa hiussuonten endoteelikerroksen soluja keskenään ja solut saavat säätelyä lähellä sijaitsevan astrosyytin lähettämistä signaaleista. Tällainen rakenne ( barrier) hiussuonissa kiertävän veren ja endoteelin ulkopuolella olevan astrosyytin kesken on jokseenkin pitävä ja läpäisemätön sellaisia veden liukoisia molekyylejä kohtaan, joiden koko on 200-400 Daltonin luokkaa. Mutta vesi sinänsä pääsee vapaasti veriaivoesteen läpi. Kulkeutuneen veden tilavuus on suhteessa hydrostaattisen paineen eroon samoin kuin kolloidiosmoottiseen paineeseen. Muuten veriaivoesteen (BBB) kautta pääsevien aineiden läpäisykyky määräytyy molekyylikoosta, rasvaliukoisuudesta, spesifisistä kuljettajamolekyyleistä ja elektrisistä varauksista.

AIVOSELKÄYDINNESTE
Likvor (CSF). Aivoselkäydinnesteellä, likvorilla, on myös tärkeä osuutensa aivojen anatomiassa ja fysiologiassa (CSF= Cerebro Spinal Fluid) .
Likvorin määrä aivokammioissa (cerebral ventricles) ja subaraknoidaalitilassa ( subarachnoid space) on 130- 140 ml. Lisäksi noin 75 ml ympäröi selkäydintä (spinal cord).

SUONIKALVOINEN PUNOS AIVOKAMMIOISSA TUOTTAA LIKVORIA
Plexus chorioideus, Aivojen suonikalvopunos (Choroid plexus) tuottaa kammioihin uutta likvoria jatkuvasti, noin 500 ml päivässä. Siis yhdellä hetkellä likvortilassa oleva määrä yli kaksinkertaistuu 24 tunnin kuluessa. Itse asiassa aivot ikäänkuin kelluvat nestepatjassa ja teoreettisesti ottaen likvoritilavuuksista aiheutuu nostovoimaa, mikä tekee aivojen painon keveäksi, vain noin 100 grammaiseksi, ja täten likvortila toimii myös hyvin tärkeänä mekaanisena suojafunktiona.
Lisäksi vesi ja liukoiset ainekset vaihtuvat vapaasti likvorin ja hermoston kudosnesteen kesken.

Likvorin komponenttien tutkimus antaa informaatiota aivojen (exolikvorista), extrasellulaarisesta nesteestä. Likvorin natriumin, kaliumin ja muiden jonien pitoisuus ovat suunnilleen samanlaiset kuin veren. Kuitenkin glukoosin määrä on noin 2/3 siitä, mitä veressä ja likvorin proteiinit ovat alle 0.5% plasman proteiinipitoisuudesta.

LIKVORKIERTO
Likvorin jakaantumiseen vaikuttaa suurten aivovaltimoitten välittämät suonistoperäiset pulsaatiot. Tästä johtuen likvorin kierto keskushermostossa lakkaa, jos käytetään cardiopulmonaarista ohitusta (CPB, Cardio Pulmonary Bypass).

AIVOVERENVIRTAUKSEN SÄÄTYMISESTÄ (CBF, Cerebral Blood Flow)

Aivoverenkierto osoittaa korkean asteen autoregulaatiota (autoregulation) sikäli, että itse tilanne aivoissa säätää veren virtausta. Täten - päinvastoin kuin muissa elimissä, autonomisella verenkierrollisella kontrollilla on aivoissa vähemmän osuutta.

(1) Metabolinen kontrolli
(2) Paine-virtaus- autoregulaatio (pressure- flow autoregulation)
(3) Valtimoveren PaCO2 ja O2 muutokset
(4) Neuraalinen kontrolli

(1) Metabolisesta (aineenvaihdunnallisesta) kontrollista:

Aivojen verenvirtaus (CBF) on alueellisesti heterogeenista ja sen "umpimähkäinen" jakaantuminen ei riipu anatomisesta verisuoniston järjestäytymisestä tai verisuonten hermojen verkottumistavasta. Sen sijaan CBF osoittaa kytkeytymistä neuronaalisesti aktiivin kudoksen metabolisen tarpeen ja asianomaiseen aktiiviin aivokohtaan tulevan virtaustilavuuden kesken: Aktiivi neuronaalinen kudos vaatii happea ja glukoosia ja täten verenvirtau volyymin kohentamista siihen kohtaan.

Tätä metabolista hypoteesia on jossain määrin kyseenalaistettu, koska on osoitettu funktionaaliseen aktivaatioon vasteena tulevan aivoverenvirtauksen lisääntymän olevan ylimitoitettua varsinaisen hapen konsumption lisääntymisen suhteen. Virtauksen ja oksidatiivisen aineenvaihdunnan irtikytkentä normaalitilassa toisistaan tällaisen "luxusluokan perfuusion" vallitessa on vielä selittämättä yksityiskohdiltaan.

(2) Verenpaine - verenvirtaus - autoregulaatio (pressure- flow autoregulation)

Aivojen verenvirtaus (CBF) on riippumaton keskiarteriapaineesta (MAP, Mean Arterial Blood Pressure), jos MAP on viitearvoissa noin 60 - 160 mmHg.
Mutta jos MAP on alle 60 mmHg, laskee aivojen verenvirtaus jyrkästi.

//(MAP lasketaan = ( systolinen paine + 2 x diastolinen paine / 3)
ESIM.
Jos verenpaine on 130/75, MAP on (130 + 2 x 75 )/3 = 93.3.)
Jos verenpaine on 85/50, MAP on (85 +2 x 50) /3 = 61.7
Jos verenpaine on 205/140, MAP on (205 + 2 x 140)/ 3= 161,7 )//

ja päinvastaisessa tilanteessa, jos MAP ylittää 160 niin aivojen verenkierto nousee jyrkästi.

Tämä traditionaalinen näkemys aivoverenkierron autoregulaatiosta MAP-alueella 60-160 on kuitenkin aivan viime aikoina alettu myös kyseenalaistaa.(käyrän horisontaali platoo taso)
http://www.google.se/imgres?q=Cerebral+blood+flow,+MAP&um=1&hl=sv&biw=822&bih=511&tbm=isch&tbnid=kVb3LdpD5mNbWM:&imgrefurl=http://www.fac.org.ar/qcvc/llave/c042i/kotliarc.php&docid=MLHib3xjBYGqPM&imgurl=http://www.fac.org.ar/qcvc/llave/c042i/fig01.gif&w=421&h=303&ei=s7f5TuaYINTb4QSZvdCNCA&zoom=1

(3) Valtimoveren PaCO2 ja O2 muutokset

Hypercapniaa ja hypoxiaa molempia seuraa, kun arterioleissa tapahtuu vasodilataatiota (laajenemaa) ja prekapillaariset sfinkterit relaksoituvat, mikä lisää aivoverenvirtausta(CBF).
PCO2 viitearvoissa 25- 60 mmHg on exponentiaalinen suhde PaCO2 ja aivoverenvirtauksen(CBF) kesken: noin neljän prosentin (4%) muutos aivoverenkierrossa (CBF) vastaa jokaista mmHg muutosta PCO2:ssa. Tämän arvellaan johtuvan pH-muutoksista verisuonten sileitten lihassolujen läheisyydessä.
Hapen osapaineella (PaO2) on vain vähän vaikutusta globaaliin aivoverenvirtaukseen siihen asti kunnes se laskee alle 50 mmHg. Tässä pisteessä tapahtuu dramaattinen aivoverenkierron lisääntyminen, mikä edelleenkin laskee PaO2.

(4) Neuraalinen kontrolli

Efferentit hermot kulkevat hermottaen aivoverisuonia;
sympaattisia, parasympaattisia ja sensorisia hermosäikeitä on peräisin
ylemmästä kaulagangliosta ( superior cervical ganglion)
sfenopalatiinisesta ja korvakangliosta ( sphenopalatine , otic ganglia)
ja vastaavasti trigeminusgangliosta.
Näistä säikeistä suurin osa on luonteeltaan sympaattisia ja ne toimivat aivoverenkiertoa vähentäen, kun se on metabolisista tarpeista ollut koholla.

AIVOJEN HAPEN SAANTI JA HAPEN TARVE (Cerebral oxygen supply versus demand)

Hereillään olevalla aikuisella on aivojen metabolinen tahti (CMRO2, cerebral metabolic rate)
3.5 ml O2/ 100 g/ minuutti
ja glukoosin otto on 5.5 mg glukoosia / 100 g/ minuutti.

//(ESIM: Vuorokaudessa on 1440 minuuttia, aivojen paino esim 1300 g. Tämä merkitsisi minimaalisinta aivojen sokerin käyttöä noin 13 x1440x 5.5 mg =103 grammaa glukoosia. Aivojen aineenvaihduntaa helpottaa, jos ihminen käyttää hiilihydraatteja ravinnossaan, koska ruoansulatusjärjestelmä saa silloin helposti glykemistä aineenvaihdunnallista materiaalia ja sitten myös glukoosia. Hiilihydraatin osuus ravinnossa tulisi olla 50- 60 E% päivän energiasta; Keskim. tämä on käytännössä 300- 500 g hiilihydraatteja).//

On mahdollista laskea analyyttisesti valtimoveren ja laskimoveren happipitoisuuksien eroista aivojen globaali hemisfäärinen hapen saanti ja tarve. Aivojen vena-sinukset johtavat aivojen laskimoverta foramen jugulare - aukkojen kautta sisempiin kaula-laskimoihin venae jugulares). Laskimoveren happipitoisuus bulbus jugularis kohdasta heijastaa yleistä tasapainoa aivojen hapen saannin ja tarpeen kesken. Analyysi tehdään valtimoveren ja bulbus jugularis -laskimoveren happikyllästeisyydestä.

Hapen saanti ( Oxygen supply) = CBF x valtimoveren happipitoisuus

Hapen tarve ( Oxygen demand) (CMRO2) = CBF x ( valtimoveren O2 - laskimoveren O2 pitoisuus) .

Jugulaarisen laskimon happikyllästeisyys (S=saturation) SjvO2 riippuu aivojen verenvirtauksesta (CBF), aivojen aineenvaihdunnallisesta tahdista (CMRO2) happikyllästeisyydestä (SaO2) ja hemoglobiinista (Hb). Normaali arvo on 55- 75%.

Jos SjvO2 laskee alle 55 %, tämä viittaa riittämättömään hapen saantiin metabolisten tarpeitten kattamisen suhteen.
Jos tapahtuu SjvO2 nousua yli 75%:iin, tämä heijastaa aivojen hapensaannin olevan kohonnut suhteessa metabolisiin tarpeisiin ("luxury perfusion").

Kuten edellä jo mainittiin CBF ja CMRO2 ovat aivojen normaalissa lepotilassa kytkeytyneet keskenään siten, että metabolisten tarpeitten kasvu johtaa aivoverenvirtaukseen lisääntymiseen. Kuitenkin funktionaalisessa aktivaatiossa alueellinen CBF ja alueellinen glukoosiaineenvaihdunta (CMFglc) ovat kytkeytyneinä keskenään, koska ne lisääntyvät vastaavalla tavalla, kun taas happiaineenvaihdunta (CMRO2) lisääntyy vain vähäasteisesti. Tämä on n.s. aivoverenvirtauksen CBF:n ja oksidatiivisen aineenvaihdunnan irralleen kytkeytymistä. On epätodennäköistä, että tämä irtikytkeytyminen olisi varsinaista glukoosin aineenvaihdunnan muutosta.

Näistä löydöksistä päätelleen aivojen aineenvaihdunnassa aitiossa on basaaliosatekijäin aitio, missä aivojen verenvirtaus (CBF) kytkeytyy hapen aineenvaihduntaan ja aktivaatio-osatekijäin aitio, missä aivojen verenvirtausta kontrolloi toinen ja vielä tuntematon mekanismi.

Sydänkirurgian merkitys aivojen funktiolle

2011-12-26T12:10:00.000-08:00

Tästä on tullut väitöskirja
Reinsfeldt Björn. Cardiac surgery and the brain-studies on cerebral blood flow autoregulation and mechanisms of cerebral injury.
ISBN 978-91-628-8369-0 http://hdl.handle.net/2077/27812
Ruotsalaisesta yleistajuisesta lyhennelmästä suomennan seuraavaa:

Sydänleikkausten jälkeen sattuu aivoperäistä vaikuttumista ns. kognitiivista dysfunktiota 50- 70 %:ssa.
Tällaisessa tilassa on tyypillistä mm

muistihäiriöt (minnesströrning)
persoonallisuudenmuutokset (personlighetsförändring)
keskittymisvaikeudet (koncentrationssvårigheter),
psyykkinen uupumisalttius (psykisk uttröttbarhet)
emotinaaliset häiriöt (emotionella störningar)

Postoperatiivisen kognitiivisen dysfunktion syynä on

häiriintynyt tasapaino aivojen hapen saannin ja hapen tarpeen välillä toiminnanhäiriö veri-aivoesteessä
operaation aikaiset mikroemboliat (kiinteät tai kaasumaiset partikkelit)
aivo-veriesteen (BBB) dysfunktio
anestesia-aineitten vaikutus
näiden eri kombinaatiot

Otsikon väitöskirjatyössä tutkittiin anestesia-aineitten (isofluraani ja sevofluraani) vaikutuksia aivojen verenkiertoon ja hapettumiseen sydänkeuhkokoneen avulla tehdyn sydänkirurgian aikana . Edelleen laskettiin määrällisesti aivoihin tulleet mikroemboliat avoimen aorttaläppäkirurgian aikana tai vaihdettaessa aorttaläppiä nivuskatetrin kautta (TAVI). Mitattiin operaatioitten yhteydessä verestä ja selkäydinnesteestä biomarköörit, jotka signaloivat soluvauriota, aivojen tulehdusta tai aivoveriesteen häiriötä.

Mainitut narkoosiaineet alentavat aivojen aineenvaihduntaa ja täten hapentarvetta. Lisäksi niillä on suora verisuonivaikutus aivojen verisuoniin. Tämä vaikuttaa parempaa aivojen hapettumista. Nämä anestesia-aineet suojaavat aivoja lisäämällä aivojen toleranssia sattumalta esiintyviä verenpaineen putoamisia tai kriittisesti matalia aivoon tulevia verenvirtauksia kohtaan.

Nivuksesta johdetun katetrin (TAVI) yhteydessä aorttaläppiä vaihdettaessa nähdään melkoinen aivoihin suuntautuva mikroembolismi pallolaajennettaessa (ballongsprängning) vanhaa ja asetettaessa uutta läppäproteesia. Mikroembolioitten aste korreloi aivovauriomarköörin S-100B vapautumiseen seerumiin aivojen tukisoluista astrosyyteistä.

Aorttaläppäkirurgian jälkeen nähdään selkäydinnesteessä vahvasti kohonneet tulehduksen välittäjäainemarköörit ja vaurioittuneitten astrosyyttien marköörit.
Tämä aivotulehdus näyttää aiheuttavan veriaivoesteen (BBB) häiriintyneen toiminnan.
Sensijaan ei ole havaittu mitään yhteyttä aivojen mikroembolioitten lukumäärällä ja aivojen tulehtumisen asteella, astrosyyttivauriolla tai BBB- vaikuttumisella.
Sysänkirurgia, jossa on käytetty sydänkeuhkokonetta, aiheuttaa siis voimakkaan aivotulehduksen ja veriaivoesteen (BBB) vaikuttumisen, minkä pitäisi voida selittää sydänkeuhkokoneavusteisen sydänkirurgian jälkeen ilmeentyvä alentunut kognitiivinen kapasiteetti.

Amyloidipeptidi-aukot ja beta-tuppirakenne

2011-11-08T05:41:00.000-08:00

Adv Exp Med Biol. 2010;677:150-67.

Amyloid peptide pores and the beta sheet conformation.

Kagan BL, Thundimadathil J.

Source

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California, USA. bkagan@mednet.ucla.edu

Abstract

Over 20 clinical syndromes have been described as amyloid diseases. Pathologically, these illnesses are characterized by the deposition in various tissues of amorphous, Congo red stainingdeposits, referred to as amyloid. Under polarizing light microscopy, these deposits exhibit characteristic green birefringence. X-ray diffraction reveals cross-beta structure of extended amyloid fibrils. Although there is always a major protein in amyloid deposits, the predominant protein differs in each ofthe clinical syndromes. All the proteins exhibit the characteristic nonnative beta-sheet state. These proteins aggregate spontaneously into extended fibrils and precipitate out of solution. At least a dozen of these peptides have been demonstrated to be capable of channel formation in lipid bilayers and it has been proposed that this represents a pathogenic mechanism. Remarkably, the channels formed by these various peptides exhibit a number of common properties including irreversible, spontaneous insertion into membranes, production oflarge, heterogeneous single-channel conductances, relatively poor ion selectivity, inhibition of channel formation by Congo red and related dyes and blockade of inserted channels by zinc. In vivo amyloid peptides have been shown to disrupt intracellular calcium regulation, plasma membrane potential, mitochondrial membrane potential and function and long-term potentiation in neurons. Amyloid peptides also cause cytotoxicity. Formation of the beta sheet conformation from native protein structures can be induced by high protein concentrations, metal binding, acidic pH, amino acid mutation and interaction with lipid membranes. Most amyloid peptides interact strongly with membranes and this interaction is enhanced by conditions which favor beta-sheet formation. Formation of pores in these illnesses appears to be a spontaneous process and available evidence suggests several steps are critical. First, destabilization of the native structure and formation of the beta-sheet conformation must occur. This may occur in solution or may be facilitated by contact with lipid membranes. Oligomerization of the amyloid protein is then mediated by the beta strands. Amyloid monomers and extended fibrils appear to have little potential for toxicity whereas there is much evidence implicating amyloid oligomers of intermediate size in the pathogenesis of amyloid disease. Insertion of the oligomer appears to take place spontaneously although there may be a contribution of acidic pH and/or membrane potential. Very little is known about the structure of amyloid pores, but given that the amyloid peptides must acquire beta-sheet conformation to aggregate and polymerize, it has been hypothesized that amyloid pores may in fact be beta-sheet barrels similar to the pores formed by alpha-latrotoxin, Staphylococcal alpha-hemolysin, anthrax toxin and clostridial perfringolysin.

Kasvialkaloidista berberiinistä kehitelty monivaikutus lääke

2011-11-05T06:23:00.000-07:00

Ikivanha kiinalainen rohtoalkaloidi berberiini on tiedemiesten mielenkiinnon kohteena nykyisin monien edullisten vaikutuksiensa takia. Kombinoituna yhdisteenä hyvät tehot lisääntyvät.

Bioorg Med Chem. 2011 Oct 8. [Epub ahead of print] Benzenediol-berberine hybrids: Multifunctional agents for Alzheimer's disease.

Jiang H, Wang X, Huang L, Luo Z, Su T, Ding K, Li X.

Source

Institute of Chemical Biology, Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510663, People's Republic of China; The Industrial Institute of Fine Chemicals and Synthetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, People's Republic of China.

Abstract

We designed and synthesized a series of hybrid molecules, in an effort to identify novel multifunctional drug candidates for Alzheimer's disease (AD), by reacting berberine with benzenediol, melatonin, and ferulic acid. The products were evaluated for: (i) the ability to inhibit multiple cholinesterases (ChEs); (ii) the capacity to prevent amyloid β (Aβ) aggregation; and (iii) antioxidant activity. All of the derivatives were better antioxidants, and inhibited Aβ aggregation to a greater extent, than the lead compound, berberine. Two of the hybrids, in particular, have the potential to be excellent candidates for AD therapy: the berberine-pyrocatechol hybrid (compound 8) was a much better inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) than unconjugated berberine (IC(50): 0.123 vs 0.374μM); and the berberine-hydroquinone hybrid (compound 12) displayed high antioxidant activity, could inhibit AChE (IC(50) of 0.460μM), and had the greatest ability to inhibit Aβ aggregation.

PMID:: 22041172; [PubMed - as supplied by publisher]

Eräs dementialaji, frontotemporaalinen dementia. Progranuliini.

2011-09-12T04:16:00.000-07:00

Tässä jokseenkin uudessa artikkelissa mainitaan PROGRANULIINI, josta myös Duodecim on vastikään kirjoittanut.

LÄHDE:
J Mol Neurosci. 2011 Sep 6. [Epub ahead of print] Frontotemporal Dementia: From Mendelian Genetics Towards Genome Wide Association Studies.

Ferrari R, Hardy J, Momeni P.

Source

Department of Internal Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, 3601 4th St. STOP 9410, Lubbock, TX, 79430, USA, raffaele.ferrari@ttuhsc.edu.

Abstract (Tiivistelmä)

Frontotemporal lobar degeneration is the most common cause of dementia of non-Alzheimer's type worldwide.

OTSA-OHIMO-lohkoalueen degeneraatio on tavallisin syy ei-Alzheimer-tyyppisiin dementioihin maailmassa.

It manifests, clinically, with behavioural changes and language impairment and is pathologically associated with tau- or ubiquitin-positive inclusions detected in neurons and glial cells of the frontal and temporal lobes in the brain.

Kliinisesti tässä taudissa havaitaan käytöksen muutoksia ja kielellistä huononemaa. Patologiassa on havaittavissa tau- ja ubikitiinipositiivisia kappaleita neuroneissa ja hermosolun tukisoluissa gliasoluissa aivon otsa- ja ohimolohkojen alueella.

Genetic variations in the microtubule-associated protein tau and progranulin genes explain almost 50% of familial cases, whilst variations in TAR DNA-binding protein, charged multivescicular body protein 2B, valosin-containing protein and fused in sarcoma genes contribute to < 5% of cases.

Mikroputkistoon liittyvien proteiinien tau- ja progranuliini geenit selvittävät miltei 50% perinnöllisistä tapauksista, kun taas vain alle 5 % selvittyy muista geeneistä kuten variaatioista TAR DNA-:ta sitovassa proteiinissa, varauksellisten multivesikulaaristen kappaleitten proteiinissa 2B, valosiinia-sisältävässä proteiinissa ja sarkoon yhteensulautuneissa geeneissä.

The rapidly developing investigative techniques available to geneticists such as genome-wide association studies, whole-exome sequencing and, soon, whole-genome sequencing promise to contribute to the unravelling of the genetic architecture of this complex disease and, in the future, to the development of more sensitive, accurate and effective diagnostic and treatment measures

Nopeasti kehittyvä genomialueen tutkimustekniikka sekä herkemmät ja täsmällisemmät diagnostiset ja hoidolliset menetelmät tulevat olemaan tässä monimutkaisessa taudissa ratkaisevaa.

Synapsin rakenteen tärkeitä proteiineja

2011-09-08T01:46:00.000-07:00

Entä jos näitä synapsirakenteen proteiineja alkaa irtoilla jostain syystä?
LÄHDE:

J Alzheimers Dis. 2005 Apr;7(2):103-17; discussion 173-80. Differential loss of synaptic proteins in Alzheimer's disease: implications for synaptic dysfunction.

Reddy PH, Mani G, Park BS, Jacques J, Murdoch G, Whetsell W Jr, Kaye J, Manczak M.

Source

Neurogenetics Laboratory, Neurological Sciences Institute, Oregon Health & Science University, 505 N.W. 185th Avenue, Beaverton, OR 97006, USA. reddyh@ohsu.edu

Abstract (Suomennosta)

The objective of our research was to determine synaptic protein levels in brain specimens from AD subjects and age-matched control subjects.

Tutkijat tässä kohdistavat mielenkiintonsa AD-potilaitten ja vastaavan ikäisten terveitten kontrollihenkilöitten aivonäytteiden synaptisten proteiinien pitoisuuteen.

Further, to determine whether presynaptic or postsynaptic compartments of neurons are preferentially affected in AD patients, we studied 3 presynaptic vesicle proteins (synaptotagmin, synaptophysin, and Rab 3A), 2 synaptic membrane proteins (Gap 43 and synaptobrevin), and 2 postsynaptic proteins (neurogranin and synaptopodin) in specimens from AD and age-matched control brains.

He halusivat määrittää neuronin presynaptisen ja postsynaptisen aition mahdollisesti vikuuntumat AD-taudissa. Siksi he valitsivat seuraavat proteiinit mitattaviksi:

3 presynaptista rakkulaproteiinia: SYNAPTOTAGMIINI, SYNAPTOFYSIINI ja Rab 3A

2 synaptsita kalvoproteiinia: Gap43 ja SYNAPTOBREVIINI

2 postsynaptista proteiinia: NEUROGRANIINI ja SYNAPTOPODIINI.

Two brain regions--the frontal and parietal cortices--were assessed for protein levels by immunoblotting analysis.

Määritettiin kahdesta aivoalueesta nöäitä proteiineja: frontaalilohkon ja päälaenlohkon kuorikerroksesta.

We found a loss of both presynaptic vesicle proteins and postsynaptic proteins in all brain specimens from AD patients compared to those from age-matched control subjects.

AD- potilailta saatuja tuloksia verrattiin ikäkontrolleihin. AD-potilailla tavattiin kaikissa näytteissä irtoamaa sekä presynaptisissa että postsynaptisissa proteiineissa.

Further, we found that the loss of synaptic proteins was more severe in the frontal cortex brain specimens than in the parietal cortex brain specimens from the AD subjects compared to those from the control subjects, suggesting that the frontal brain may be critical for synaptic function in AD.

Etuaivolohkon kuorikerroksessa synaptisten proteiinien irtauma oli paljon vakavampaa kuin päälaenlohkossa, mistä päätellen etuaivot ovat kriittiset AD taudin synaptisessa funktiossa.

Using immunohistochemistry techniques, we also determined the distribution pattern of all synaptic proteins in both the frontal and parietal cortices brain specimens from control subjects.

Kontrolliyksilöillä määritettiin myös synaptisten proteiinien esiintymiskirjo etu- ja päälaenlohkon kuorikerroksessa.

Of the 7 synaptic proteins studied, the presynaptic proteins synaptophysin and rab 3A and the postsynaptic protein synaptopodin were the most down-regulated.

Kaikkein vahvimmin alasssäätyneenä olivat tutkituista 7 synaptisesta proteiinista presynaptiset SYNAPTOFYSIINI ja Rab 3A sekä postsynaptinen SYNAPTOPODIINI.

Our study suggests that postsynaptic proteins and presynaptic proteins are important for synaptic function and may be related to cognitive impairments in AD.

Tutkimuksen mukaan postsynaptiset ja presynaptiset proteiinit ovat tärkeät synaptisessa funktiossa ja ne voivat assosioitua niihin kognitiivisiin huonontumisiin, mitä AD taudissa havaitaan.

PMID:: 15851848; [PubMed - indexed for MEDLINE]

LTP ja LTD

2011-09-08T00:54:00.000-07:00

http://xpudala.blog.163.com/blog/static/129016292201011195437597/
Mitä tässä oikein koetetaan sanoa?
Nämä kakis seikkaa pitkäaikaispotentioituminen ja pitkäaikaisvaimentaminen ovat se periaate, millä aivot kehkeyttävät funktionaalisen vaihtovirran.
Kuten esim vesivoimassa, otetaan suuresta vedenputousenergiasta mikä tässä tapauksessa on se LTP, kanavoimalla, padoittamalla ym mitä moninaisimmin säänöstelyin kaikki mahdollinen energia talteen ja luonnollisesti hukkaenergiaakin on,muta saadan tarkoituksellistakin energiankäyttöä.

Niinkuin tästä näkyy LTP on yksinkertainen, tai siis yksinkertaisempi asia kuin LTD.
LTD on nykytieteen oikeastaan suurin neurotieteen ongelma-alue.
En suomenna tätä, vaan suosittelen lukemaan useaan kertaan.

Synaptinen plastisuus ja NEUROGRANIININ osuus

2011-09-08T00:12:00.000-07:00

PKC aktiivisuus synaptisessa plastisuudessa.
LÄHDE:

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):455-86. Protein kinase C in synaptic plasticity: changes in the in situ phosphorylation state of identified pre- and postsynaptic substrates.

Ramakers GM, Pasinelli P, Hens JJ, Gispen WH, De Graan PN.

Source

Rudolf Magnus Institute for Neurosciences, Utrecht, The Netherlands.

Abstract (Suomennosta9

1. Long-term potentiation (LTP) and its counterpart long-term depression (LTD) are two forms of activity dependent synaptic plasticity, in which protein kinases and protein phosphatases are essential.

Pitkäaikaispotentiotuminen (LTP) ja sen vastainen tapahtuma, pitkäaikaisvaimentaminen(LTD) ovat kaksi sellaista aktiivisuutta, jotka riippuvat synapsin plastisuudesta, missä taas proteiinikinaaseilla ja proteiinifosfataaseilla on essentiellitehtävänsä.

2. B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin are two defined neuronal PKC substrates with different synaptic localization. B-50/GAP-43 is a presynaptic protein and RC3/neurogranin is only found at the postsynaptic site. Measuring their phosphorylation state in hippocampal slices, allows us to simultaneously monitor changes in pre- and postsynaptic PKC mediated phosphorylation.

Kaksi tunnettua PKC- kinaasientsyymin neuronaalista substraattia ovat presynaptinen B-50/GAP ja postsynaptinen RC3/NEUROGRANIINI. Kun mitataan niiden fosforyloitumisen astetta, voidaan samanaikaisesti monitoroida presynaptisen PKCkinaasin ja postsynaptisen PKC kinaasin välittämiä fosforylaatioita.

3. Induction of LTP in the CA1 field of the hippocampus is accompanied with an increase in the in situ phosphorylation of both B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin, during narrow, partially overlapping, time windows.

Kun hippokampin CA1 alueella indusoidaan LTP (muistin ym. pitkä-aikaispotentioituminen), siitä seuraa paikallinen fosforyloituminen molemmissa mainituissa proteiineissa kapean, osittain toisensa kattavan aikaraamin kuluessa.

4. Pharmacological data show that mGluR stimulation results in an increase in the in situ phosphorylation of B-50/GAP-43 and RC3/neurogranin.

Farmakologiset tiedot osoittavat, että mGlu reseptorin stimulaatiosta seuraa näiden molempien proteiinien (GAP-43 ja NEUROGRANIINI) paikallinen fosforylaatio.

Comment in

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Apr;21(3):373-8.

PMID:: 9153068; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Neurograniini sitoo kalmoduliinia

2011-09-08T00:05:00.000-07:00

Neurogranin

From Wikipedia, the free encyclopedia

neurogranin (protein kinase C substrate, RC3) Neurograniini, proteiinikinaasiC substraatti, RC3
Identifiers
Symbol	NRGN
Entrez	4900
HUGO	8000
OMIM	602350
RefSeq	NM_006176
UniProt	Q92686
Other data
Locus	Chr. 11 q24

Neurogranin is a calmodulin-binding protein expressed exclusively in the brain, particularly in dendritic spines, and participating in the protein kinase C signaling pathway.

NEUROGRANIINI on kalmoduliinia sitova proteiini, jota esiintyy yksinomaan aivoissa, erityisesti denriittiulokkeissa ja se osallistuu proteiinikinaasi C (PKC) signalointitiehen.

Neurogranin is the main postsynaptic protein regulating the availability of calmodulin, binding to it in the absence of calcium.

NEUROGRANIINI on tärkeä postsynaptinen proteiini, joka säätelee kalmoduliinin saatavuutta ja sitoutuu siihen, jos kalsiumia ei ole läsnä.

(Huom.oma kommentti: Impulsiin sisäänvirtauksesssa kalsium on sitoutuneena kalmoduliiniin, jolloin kalmoduliinin on täytynyt voida irrota tästä neurograniinista).

Phosphorylation by protein kinase C lowers its binding ability.

Proteiinikinaasi C:n vaikuttama fosforylaatio alentaa NEUROGRANIININ sitomiskykyä.

NRGN gene expression is controlled by thyroid hormones.^[1]

NRGN geenin ilmentymää kontrolloi kilpirauhashormoni.

Human neurogranin consists of 78 amino acids.
Ihmisen NEUROGRANIINISSA on 78 aminohappoa.

NEUROGRANIINIGEENILLÄ on yhden tutkimuksen mukaan yhteyttä skitsofreniataudin riskiin miehissä. Toisen tutkimuksen mukaan aivojen alentunutta NEUROGRANIINIPITOISUUTTA on skitsofreniaa kärsivien potilaitten aivoissa.

One study tells of potential link of neurogranin gene to the heightened risk of schizophrenia in males,^[2] another study gives evidence of lowered neurogranin immunoreactivity in the brains of people suffering from schizophrenia

Ennen kuin proteiini NEUROGRANIINI oli identifioitu eläinten aivoista 1991, se oli tunnettu jo nimellä p17 ja sitä pidettiin PKC kinaasin fosforyloimana proteiinina

Prior to its identification in the bovine and rat brain in 1991,^[4] neurogranin was known as a putative protein kinase C-phosphorylated protein named p17.

Ihmisen NEUROGRANIINI kloonattiin vuonna 1997 ja se osoittautui olevan 97%:sti identtinen koe-eläimistä todetun kanssa.

Human neurogranin was cloned in 1997 and turned out to be 96% identical to the rat protein.

(Ps. Wikipedia antaa tiedon englanniksi ja venäjäksi, joten suomennan tekstiä. Tästä voidaan havaita että normaali kilpirauhasen toiminta on yksi edellytys tämän proteiinin normaalille esiintymiselle. Voi vielä sanoa että näin atomiaikana juuri kilpirauhasen toiminta on muuttunut locus minor resistentiae kohdaksi ihmiskunnassa).

Neurograniini ja synapsin degeneraatio

2011-09-07T23:46:00.000-07:00

Synapsien degeneraatiota kuvaava biologinen merkitsijäaine
LÄHDE:
Brain Res. 2010 Nov 29;1362:13-22. Epub 2010 Sep 25. Neurogranin in cerebrospinal fluid as a marker of synaptic degeneration in Alzheimer's disease.

Thorsell A, Bjerke M, Gobom J, Brunhage E, Vanmechelen E, Andreasen N, Hansson O, Minthon L, Zetterberg H, Blennow K.

Source

Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Mölndal, Sweden. annika.thorsell@neuro.gu.se

Abstract (Suomennosta)

Synaptic pathology occurs early in Alzheimer's disease (AD) development, and cerebrospinal fluid biomarkers for synaptic damage may be altered early in the disease process.

Jo varhain Alzheimerin taudin kulussa tapahtuu hermosynapsin patologista muuntumista. On oletettavaa, että synaptinen vaurio heijastuisi jollain tavalla aivoselkäydinnesteen biologisiin merkitsijäaineisiin myös tautiprosessin varhaisvaiheissa.

In the present study we examined cerebrospinal fluid levels of the postsynaptic protein neurogranin in patients with mild cognitive impairment (MCI) or AD and controls.

Tässä tutkimuksessa mitattiin NEUROGRANIINI-nimisen postsynaptisen proteiinin likvorpitoisuuksia potilailta, joilla oli lievä kognitiivinen häiriö(MCI) tai Alzheimerin tauti sekä terveiltä kontrollihenkilöiltä.

The low neurogranin level in cerebrospinal fluid required enrichment by immunoprecipitation prior to mass spectrometric identification and semi-quantitative immunoblot analysis.

Tekniikassa jouduttiin huomioimaan NEUROGRANIININ pienet määrät ja rikastamaan sitä immunosaostusmenetelmällä ennen spektrometristä tunnistamista ja analyysia.

Relative quantification revealed a significant increase of neurogranin in the AD group compared with controls, while the MCI group was not statistically different from either controls or the AD group.

Suhteellisista määristä oli havaittavissa AD ryhmässä NEUROGRANIININ merkitsevä lisääntyminen kontrolleihin verrattuna, kun taas MCI ryhmän erot sekä kontrolleihin että AD-potilaisiin eivät olleet statistisesti ottaen erilaisia.

The concentrations of the AD biomarkers T-tau, P-tau(181) and Aβ(42) were significantly changed in the control and MCI groups compared with the AD group, but no significant differences were found between the MCI group and controls for the three biomarkers.

Kun vertailtiin kolmen AD biomerkitsijän (T-tau, P-tau(181) ja Abeeta(42) pitoisuuksia, niissä tapahtunut muutos oli merkitsevä AD-ryhmässä verrattuna kontrolleihin ja MCI ryhmään , mutta mitään merkitsevää eroa niissä ei ollut MCI ryhmän ja kontrollien kesken.

Nevertheless, a trend towards increasing levels of neurogranin, T-tau and P-tau(181) was found in cerebrospinal fluid from MCI patients compared with controls.

Kuitenkin MCI ryhmässä kontrolleihin verrattuna oli havaittavissa trendiä pitoisuuksien nousuun seuraavissa biomerkitsijäaineissa: NEUROGRANIINI, T-tau ja P-tau(181)

The elevated neurogranin levels in the MCI and AD groups might reflect synaptic degeneration.

NEUROGRANIININ kohonneet pitoisuudet lievän kognitiivisen häiriön ryhmässä ja AD-taudissa saattaisi heijastaa synaptista degeneraatiota.

These results together suggest that cerebrospinal fluid neurogranin might be valuable together with the established AD biomarkers in the early diagnosis of AD and warrants further studies to determine the diagnostic value of neurogranin.

Nämä tutkimukset viittaavat likvorin NEUROGRANIINILLA saattavan olla merkitystä jo varmistettujen AD-biomerkitsijäaineiden rinnalla AD:n varhaisdiagnoosissa, joten olisi syytä jatkotutukimuksin määritellä NEUROGRANIININ diagnostinen arvo.

Erotusdiagnoosi lievässä kognitiivisessa häiriössä

2011-09-07T23:19:00.000-07:00

Subkortikaalisen verisuoniperäisen dementian biologisten merkitsijöitten profiili lievässä kognitiivisessä huononemassa

LÄHDE:
Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(4):348-56. Epub 2009 Oct 27.

Subcortical vascular dementia biomarker pattern in mild cognitive impairment.

Bjerke M, Andreasson U, Rolstad S, Nordlund A, Lind K, Zetterberg H, Edman A, Blennow K, Wallin A.

Source

Department of Psychiatry and Neurochemistry, Institute of Neuroscience and Physiology, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Mölndal, Sweden. maria.bjerke@neuro.gu.se

Abstract ( Suomennosta)

BACKGROUND:

Mild cognitive impairment (MCI) is an etiologically unclear disorder. Cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers are potentially useful for the differentiation between various MCI etiologies.

Lievä kognitiivinen heikentyminen (MCI) on etiologialtaan epäselvä häiriö. Aivoselkäydinnesteen biologiset merkitsijäaineet ovat mahdollisesti hyödyksi erilaisten MCI etiologioitten erottamisessa.

AIM:Tutkimuksen tarkoitus

The aim of the study was to assess whether baseline CSF hyperphosphorylated tau (P-tau), total tau (T-tau), amyloid beta 1-42 (Abeta(42)) and neurofilament light (NF-L) in patients with MCI could predict subcortical vascular dementia (SVD) and Alzheimer's disease (AD) at follow-up.

Tarkoituksena oli selvittää jos näistä merkitsijöistä käsin voitaisiin erottaa MCI potilaitten subkortikaalinen verisuoniperäinen dementia (SVD ja Alzheimerin tauti seurannassa. Likvorin mitattavat merkitsijäaineet olivat:

ylimäärin fosforyloitunuttau (P-tau)

totaalinen tau(T-tau)

amyloidibeeta 1-42 ( Abeta42)

neurofilamentti-kevyt (NF-L)

METHODS: Menetelmät

Biomarker levels were assessed by Luminex xMAP technology and ELISA.

RESULTS:Tulokset

Increased baseline concentrations of NF-L significantly separated MCI-SVD from stable MCI. The MCI-SVD patients were inseparable from stable MCI but separable from patients developing AD (MCI-AD) on the basis of Abeta(42,) T-tau and P-tau(181) levels.

Lisääntyneet perustason pitoisuudet NF-L erotti MCI-SVD:n stabiilista MCI:stä.

Mutta mitä tuli muihin merkitsijöihin Abeta(42), T-tau ja P-tau(181) pitoisuuksiin , niin SVD-MCI ei ollut erotettavissa stabiilista MCI:stä, mutta oli niiden merkitsijöiden perusteella erotettavissa MCI-AD:sta

CONCLUSION:Yhteenveto

A combination of the biomarkers Abeta(42), T-tau, P-tau(181) and NF-L has the potential to improve the clinical separation of MCI-SVD patients from stable MCI and MCI-AD patients.

Biomerkitsijäkombinaatiolla ( Abeta(42), P-tau(181), T-tau ja NF-L) on mahdollista parantaa kliinistä erottamista erilaisten lievissä kognitionaalisissa häiriötiloissa: Subkortikaaliseen vaskulaariseen demenssiin kuuluva MCI voidaan erottaa stabiilista lievästä kognitionaalisesta häiriöstä (MCI) sekä Alzheimerin taudin vastaavasta asteesta.

2009 S. Karger AG, Basel.

PMID:: 19864909; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Synaptisesta plastisuudesta lisää

2011-09-06T14:47:00.000-07:00

Gliaalisen glutamiininkuljettajan fosforylaation merkitys synaptisessa plastisuudessa

LÄHDE:
J Neurosci. 2011 Apr 27;31(17):6565-75. Protein kinase C-mediated phosphorylation of a single serine residue on the rat glial glutamine transporter SN1 governs its membrane trafficking.

Nissen-Meyer LS, Popescu MC, Hamdani el H, Chaudhry FA.

Source

The Biotechnology Centre and Centre for Molecular Biology and Neuroscience, University of Oslo, N-0317 Oslo, Norway.

Abstract

Molecular mechanisms involved in the replenishment of the fast neurotransmitters glutamate and GABA are poorly understood.

Nopeitten hermonvälittäjäaineitten glutamaatin ja GABA:n täydennyksen molekulaarisissa mekanismeissa on heikommin tunnettuja kohtia.

Glutamine sustains their generation.

Glutamiinista (Gln, Q) käsin pidetään yllä niiden molempien generoitumista.

However, glutamine formation from the recycled transmitters is confined to glial processes and requires facilitators for its translocation across the glial and neuronal membranes.

Kuitenkin glutamiinin muodostuminen kierrätetyistä välittäjäaineista on rajoittunut metaboliseen glia soluun, nimittäin gliasolujen ulokkeisiin ja glutamiinin translokaatio gliasolun ja neuronin kalvon läpi vaatii siirtymistä helpottavia tekijöitä.

Indeed, glial processes are enriched with the system N transporter SN1 (Slc38a3), which, by bidirectional transport, maintains steady extracellular glutamine levels and thereby furnishes neurons with the primary precursor for fast neurotransmitters.

Ja todellakin gliasolujen ulokkeissa on rikastuneena systeemistä N- kuljettajaa SN1 (Slc38a3), joka pystyy molempiin suuntiin kuljettamalla pitämään yllä vakaita solunulkoisia glutamiinitasoja ja joka samalla varustaa neuroneita nopeitten välittäjäaineitten muokkaamiseen tarvittavilla primäärisillä prekursoriaineilla.

http://www.jleukbio.org/content/80/5/1067/F1.expansion.html

We now demonstrate that SN1 is phosphorylated by protein kinase Cα (PKCα) and PKCγ.

Artikkeli kertoo, että tutkijat ovat osoittaneet SN1 fosforylaation tapahtuvan proteiinikinaasilla PKC alfa ja PKC gamma.

Electrophysiological characterization shows that phosphorylation reduces V(max) dramatically, whereas no significant effects are seen on the K(m).

Elektrofysiologiset merkitsijät osoittavat, että fosforylaatio vähentää V(max) vahvasti, kun taas K(m) arvoon ei ole merkitsevää vaikutusta.

Phosphorylation occurs specifically at a single serine residue (S52) in the N-terminal rat (Rattus norvegicus) SN1 and results in sequestration of the protein into intracellular reservoirs.

SN1 proteiinin N-terminaalin eräs seriinitähde ( S52) fosforyloituu, mikä saa proteiinin kertymään intrasellulaarisiin reservoaareihin.

Prolonged activation of PKC results in partial degradation of SN1.

Jos PKC on pitkittyneesti aktivoituneena, SN1 alkaa osittain hajota.

These results provide the first demonstration of phosphorylation of SN1 and regulation of its activity at the plasma membrane.

Nämä tulokset ovat ensimmäiset osoittamassa SN1 fosforylaatiota ja sen aktiivisuuden säätelyä plasmakalvossa.

Interestingly, membrane trafficking of SN1 resembles that of the glutamate transporter GLT and the glutamate-aspartate transporter GLAST: it involves the same PKC isoforms and occurs in the same glial processes.

Mielenkiintoista on, että SN1:n kalvoliikenne muistuttaa glutamaatin kuljettajan (GLT) ja glutamaatti-aspartaatti-kuljettajan (GLAST) kalvoliikennettä: se käyttää samoja PKC isoformeja ja esiintyy samoissa gliasoluulokkeissa kuin nekin.

This suggests that the glutamate/GABA-glutamine cycle may be modified at two key points by similar signaling events and unmasks a prominent role for PKC-dependent phosphorylation.

Tästä voidaan päätellä, että glutamaatti/GABA-glutamiini-sykli voinee modifioitua kahdessa avainkohdassa samoin signaalitapahtumin ja tästä käy ilmi PKC:sta riippuvaisen fosforylaation merkittävä osuus.

(Ps. lienee kai turhaa muistuttaa että tämä sykli on harmaan aivokuoren käyttämä pääjärjestelmä impulssienvirtojen lähettämiseen ja alkusäätöön).

Our data suggest that extracellular glutamine levels may be fine-tuned by dynamic regulation of glial SN1 activity, which may impact on transmitter generation, contribute to defining quantal size, and have profound effects on synaptic plasticity.

Tutkijoitten antamat tiedot viittaavat siihen, että solunulkoiset glutamiinipitoisuudet voinevat hienosäätyä gliasolujen SN1 aktiivisuuden dynaamisella säätelyllä . SN1 aktiviteetti nimittäin vaikuttanee välittäjäaineiden kehkeytymiseen, niiden määrän määrittämiseen; synaptiseen plastisuuteen on vaikutus perinpohjainen.

D-Seriini on tärkeä synaptisessa plastisuudessa

2011-09-06T14:16:00.000-07:00

D-seriini säätelee pikkuaivojen LTD prosessia ( long term depression) ja motorista koordinaatiota delta2 glutamaattireseptorin kautta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21460832

LÄHDE alkuvuodelta 2011:

Nat Neurosci. 2011 May;14(5):603-11. Epub 2011 Apr 3. D-serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the δ2 glutamate receptor.

Kakegawa W, Miyoshi Y, Hamase K, Matsuda S, Matsuda K, Kohda K, Emi K, Motohashi J, Konno R, Zaitsu K, Yuzaki M.

Source

Department of Physiology, School of Medicine, Keio University, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan.

Abstract (Suomennosta)

D-serine (D-Ser) is an endogenous co-agonist for NMDA receptors and regulates neurotransmission and synaptic plasticity in the forebrain.

D-seriini on endogeeninen koagonisti NMDA-reseptorille ja säätelee hermoimpulssinvälitystä ja synaptista plastisuutta etuaivojen alueella.

D-Ser is also found in the cerebellum during the early postnatal period.

Varhaisena syntymänjälkeisenä jaksona on D-seriiniä havaittavissa myös pikkuaivojen alueelta.

Although D-Ser binds to the δ2 glutamate receptor (GluD2, Grid2) in vitro, its physiological significance has remained unclear.

Vaikka koeputkitutkimuksissa D-seriini sitoutuu delta2 glutamaattireseptoreihin (GluD2, Grid2) , on asian merkitys ollut aiemmin selvittämättä.

Here we show that D-Ser serves as an endogenous ligand for GluD2 to regulate long-term depression (LTD) at synapses between parallel fibers and Purkinje cells in the immature cerebellum.

Nyt tutkijat kuitenkin ovat pystyneet osoittamaan, että D-seriini toimii ligandina GluD2 reseptoreille epäkypsän pikkuaivon paralleelisäikeitten ja Purkinjen solujen välisissä synapseissa säätelemässä pitkäaikaisvaimentumaa (LTD).

D-Ser was released mainly from Bergmann glia after the burst stimulation of parallel fibers in immature, but not mature, cerebellum.

D-seriiniä vapautuu pääasiassa Bergmannin gliasoluista epäkypsässa pikkuaivossa paralleeleja säikeitä stimuloivan purkauksen jälkeen, mutta kypsässä pikkuaivossa ei vapaudu D-seriiniä.

D-Ser rapidly induced endocytosis of AMPA receptors and mutually occluded LTD in wild-type, but not Grid2-null, Purkinje cells.

D-Seriini indusoi AMPA-reseptoreitten nopean endosytoosin tukkien LTD prosessin tavallisessa Purkinjen solussa, mutta ei sellaisessa, missä ei ollut Grid.

Moreover, mice expressing mutant GluD2 in which the binding site for D-Ser was disrupted showed impaired LTD and motor dyscoordination during development.

Lisäksi hiirissä, joilla oli mutatoitunut GluD2 reseptori, johon D-seriiniä ei voinut kiinnittyä, LTD prosessikin oli huonontunut ja eläimen kehityksen aikana esiintyi motorista dyskoordinatiota.

These results indicate that glial D-Ser regulates synaptic plasticity and cerebellar functions by interacting with GluD2.

Nämä tulokset viitaavat siihen, että gliaasolujen D-seriini säätelee synaptista plastisuutta ja pikkuaivojen funktioita vuorovaikuttamalla GluD2 reseptoriin.

PMID:: 21460832; [PubMed - indexed for MEDLINE]

B6 vitamiinin ja seriinin aldimiinijohdannainen

2011-09-05T04:30:00.001-07:00

L-Seriini muodostaa pyridoksaalifosfaatin (B6 vitamiini) kanssa yhdisteen, jota sanotaan aldimiinijohdannaiseksi. Toisessa yhteydessä on mainittu että tämä olisi aktivoitua L-seriiniä.

Tästä muodosta L-seriiniä voidaan dehydratoida molekyyliä siten että välituote on alfa-beeta-tyydyttämätön aldimiinijohdannainen. Se taas voi reagoida sellaisen välituotteen kanssa kuin homocysteiini (Hcy) ja saadaan tuottumaan tärkeää cystationia (CSH) ja siitä käsin cysteiiniä (Cys). Koentsyymi B6 vitamiini irtoaa takaisin.

(Plasman liian korkeat homocysteiiniarvot ovat epänormaali asia. Ehkä tämä ylläkuvattu tie ei silloin toimi. )

Jo vuonna 1969 Harper mainitsee tästä aldimiinijohdannaisesta seuraavassa yhteydessä sivulla 289: sfingolipidien synteesia kuvatessaan:

"The sphingolipids (SPL) are phospholipids (PL), containing a fatty acid, phosphoric acid, choline, and a complex amino alcohol, sphingol (sphingosine). No glyserol is present.
The synthesis of sphingosine has been studied by Brady et Koval 1958 in brain tissue.
The reduction of palmityl -CoA ( aktivoitu palmitiinihappo) to the aldehyde is the first step in the synthetic pathway.

The amino acid serine, after activation by combination with vitamin B6 ( pyridoxal phosphate; " aktivoitu seriini") and after decarboxylation, condenses with palmitylaldehyde-CoA to form dihydrosphingosine , which in the presence of a flavoprotein dehydrogenase. loses two H atoms to form sphingosine (So).
( Kondensaatiotapahtuma vaatii myös K-vitamiinia, kuten nyttemmin tiedetään)

Kanfer et Gal 1966 showed that, in vivo, sphingomyelin (SM) is synthetized from sphingosine phosphoryl choline. This is formed by the reaction of sphingosine with CDP-choline.

Sphingosine phosphoryl choline is acylated at the aminogroup by an acyl-CoA of a longchain fatty acid to form sphingomyelin."

On huomattavaa, että sfingomyeliinin alkutekijänä EI VOI TOIMIA muut seikat kuin B6 vitamiinilla aktivoitu L-seriinimuotoinen aminohappo ja kehon oman palmitiinihappoaltaan B5 vitamiinilla aktivoitu C:16 koon rasvahappo ja K1 vitamiini tarvitaan koentsyyminä.

Tässä on monta essentielliä seikkaa kyseessä.
Yksistään palmitiinihapposynteesi kehossa vaatii paljon essentiellejä rekvisiittoja.

Neuronin alueella ei voi tapahtua suurta (- massiivisena se olisi haitallistakin neuronin erityisfunktiossa-) myeliinin muodostusta päinvastoin kuin gliojen alueella, juuri tämän seriini-DL-rasemisaation välttämättömyyden takia. Seriinimetabolia ohjautuu eri tavalla astrogliassa ja neuronissa.

Kaikessa neuronia korjaavassa hoidossa pitäisi pyridoksiinin (B6) osuus myös arvioida, samoin foolihapon ja B12 vitamiinien osuus essentielleinä tekijöinä, sillä valkoisen aineen muodostuksen aivoissa pitäisi olla vähintäinkin edellytyksiltään kunnossa ainakin.

Tähän hyvin delikaattiin ja sofistiseen hienosäätöön

--jonka tarkoituksena on harmaan aivokudoksen excitatorisen toiminnan neuronikohtainen tehostaminen ja impulssin oikein ajoittunut fokaalinen sammuttaminen, jotta avoimesti uutta tietoa vastaanottava ja käsittelevä kognitiivinen aivo voisi yksityiskohdissaankin toimia hyvällä käsittely- ja päätöskyvyllä- ilman että jo päätetty asia jää roikkumaan sammuttamattomin kiertein johonkin fokukseen ottaen aivokoneistosta tyhjäkäyntiinsä funktionaalista tilaa, väsyttäen psyykkeä

en tosiaan edes kuvittele minkään orgaanisen liuottimen tai huumeen tuovan muuta kuin häiriötä, sekasortoa, mikä useimmiten kroonisena rasitteena ei voi johtaa mihinkään terveen aivon normaaliin tai parempaan uudistumiskykyyn, vaan ainoastaan progredioivaan luhistumiseen.

Arvelen kuitenkin ,
varsinkin jos henkilö on keskivertonormaali genomiltaan,
että toksisten tekijöitten poisjättäminen ei ole oikeastaan koskaan liian myöhäistä, sillä normaalilla ruoalla ja elämänmenolla
genomi käynnistää uudestaan korjaantumismekanismeja.

Saattaa olla kuitenkin hyötyä myös erityisten essentiellien ravintotekijöitten hieman suuremmasta annoksesta päivittäisessä ruoassa kuin vain mitä tavallinen ruoka antaa, jos on ollut pitkiä puutosjaksoja, varsinkin jos ruoan totaalimäärä on ollut liian pieni tai liian yksipuolinen.

Mitä suomalaisiin tulee yleisesti ottaen
tulisi altistaa itseään sopivasti UV:lle, käyttää D-vitamiinia, kalanmaksaöljyä, kalaa
kasvisöljyjä, salaatteja, vihreää ravintoa, vihanneksia, hedelmiä, juureksia
mitä vähemmän raffinoitua sokeria, sitä edullisempaa,
mitä vähemmän käristettyjä ja ylikuumennettuja elintarvikkeita, sitä parempi,
siemeniä, pähkinöitä, manteleita, sesamia, soijaa, keltaista maissia, muita etelän papu ja herneversioita
Mieluumminkin mausteita, eikä niinkään pelkkää vahvaa suolaa ainoana mausteena. Suola ei ole mauste, vaikka makuaistin kautta valitaan sen käyttötaso.
Mitä veteen tulee, Suomen vedet ovat vähämineraalisia verrattuna mantereen korkeavuoristen maitten vuoristoperäisiin juomavesiin.
Ajan mittaan tästä voi olla devioiva vaikutus kansanterveyteen kun vertailee eri kansoja esim ruotsalaisia ja suomalaisia.
Veden laadun tarkistus kautta valtion on kansanterveyslaitoksen tärkeimpiä tehtäviä.

Ja mitä aktiiviin ajatteluun tulee, kaikkea aktiivia ajattelua ja toimintaa ja liikuntaa tulisi harrastaa ehkä enemmässä määrin kuin mitä nyt sodanjälkeisenä hyvinvointiaikana on tehty, koska kerran neurodegeneraatiiviset sairaudet alkavat saada yliotetta hyvinvointikansoissa kaikkialla.
(Kehon) Liikunta on liian vähäisästä keskivertokansalaisella Pohjoismaissa.
Liikuntatekijän puuttumista ei voi korjata mitenkään millään alternatiivilla,
kuten ei voi korjata aktiivia ajateluakaan ja tahdonalaista toimintaa.

Niistä aiheutuu se synapsitoiminnan ja bioelektrisen virran oikea suunta valvetilan aivofunktioon, mikä siten tekee normaalin unen aikana resetting funktion ja antaa metabolisen toimintamahdollisuuden gliasolukolle, jonka tehtävä on varustaa neuroni.

Myeliinin synteesiin tarvittava seriini on L-Seriiniä

2011-09-05T04:28:00.000-07:00

LÄHDE:
J Biol Chem. 2009 Jun 19;284(25):17328-39. Epub 2009 Apr 17. The external aldimine form of serine palmitoyltransferase: structural, kinetic, and spectroscopic analysis of the wild-type enzyme and HSAN1 mutant mimics.

Raman MC, Johnson KA, Yard BA, Lowther J, Carter LG, Naismith JH, Campopiano DJ.

Source

EaStChem, School of Chemistry, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 3JJ, UK.

Abstract

Sphingolipid biosynthesis begins with the condensation of L-serine and palmitoyl-CoA catalyzed by the PLP-dependent enzyme serine palmitoyltransferase (SPT). Mutations in human SPT cause hereditary sensory autonomic neuropathy type 1, a disease characterized by loss of feeling in extremities and severe pain. The human enzyme is a membrane-bound hetereodimer, and the most common mutations are located in the enzymatically incompetent monomer, suggesting a "dominant" or regulatory effect. The molecular basis of how these mutations perturb SPT activity is subtle and is not simply loss of activity. To further explore the structure and mechanism of SPT, we have studied the homodimeric bacterial enzyme from Sphingomonas paucimobilis. We have analyzed two mutants (N100Y and N100W) engineered to mimic the mutations seen in hereditary sensory autonomic neuropathy type 1 as well as a third mutant N100C designed to mimic the wild-type human SPT. The N100C mutant appears fully active, whereas both N100Y and N100W are significantly compromised. The structures of the holoenzymes reveal differences around the active site and in neighboring secondary structure that transmit across the dimeric interface in both N100Y and N100W. Comparison of the l-Ser external aldimine structures of both native and N100Y reveals significant differences that hinder the movement of a catalytically important Arg(378) residue into the active site. Spectroscopic analysis confirms that both N100Y and N100W mutants subtly affect the chemistry of the PLP. Furthermore, the N100Y and R378A mutants appear less able to stabilize a quinonoid intermediate. These data provide the first experimental insight into how the most common disease-associated mutations of human SPT may lead to perturbation of enzyme activity.

Seriini lipidisynteesissä

2011-09-05T03:26:00.000-07:00

LÄHDE: Seriinin hyödynnys fosfatidyyliserinin(PS) sekä plasmenyylifosfoglyseridien, alkyylifosfoglyseridien ja asyylietanolaminifosfoglyseridien esiaineena gliomasoluviljelyksissä.
J Biol Chem. 1991 Feb 5;266(4):2143-50. Serine utilization as a precursor of phosphatidylserine and alkenyl-(plasmenyl)-, alkyl-, and acylethanolamine phosphoglycerides in cultured glioma cells.

Xu ZL, Byers DM, Palmer FB, Spence MW, Cook HW.

Source

Atlantic Research Centre for Mental Retardation, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada.

Abstract (Suomennosta)

In several tissues and cell lines, serine utilized for phosphatidylserine (PS) synthesis is an eventual precursor of the base moiety of ethanolamine phosphoglycerides (PE).

Useissa kudoksissa ja solulinjoissa aminohappo SERIINI käyttyy fosfatidyyliseriinin(PS) synteesiin ollen täten mahdollinen prekursoriaine etanolamini-fosfoglyseridien, kuten kefaliinien (PE) perusyksikkönä.

We investigated the biosynthesis and decarboxylation of PS in cultured C6 glioma cells, with particular attention to 1-O-alk-1'-enyl-2-acyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (plasmenylethanolamine) biosynthesis.

Tutkijat selvittivät glioomasoluviljelmien avulla fosfatidyyliseriinin(PS) biosyntesiä ja dekarboksylaatiota keskittämällä huomiota erityisesti plasmenyylietanolaminin biosynteesiin. Tämä on O-alkenyyli, enyyli-sn-glyserofosfoetanolamini.

Incorporation of [3H]serine into PS reached a maximum within 4-8 h, and label in nonplasmenylethanolamine phosphoglyceride (NP-PE) and plasmenylethanolamine was maximal by 12-24 h and 48 h, respectively.

Merkattu seriini ilmeni fosfatidyyliseriinissä 4-8 tunnin kuluttua, non-plasmenyylietanolamini(NP-PE) merkkautui maksimaalisesti 12- 24 tunnissa ja plasmenyylietanolamini 48 tunnissa.

After 8 h, label in PS decreased even though 40-60% of initial label remained in the culture medium.

8 tunnin kuluttua aleni merkattu aine fosfatidyyliseriinissä vaikka 40- 60% alkuperäisestä merkkauksesta ilmeni viljelyväliaineessa.

Serial additions of fresh [3H]serine restored PS synthesis to higher levels of labeled PS accumulation followed by a subsequent decrease in 4-8 h.

Sarjana lisätty merkattu 3H seriini palautti fosfatidyyliseriinin synteesin suurempiin merkatun PS fosfolipidin akkumulaatiotasoihin- ja niistä seurasi sitten vähenemä 4-8 tunnissa.

High performance liquid chromatographic analyses confirmed that medium serine was depleted by 8 h, and thereafter metabolites, including acetate and formate, accounted for radioactivity in the medium.

HPLC analyysein vahvistettiin, että seriini keskimäärin oli kadonnut 8 tunnissa ja sen jälkeen radioaktiivisuus tavattiin sen metaboliiteista, joihin kuuluu etikkahappo ja muurahaishappo.

The rapid but transient appearance of labeled glycine and ATP inside the cells indicated conversion of serine by hydroxymethyltransferase.

Nopea mutta ohimenevä merkatun glysiinin ja ATP:n ilmenemä solun sisällä viittasi siihen, että seriiniä konversoi hydroksimetyylitransferaasi (cSHMT).

78-85% of label from serine was in headgroup of PS or of PE formed by decarboxylation.

78%- 85% seriinin radioaktiivisesta merkkiaineesta esiintyi fosfatidyyliseriinin tai dekarboksylaatiolla muodostuneen fosfatidyylietanolaminin pääteryhmässä.

A precursor-product relationship was suggested for label from [3H]serine appearing in the headgroup of diacyl, alkylacyl, and alkenylacyl subclasses of PE.

Esiaineen ja tuotteen suhdetta oli havaittavissa, kun 3H merkkiainetaa seriinistä ilmeni fosfatidyylietanolaminin (PE) diasyyli-, alkyyliasyyli- ja alkenyyliasyylialaluokkien pääteryhmässä.

By 48 h, a constant specific activity, ratio of approximately 1:1 was reached between plasmenylethanolamine and NP-PE, similar to the molar distribution of these lipids.

Kun oli kulunut 48 tuntia, oli havaittavissa miltei 1:1 suhde plasmenyylietanolaminien ja non-plasmenyylietanolaminien radioaktiivisessa merkkiaineessa, mikä sama suhde vallitsi näitten lipidien molaarisessa jakaantumisessa.

In contrast, equilibrium was not achieved in cells incubated with [1,2-14C]ethanolamine; plasmenylethanolamine had 2-fold greater specific activity than labeled NP-PE by 72-96 h.

Sitävastoin tasapainoa ei saatu niissä soluissa, jotka oli inkuboitu 1,2-14C-etanolaminilla. 72- 96 tunnin kuluttua oli plasmenyylietanolaminissa kaksi kertaa suurempi spesifinen aktiivisuus kuin non-plasmenyylietanolaminissa.

These observations indicate that in cultured glioma cells 1) serine serves as a precursor of the head group of PS and of both plasmenyl and non-plasmenyl species of PE; 2) exchange of headgroup between NP-PE and plasmenylethanolamine may involve different donor pools of PE depending on whether the headgroup originates with exogenous serine or ethanolamine; 3) serine is rapidly converted to other metabolites, which limits exogenous serine as a direct phospholipid precursor.

Nämä havainnut viittaavat siihen että

1) seriiniaminohappo toimii fosfatidyyliseriinin (PS) ja sekä plasmenyylisten että non plasmenyylisten alalajien kefaliinien(PE) pääteryhmän esiaineena

2) pääteryhmän vaihtaminen NP-PE ja plasmenyylietanolaminien kesken voi käsittää kefaliinin(PE) eri donorialtaita riippuen siitä, onko pääteryhmä alkuisin exogeenisestä seriinistä tai etanolaminista;

3) seriini konvertoituu nopeasti muiksi metaboliiteiksi, mikä rajoittaa exogeenisen seriinin mahdollisuuskia toimia suorana fosfolipidien esiaineena.

1899236

[PubMed - indexed for MEDLINE

l-Seriini-Glysiiniratas kylkii tärkeään foolihappo-B12 metaboliaan

2011-09-05T02:31:00.000-07:00

http://www.nature.com/ki/journal/v66/n6/fig_tab/4494906f1.html
Overview of homocysteine and creatine metabolism. THF: tetrahydrofolate; 5CH₃-THF: 5-methyltetrahydrofolate; 5,10-CH₂-THF: 5,10 methylene tetrahydrofolate; Ser: serine; Gly: glycine; SAM: S-adenosyl methionine; SAH: S-adenosyl homocysteine; Hcy: homocysteine; Met: methionine. Enzymes are (1) arginine:glycine amidinotransferase (AGAT); (2) methionine adenosyltransferase; (3) guanidinoacetate methyltransferase (GAMT); (4) S-adenosyl homocysteine hydrolase; (5) methionine synthase; (6) 5,10-CH2-THF reductase; (7) serine-hydroxy methyltransferase; (8) cystathionine-–synthase.

Tästä entsyymistä on WIKIPEDIA tietoa englanniksi.

http://en.wikipedia.org/wiki/Serine_hydroxymethyltransferase
Jälleen voi havaita B6 vitamiinin absoluuttisen tarpeen Seriinin aineenvaihdunnan monessa kohdassa.
Aktivoitu seriini omaa pyridoksaalisen komponentin.
Koetan hieman suomentaa tästä entsyymitekstistä liukoinen (SMHT1) ja mitokondriaalinen SMHT2
tämän seriini-B6-vyyhdin selvittelyssä.

Serine hydroxymethyltransferase

From Wikipedia, the free encyclopedia

serine hydroxymethyltransferase 1 (soluble)
Identifiers
Symbol	SHMT1
Entrez	6470
HUGO	10850
OMIM	182144
RefSeq	NM_148918
UniProt	P34896
Other data
EC number	2.1.2.1
Locus	Chr. 17 p11.2

serine hydroxymethyltransferase 2 (mitochondrial)
Identifiers
Symbol	SHMT2
Alt. symbols	SHMT
Entrez	6472
HUGO	10852
OMIM	138450
RefSeq	NM_005412
UniProt	P34897
Other data
EC number	2.1.2.1
Locus	Chr. 12 q12-q14

Serine hydroxymethyltransferase (SHMT) is an enzyme (EC 2.1.2.1) which plays an important role in cellular one-carbon pathways by catalyzing the reversible, simultaneous conversions of L-serine to glycine (retro-aldol cleavage) and tetrahydrofolate to 5,10-methylenetetrahydrofolate (hydrolysis).^[1] This reaction provides the largest part of the one-carbon units available to the cell.

SHMT on tunnettu ja määritelty entsyymi, jolla on tärkeä osuus solun yhden hiilen yksiköitten aineenvaihduntatiessä katalysoimassa käänteistä ja samanaikaista L-Seriini-konversiota glysiiniksi ( retro-aldoli-pilkkoutumista) ja tetrahydrofolaatin(THF) konversoitumista 5,10- metyleenitetrahydrofolaatiksi ( hydrolyysiä) . Tästä reaktiosta on peräisin suurin osa yhden hiilen yksiköitä, mitä solussa on saatavilla.

Isoforms

Bacteria such as Escherichia coli and Bacillus stearothermophilus have versions of this enzyme and there appear to be two isoforms of SHMT in mammals, one in the cytoplasm (cSHMT) and another in the mitochondria (mSHM).

Bakteereilla on omat versiot entsyymistä ja imettäväisissä on kaksi isoformia, toinen sytoplasmassa cSMHT ja toinen mitokondriassa mSHMT.Kasveilla on eräs lisä SHMT kloroplasteissaan.

Plants may have an additional SHMT isoform within chloroplasts.

In mammals, the enzyme is a tetramer of four identical subunits of approximately 50,000 Daltons each. The intact holoenzyme has a molecular weight of approximately 200,000 Daltons and incorporates four molecules of pyridoxal phosphate (Vitamin B₆) as a coenzyme.

Imettäväisissä entsyymi on tetrameerinen ja siinä on neljä identtistä alayksikköä, kukin 50 kDa. Intakti holoentsyymi on 200 kDa painoinen ja se inkorporoi neljä B6 vitamiinimolekyyliä, pyridoksaalifosfaattia koentsyymiksi.

Other reactions- Entsyymin muita reaktioita

As well as its primary role in folate metabolism, SHMT also catalyzes other reactions that may be biologically significant, including the conversion of 5,10-methenyltetrahydrofolate to 10-formyltetrahydrofolate.^[2] When coupled with C₁-tetrahydrofolate synthase and tetrahydropteroate, cSHMT also catalyzes the conversion of formate to serine.

SHMT entsyymin primäärinen rooli on toimia folaatin aineenvaihdunnassa, mutta se katalysoi muitakin reaktioita, joilla voi olla biologistai merkitystä kuten esim 5,10-metyleenitetrahydrofolaattimuodon muuttaminen 10-formyl-tetrahydrofolaatti-muotoon. Sytosolinen cSHMT katalysoi myös muurahaishapon konversiota seriiniksi kun se liittyy C1-THF syntaasiin ja tetrahydropteroaattiin.

Role in Smith-Magenis syndrome

Smith- Mageni oireyhtymä , deleetio kromosomissa 17p11.2, jossa kohtaa on myös cSHMT geeni, jolloin entsyymitoiminta oli vain puolet normaalista kuten SMS potilailla. Alentunut SHMT entsyymi johtaa vähempiin glysiinimääriin, mikä taas vaikuttaa hermosysteemissä NMDA reseptorissa agonistina ja tästä voisi olla SMS taudin taustamekanismi

Smith-Magenis syndrome (SMS) is a rare disorder that manifests as a complex set of traits including facial abnormalities, unusual behaviors, and developmental delay.^[5] It results from an interstital deletion within chromosome 17p11.2, including the cSHMT gene and a small study showed SHMT activity in SMS patients was ~50% of normal.^[5] Reduced SHMT would result in less glycine which could affect the nervous system by acting as an agonist to the NMDA receptor and this could be a mechanism behind SMS.^[5]

MeSH Serine+Hydroxymethyltransferase

Entä jos astrosytaalisen D-seriinin synteesin inhibitio puuttuu?

2011-09-04T15:10:00.001-07:00

Article

The EMBO Journal (2007) 26, 4149 - 4159
doi:10.1038/sj.emboj.7601840

Published online: 30 August 2007

Subject Categories:
- Differentiation and Death | Neuroscience

D-Serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis

Jumpei Sasabe^1,², Tomohiro Chiba^1,², Marina Yamada^1,², Koichi Okamoto³, Ikuo Nishimoto^a, Masaaki Matsuoka^1,² and Sadakazu Aiso^1,²

Department of Anatomy, KEIO University School of Medicine, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
Department of Cell Biology and Neuroscience, KEIO University School of Medicine, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
Department of Neurology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan

Correspondence to:

Masaaki Matsuoka, Department of Cell Biology and Neuroscience/Anatomy, KEIO University School of Medicine, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan. Tel.: +81 3 5363 8427; Fax: +81 3 5363 8428; E-mail: sakimatu@sc.itc.keio.ac.jp

^aTo our regret, he passed away on 17 October 2003.

Received 8 March 2007; Accepted 30 July 2007

Excitotoxicity has been implicated in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). More recently, glial involvement has been shown to be essential for ALS-related motoneuronal death. Here, we identified an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor co-agonist, D-serine (D-Ser), as a glia-derived enhancer of glutamate (Glu) toxicity to ALS motoneurons. Cell death assay indicated that primary spinal cord neurons from ALS mice were more vulnerable to NMDA toxicity than those from control mice, in a D-Ser-dependent manner. Levels of D-Ser and its producing enzyme, serine racemase, in spinal cords of ALS mice were progressively elevated, dominantly in glia, with disease progression. In vitro, expression of serine racemase was induced not only by an extracellular pro-inflammatory factor, but also by transiently expressed G93A-superoxide dismutase1 in microglial cells. Furthermore, increases of D-Ser levels were also observed in spinal cords of both familial and sporadic ALS patients. Collectively, Glu toxicity enhanced by D-Ser overproduced in glia is proposed as a novel mechanism underlying ALS motoneuronal death, and this mechanism may be regarded as a potential therapeutic target for ALS.

Keywords:
- ALS,
- D-serine,
- excitotoxicity,
- glia,
- NMDA

Introduction

Top

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common motor neuron disease, pathologically characterized by massive selective motoneuronal loss, inclusion bodies in remaining neurons and astrocytes, and gliosis around dying neurons in the ventral horns of spinal cords (Bruijn et al, 2004). Approximately 90% of ALS cases are sporadic, while 10% are inherited. About 20% of inherited cases have mutations in the gene encoding superoxide dismutase 1 (SOD1) (Rosen et al, 1993). Although the discovery of mutations in SOD1 has resulted in a considerable number of studies, the mechanism of selective motoneuronal death is still unclear. Among several proposed hypotheses on the pathogenesis of ALS, excitotoxicity mediated by ionotropic glutamate (Glu) receptors has been regarded as a principal cause of motoneuronal death (Bruijn et al, 2004; Van Damme et al, 2005). This notion was supported by the fact that a three-fold increase in the Glu level was detected in the cerebrospinal fluid of patients with ALS due to loss of Glu uptake by astrocytes (Rothstein et al, 1990, 1995) and that an inhibitor of Glu release, Riluzole, is the sole drug clinically effective against ALS. The former observation was confirmed by a cohort study indicating that the Glu level increased in the cerebrospinal fluid of 40% of sporadic ALS patients (Spreux-Varoquaux et al, 2002). Together with the finding that the loss of Glu transporters was detected in ALS model rats with a SOD1 mutant (Howland et al, 2002), it seems most likely that Glu toxicity has some important roles in the pathogenesis of both inherited and sporadic ALS. However, the detailed mechanisms underlying Glu toxicity on motoneurons still remain elusive.

There are three classes of ionotropic Glu receptors: N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs), -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, and kainate receptors (Van Damme et al, 2005). The AMPA receptors have been assumed to play a central role in ALS-relevant Glu toxicity, because a defect in the editing of mRNA encoding GluR2, which resulted in increased Ca²⁺ influx, was found in patients with sporadic ALS (Kawahara et al, 2004). At the same time, the NMDARs have been shown in vitro to be as important as the AMPA receptors for Glu toxicity in neurons (Prehn et al, 1995). A more recent finding shed light on the relevance of the NMDARs in ALS pathogenesis: an NMDAR antagonist, memantine, has been reported to prolong survival in ALS model mice (Wang and Zhang, 2005). Activation of the NMDARs essentially requires the binding of a co-agonist to its glycine site. D-Serine (D-Ser) is a physiologically dominant excitotoxic co-agonist to the glycine site compared with glycine (Shleper et al, 2005; Panatier et al, 2006), and is endogenously converted from L-serine (L-Ser) by serine racemase (SRR). SRR is mainly expressed in glia (Wolosker et al, 1999a) and upregulated by glial activation (Wu and Barger, 2004; Wu et al, 2004). Considering that insults generated from activated glia are assumed to be essential for the induction of motoneuronal death (Pramatarova et al, 2001; Clement et al, 2003; Boillee et al, 2006), we hypothesized that in ALS, the excessive amounts of D-Ser generated from the activated glia may contribute to the development of Glu toxicity. In the present study, we demonstrate evidence supporting this hypothesis.

http://www.39kf.com/uploadfiles/image/15821/TXT-2008122865848214.gif

Threoniini toimii D-seriinin avuksi Astroglia-neuroni kommunikaatiossa

2011-09-04T14:38:00.000-07:00

NMDAreseptoriteitse tapahtuva feed back inaktivaatio astroglian D-seriinisynteesissä vaikuttaa seriini-rasemaasin translokoitumista kalvoon.

LÄHDE:
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 5;106(18):7589-94. Epub 2009 Apr 20. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane.

Balan L, Foltyn VN, Zehl M, Dumin E, Dikopoltsev E, Knoh D, Ohno Y, Kihara A, Jensen ON, Radzishevsky IS, Wolosker H.

Source

Department of Biochemistry, Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa 31096, Israel.

Abstract (Suomennosta)

D-serine is a physiological coagonist of N-methyl D-aspartate receptors (NMDARs) that plays a major role in several NMDAR-dependent events.

D-seriini on NMDAR koagonisti, jolla on osansa useissa NMDAreseptorin tapahtumissa.

In this study we investigate mechanisms regulating D-serine production by the enzyme serine racemase (SR).

Tässä tutkitaan D-seriiniä tuottavan seriinirasemaasin (SR) säätelymekanismia.

We now report that NMDAR activation promotes translocation of SR to the plasma membrane, which dramatically reduces the enzyme activity.

Raportoidaan, että NMDAR aktivaatio edistää entsyymin SR translokoitumista plasmakalvoon, jolloin samalla entsyymin aktiivisuus vahvasti alenee.

Membrane-bound SR isolated from rat brain is not extracted from the membrane by high detergent and salt concentration, indicating a strong association.

Kalvoon sitoutunutta seriinirasemaasia (SR) ei saa isoloitua ja uutettua detergenteillä ja suoloilla, mikä puhuu vahvan liittymisen puolesta.

Colocalization studies indicate that most membrane-bound SR is located at the plasma membrane and dendrites, with much less SR observed in other types of membrane.

Samanaikaislokalisoitumistutkimukset viittaavat siihen, että suurin osa kalvoon sitoutuneesta SR entsyymistä sijaitsee plasmakalvossa ja dendriiteissä ja selvästi vähempiä SR määriä havaitaan muun kaltaisissa kalvoisssa.

NMDAR activation promotes translocation of the cytosolic SR to the membrane, resulting in reduced D-serine synthesis, and this effect is averted by blockade of NMDARs.

NMDA reseptorin aktivaatio edistää sytosolisen SR entsyymin translokoitumista kalvoon, mikä johtaa vähentyneeseen D-seriinituotantoon. Tämä vaikutus poistuu, jos NMDA reseptori blokeerautuu.

In primary neuronal cultures, SR translocation to the membrane is blocked by a palmitoylation inhibitor, indicating that membrane binding is mediated by fatty acid acylation of SR.

Primääreissä neuroniviljelmissä seriinirasemaasin translokaatio kalvoon estyy palmitylaation inhibiittorilla, mikä viittaa siihen, että kalvoon sitoutuminen välittyy seriinirasemaasin rasvahappoasylaatiolla.

In agreement, we found that SR is acylated in transfected neuroblastoma cells using [(3)H]palmitate or [(3)H]octanoic acid as precursors.

Yhtenevästi tämän havainnon kanssa todettiin, että seriinirasemaasi transfektoiduisssa neuroblastoomasoluissa asyloituu, kun käytetään merkattua palmitiinihappoa tai oktaanihappoa.

In contrast to classical S-palmitoylation of cysteines, acylation of SR occurs through the formation of an oxyester bond with serine or threonine residues.

Päinvastoin kuin cysteiinien klassisessa S-palmitylaatiossa , seriinirasemaasin (SR) asylaatio ( liittyminen rasvahappoon) tapahtuu oxyesterin muodostumisella aminohappo seriinin tai threoniinin kanssa.

In addition, we show that phosphorylation of Thr-227 is also required for steady-state binding of SR to the membrane under basal, nonstimulated condition.

Lisäksi tutkijat osoittivat, että Threoniini-227 fosforylaatio vaaditaan seriinirasemaasin steady-state kalvositoutumiseen stimuloimattomissa perusolosuhteissa .

We propose that the inhibition of D-serine synthesis caused by translocation of SR to the membrane provides a fail-safe mechanism to prevent NMDAR overactivation in vicinal cells or synapses.

Tutkijat esittävät, että D-seriinisynteesin estyminen, minkä aiheuttaa seriinirasemaasin (SR) siirtyminen kalvoon, tarjoaa turvallisen mekanismin mikä estää NMRAreseptorin yliaktiivisuuden lähisoluissa tai synapseissa.

PMID:: 19380732; [PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID: PMC2678608

Free PMC Article

Kalvolipidien järjestymästä

2011-09-04T09:34:00.001-07:00

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2579957/
Tässä on perustietoja kalvolipideistä

Lipids in the Assembly of Membrane Proteins and Organization of Protein Supercomplexes

Implications for Lipid-Linked Disorders

Mikhail Bogdanov, Eugenia Mileykovskaya, and William Dowhan

D-Seriinisignalointi synapsissa

2011-09-04T08:57:00.001-07:00

http://www.pnas.org/content/104/8/2950/F5.expansion.html
http://www.pnas.org/content/104/8/2950/F5.large.jpg

Fig. 5.
D-seriinisignaloinnin kaava aivoissa glutamaattiergisessä synapsissa.

Model for d-serine signaling in the brain. d-serine is synthesized from l-serine by SR and stored primarily within astrocytes ensheathing neuronal synapses containing NMDA receptors.

D-seriinimuoto syntetisoituu L-seriinimuodosta entsyymillä seriinirasemaasi (SR); sitten D-muotoa säilötään astrosyytin sisällä aivan neuronin synapsin lähistöllä paikassa, missä astrosyyttinen NMDA-reseptorikin on lähellä.

SR and d-serine may also occur in neurons (4).

Seriinirasemaasia ja D-seriinimuotoa voi olla myös neuronin sisällä, mutta tämä ei ole kuvattu tässä piirroksessa.

When the presynaptic neuron releases glutamate, it acts not only on the postsynaptic neuron, but also on the surrounding astrocyte resulting in the activation of glutamate receptors and the subsequent synthesis and release of d-serine presumably through SR's association with glutamate receptor interacting protein.

Kun glutamaattiergiseen neuroniin tulee impulssi, se vapauttaa presynaptisesti glutamaattia , jota tulee synapsiväliin vaikuttamaan postsynaptisen neuronin reseptoriin (NMDAR) , mutta lisäksi astrosyytissä näkyvään glutamaattireseptorityyppiin, mikä aktivoituu myös ja astrosyytissä, joka on metabolinen solu, aktivoituu nyt D-seriinin synteesi ja vapautuminen. Oletettavasti tämä tapahtuu seriinirasemaasin (SR) ollessa assosioituneena glutamaattireseptorin kanssa vuorovaikutuksessa olevaan proteiiniin (GRIP).

In the synaptic cleft, d-serine binds to the glycine/d-serine-binding site on the NMDA receptor and, in conjunction with l-glutamate, results in the opening of the receptor channel.

Synapsiraossa D-seriini sitoutuu glysiini/D-seriini-sitoutumiskohtaan NMDA-reseptorissa: konjunktiossa L-glutamaattiin se saa aikaan reseptorikanavan aukeamisen.

Calcium entering the postsynaptic neuron, together with calmodulin (not shown), activates nNOS leading to the production of NO, which can then diffuse into adjacent astrocytes or neurons to S-nitrosylate SR.

Kun nyt kalsium (Ca++) menee kalmoduliinin kanssa postsynaptiseen neuroniin, aktivoituu entsyymi nNOS, mikä johtaa typpioksidiproduktioon (NO) ja tätä taas voi diffundoitua lähistön astrosyytteihin tai neuroneihin S- nitrosyloimaan seriinirasemaasia (SR).

S-nitrosylation of SR at C113 prevents ATP from binding to SR, thus inhibiting enzyme activity.

Seriinirasemaasin S-nitrosylaatio Cysteiini C113 asemaan estää ATP:tä sitoutumasta seriinirasemaasiin ja näin entsyymi inhiboituu.

This model affords a potential negative feedback loop to regulate NMDA neurotransmission.

Tällainen malli tarjoaa mahdollisuuden negatiivisen feedback silmukkaan NMDA-välitteisessä neurotransmissiossa.

Neuronissa on D-aminohapoille erityisfunktioita.

2011-09-04T08:14:00.000-07:00

LÄHDE: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2011 Jun 22. [Epub ahead of print]d-Amino acid metabolism in mammals: Biosynthesis, degradation and analytical aspects of the metabolic study.

Ohide H, Miyoshi Y, Maruyama R, Hamase K, Konno R.

Source

Graduate School of Pharmaceutical Sciences, International University of Health and Welfare, 2600-1 Kitakanemaru, Ohtawara, Tochigi 324-8501, Japan.

Abstract ( Suomennosta)

On kauan aikaa uskottu, että D-aminohappomuodoilla ei ole mitään funktiota imettäväiskehoissa.

It was believed for long time that d-amino acids are not present in mammals.

Kuitenkin nykytekniikka on edistynyt ja analyyttiset laitteet ovat parempia, joten on voitu havaita imettäväiskehoissakin merkitseviä määriä D-aminohappoja.

However, current technological advances and improvements in analytical instruments have enabled studies that now indicate that significant amounts of d-amino acids are present in mammals.

Näistä D-aminohapoista on kaikkein runsaimmin tavattavissa D-seriiniä ja D-aspartaattia.

The most abundant d-amino acids are d-serine and d-aspartate.

D-seriiniä, jota syntyy seriinirasemaasientsyymin (SR) avulla ja hajoaa D-aminohappo-oksidaasilla, esiintyy aivoissa moduloimassa hermosignaalin välittymistä.

d-Serine, which is synthesized by serine racemase and is degraded by d-amino-acid oxidase, is present in the brain and modulates neurotransmission.

D-Aspartaattia puolestaan syntetisoi aspartaattirasemaasi ja sitä hajoittaa D-aspartaattioksidaasi. D-Aspartaattia esiintyy neuroendokriinisissä kudoksissa ja kiveksessä.

d-Aspartate, which is synthesized by aspartate racemase and degraded by d-aspartate oxidase, is present in the neuroendocrine and endocrine tissues and testis.

D-Aspartaatti säätelee hormonien synteesiä ja erittymistä sekä spermatogeneesiä.

It regulates the synthesis and secretion of hormones and spermatogenesis.

D-Seriini ja D-Aspartaatti sitoutuvat tiettyyn NMDA glutamaattireseptorin alatyyppiin ja ne toimivat koagonistina ja vastaavasti agonistina.

d-Serine and d-aspartate bind to the N-methyl-d-aspartate (NMDA) subtype of glutamate receptors and function as a coagonist and agonist, respectively.

Näitten D- aminohappojen synteesiin ja hajoamiseen liittyvät entsyymit ovat assosiaatiossa sellaisiin neuronaalisiin tauteihin, jotka koskevat NMDA-reseptoreita.

The enzymes that are involved in the synthesis and degradation of these d-amino acids are associated with neural diseases where the NMDA receptors are involved.

On kehitelty poistogeenisiä koe-eläimiä seriinirasemaasin ja D-aspartaattioksidaasin suhteen. Sitäpaitsi on havaittu luonnollisiakin mutaatioita jyrsijöitten D-aminohappo-oksidaasigeenissä.

Knockout mice for serine racemase and d-aspartate oxidase have been generated, and natural mutations in the d-amino-acid oxidase gene are present in mice and rats.

Näissä mutaatiogeenieläimissä on havaittu muuntunutta käytöstä riippuen siitä onko NMDAreseptorien aktiivisuus kiihtynyt tai alentunut.

These mutant animals display altered behaviors caused by enhanced or decreased NMDA receptor activity.

Tässä artikkelin työssä tehdään katsaus nykyisin saatavilla olevista tutkimuksista, jotka koskevat D-aminohappojen aineenvaihduntaa imettäväisissä ja keskustellaan analyyttisistä metodeista, joilla joilla mitataan aminohapporasemaasien ja D-aminohappo-oksidaasien aktiivisuutta.

In this article, we review currently available studies on d-amino acid metabolism in mammals and discuss analytical methods used to assay activity of amino acid racemases and d-amino-acid oxidases.

D-Seriini NMDA reseptorin hienosäädössä

2011-09-04T08:07:00.000-07:00

http://www.pnas.org/content/106/18/7589.full.pdf

L-Seriiniä tarvitaan myeliinin , kefaliinin ja fosfatidyyliseriinin synteesiin

2011-09-04T07:54:00.000-07:00

L-seriiniä kuluu kehossa mm. sfingolipidisynteesiin.

Prog Lipid Res. 2008 May;47(3):188-203. Epub 2008 Feb 15. Roles of l-serine and sphingolipid synthesis in brain development and neuronal survival.

Hirabayashi Y, Furuya S.

Source

Hirabayashi Research Unit, RIKEN Brain Science Institute, Wako-shi, Saitama 351-0198, Japan. hirabaya@riken.jp

Abstract (Suomennosta)

SFINGOLIPIDIT edustavat solukalvolipidiluokkaa,. joka sisältää hydrofobisten keramidiketjun yleisenä rakenteellisena tukirankana. Sfingolipidien synteesiin tarvitaan kaksi kehon itsensä muodostamaa yksinkertaista komponenttia_ L-seriiniä ja aktivoitua palmitiinihappoa, palmityyli-koentsyymiA. ( Kondensaatiossa on K- vitamiini koentsyyminä).

Sphingolipids represent a class of membrane lipids that contain a hydrophobic ceramide chain as its common backbone structure. Sphingolipid synthesis requires two simple components: l-serine and palmitoyl CoA.

Vaikka L-seriini sinänsä luokitellaan epäessentielleihin aminohappoihin, niin kuitenkin keskushermostossa on L-seriinin solun ulk9puolelta tuleva saanti essentielliä sfingolipidien ja fosfatidylseriinin synteesille tietyn tyypin neuroneissa

Although l-serine is classified as a non-essential amino acid, an external supply of l-serine is essential for the synthesis of sphingolipids and phosphatidylserine (PS) in particular types of central nervous system (CNS) neurons.

L-Seriinimuoto on myös essentielli niiden neuronien neuritogeneesille ja elossapysymiselle.

l-Serine is also essential for these neurons to undergo neuritogenesis and to survive.

Biokemiallisesti on osoitettu, että L-seriiniä syntyy glukoosista ja sitä vapautuu astrosyyteistä, mutta ei neuroneista, minkä takia sanotaan että L-seriini on neuroneille essentielli aminohappo.

Biochemical analysis has shown that l-serine is synthesized from glucose and released by astrocytes but not by neurons, which is the major reason why this amino acid is an essential amino acid for neurons.

Sellaisten kalvolipidien kuin sfingolipidien, fosfatidyyliseriinin ja kefaliinin( fosfatidyletanolaminin) synteesi on täysin riippuvainen tästä astrosyyttitekijästä.

Biosynthesis of membrane lipids, such as sphingolipids, PS, and phosphatidylethanolamine (PE), in neurons is completely dependent on this astrocytic factor.

Recent advances in lipid biology research using transgenic mice have demonstrated that synthesis of endogenous l-serine and neuronal sphingolipids is essential for brain development.

Tässä artikkelissa keskustellaan siitä aineenvaihdunnallisesta järjestelmästä, joka koordinoi sfingolipidisynteesin ja L-seriiniä syntetisoivan tien neuroneitten ja gliasolujen kesken

In this review, we discuss the metabolic system that coordinates sphingolipid synthesis with the l-serine synthetic pathway between neurons and glia.

Keskustellaan myös siitä kriittisestä osuudesta, mikä L-seriinillä on sfingolipideille neuronaalisessa kehityksessä ja elossapysymisessä.

We also discuss the crucial roles of the metabolic conversion of l-serine to sphingolipids in neuronal development and survival.

Keskustellaan myös ihmisten taudeista, jotka liittyvät seriinin ja sfingolipidin biosynteesiin.

Human diseases associated with serine and sphingolipid biosynthesis are also discussed.

PMID:: 18319065; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Onko seriiniaminohapolla erityinen rooli aivostossa?

2011-09-04T07:42:00.001-07:00

http://www.ionchannels.org/showabstract.php?pmid=21224019
Seriini kuten tiedetään vaatii B6 vitamiinia eri toiminnoissaan. Tämäkin artikkeli mainitsee asian.

Serine racemase and the serine shuttle between neurons and astrocytes.

H Wolosker

D-Serine is a brain-enriched D-amino acid that works as a transmitter-like molecule by physiologically activating NMDA receptors. Synthesis of D-serine is carried out by serine racemase (SR), a pyridoxal 5'-phosphate-dependent enzyme. In addition to carry out racemization, SR α,β-eliminates water from L- or D-serine, generating pyruvate and NH(4)(+). Here I review the main mechanisms regulating SR activity and D-serine dynamics in the brain. I propose a role for SR in a novel form of astrocyte-neuron communication- the "serine shuttle", whereby astrocytes synthesize and export L-serine required for the synthesis of D-serine by the predominantly neuronal SR. D-Serine synthesized and released by neurons can be further taken up by astrocytes for storage and activity-dependent release. I discuss how SR α,β-elimination with D-serine itself may limit the achievable intracellular D-serine concentration, providing a mechanistic rationale on why neurons do not store as much D-serine as astrocytes. The higher content of D-serine in astrocytes appears to be related to increased D-serine stability, for their low SR expression will prevent substantial D-serine metabolism via α,β-elimination. SR and the serine shuttle pathway are therapeutic targets in neurodegenerative diseases in which NMDA receptor dysfunction plays pathological roles.

[Pubmed Record - new window] | [Full Text - new window]

Miksi AD agenssi pystyyn evaasioon kaikilta solun normaaleilta hajoitusmekanismeilta?

2011-09-03T07:02:00.001-07:00

AMYLOIDIprekursoriproteiini APP tekee interaktion neutraalien lipidien kanssa.

Eur J Biochem. 2002 Apr;269(8):2238-46. The amyloid precursor protein interacts with neutral lipids.

Lahdo R, Coillet-Matillon S, Chauvet JP, de La Fournière-Bessueille L.

Source

Laboratoire de Physico-Chimie Biologique, Université Claude Bernard, Lyon, France.

Abstract

The amyloid protein precursor (APP) was incorporated into liposomes or phospholipid monolayers.

APP oli inkorporoituna liposomeihin tai fosfolipidien yksinkertaiseen kerrokseen.

APP insertion into liposomes required neutral lipids, such as L-alpha-phosphatidylcholine, in the target membrane.

APP:n kiinnittymä liposomiin vaati neutraleja lipidejä, kuten L-alfa-lesitiiniä kohde kalvossa.

It was prevented in vesicles containing L-alpha-phosphatidylserine.

APP:n kiinnittymä estyi sellaisissa rakkuloissa, joissa oli L-alfa-fosfatidyyliseriiniä.

The insertion was enhanced in acidic solutions, suggesting that it is modulated by specific charge/charge interactions.

Happamuus liuoksessa lisäsi APP:n kiinnittymistä, mikä viittaa siihen, että spesifinen varaus tai varausten vuorovaikutus moduloi kiinnittymistä.

Surface-active properties and behaviour of APP were characterized during insertion of the protein in monomolecular films of L-alpha-phosphatidylcholine, L-alpha-phosphatidylethanolamine or L-alpha-phosphatidylserine.

Luonnehdittiin APP:n pinta-aktiivisia ominaisuuksia sen kiinnittyessä L-alfa-lesitiinikerrokseen, L-alfa-kefaliinikerrokseen tai L-alfa-fosfatidyyliseriinikerrokseen

The presence of the lipid film enhanced the rate of adsorption of the protein at the interface, and the increase in surface pressure was consistent with APP penetrating the lipid film.

Lipidikalvon läsnäolo kiihdytti proteiinin adsorptiota interfaasipinnassa ja pintajännityksen lisääntyminen oli johdonmukaista APP:n mennossa läpi lipidikalvon.

The adsorption of APP on the lipid monolayers displayed a significant head group dependency, suggesting that the changes in surface pressure produced by the protein were probably affected by electrostatic interactions with the lipid layers.

APP:n adsorptio lipidien yksinkertaiseen kalvoon osoitti merkitsevää pääteryhmästä riippuvuutta, mikä viittaa siihen, että proteiinin tuottamat vaihtelut pintajännityksessä mahdollisesti vaikuttuivat elektrostaattisista interaktioista lipidikerrosten kansa.

Our results indicate that the penetration of the protein into the lipid monolayer is also influenced by the hydrophobic interactions between APP and the lipid.

Tulokset osoittavat myös, että proteiinin läpimeno lipidien yksinkertaisessa kalvossa vaikuttuu myös niistä hydrofobisista interaktioista, joita esiintyy APP:n ja lipidin kesken.

CD spectra showed that a large proportion of the alpha-helical secondary structure of APP remained preserved over the pH or ionic strength ranges used.

Suuri osa alfa-helixmuotoisesta sekundäärirakenteesta APP:ssa pysyi ennallaan tutkimuksissa käytetyissä pH tai jonivahvuusarvoissa.

Our findings suggest that APP/membrane interactions are mediated by the lipid composition and depend on both electrostatic and hydrophobic effects, and that the variations observed are not due to major secondary structural changes in APP.

Tutkijoitten löydöt osoittavat, että APP/kalvointeraktiot välittyvät lipidien koostumuksella ja riippuvat sekä elektrostaattisista että hydrofobisista efekteistä ja että variaatiot, joita on havaittu eivät johdu APP:ssa tapahtuneista isommista sekundäärisistä muutoksista.

These observations may be related to the partitioning of APP into membrane microdomains.

Nämä havainnot voivat olla assosioituneet APP:n jakautumisella kalvon eri mikrodomaaneihin.

PMID:: 11985603; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text

Mitä tästä voisi päätellä?
Oma mielipide:
Kuten tiedetään kalvon vanhuuden merkkinä fosfatidyyliseriini vaihtaa asemaansa. Seriiniaminohapolla on toinenkin paikka solukalvoissa ja sitä käyttyy sfingomyeliinin synteesin alkuvaiheessa, mutta tämä on energeettinen tie seriinille. Se kondesoituu palmityylihapon kanssa ketosfinganiiniksi jne.
Seriini on myös etanolaminilähde.
Vähäenergisin? tie seriinille lie, on että sitä joutuu fosfatidyyliseriiniin solukalvoissa, arvelen. Tämä energian alempi tila tekee muutoksia olosuhteissa normaalille APP proteiinille sen aineenvaihdunnan hankaluuksille, mitkä alkavat näkyä.

Normaali APP on näkymätön hajoamisensa jälkeen.

Tästä alhaisesta takeltelevasta energiatilasta välttyy pitkäjännitteisesti käyttämällä enemmän vihreää ravintoa ( K1 vitamiini) ulkoilman D vitamiinin vaikutusta , D vitamiinipitosita ravintoa, koska sfingomyeliinin kohdistuva turn over tapahtuu K1 vitamiini ja D-vitmiinin vaikutusalueella.

Seriini aktivoituu B6 vitamiinista.

Saattaa olla että ihmiskunnan vihreän ruoan tarve on suurempi kuin mitä ollaan laskettu. jos lampaat, karja, hevoset saavat liian vähän vihreää, niillekin tulee jokin vastaava aivoaineksen muodostushäiriö, prionitauti.

Onhan AD:ssa sulamaton proteiinikidetauti, jotenkin prionia muistuttava. Kide saattaa olla agenssi joka toiseen yksilöön, neuroniin siirettynä aiheuttaa myös saman taudin.Eihän se sen paremmin sula muissakaan ihmisissä. Mutta onneksi ei ihmiset enää harrasta kannibalismia.

Voi tehdä APP metaboliaa liikkuvammaksi, normaalimmaksi, arvelen, kasvisruoan, kalaruoan, kasvisöljyjen riittävällä saannilla.

AD tautiagenssi pystyy välttämään proteosomifunktion

2011-09-03T06:23:00.001-07:00

BMC Biochem. 2007 Nov 22;8 Suppl 1:S12. Role of the ubiquitin proteasome system in Alzheimer's disease.

Upadhya SC, Hegde AN.

Source

Department of Neurobiology and Anatomy, Wake Forest University Health Sciences Medical Center Boulevard, Winston-Salem, NC 27157, USA.

Abstract

Though Alzheimer's disease (AD) is a syndrome with well-defined clinical and neuropathological manifestations, an array of molecular defects underlies its pathology.

Vaikka AD on sellainen oireyhtymä, joka on erittäin hyvin määritelty kliinisiltä ja neuropatologisilta ilmiöiltään, sen patologian taustalla on kokonainen kirjo erilaisia molekyläärisiäå defektejä.

A role for the ubiquitin proteasome system (UPS) was suspected in the pathogenesis of AD since the presence of ubiquitin immunoreactivity in AD-related neuronal inclusions, such as neurofibrillary tangles, is seen in all AD cases.

On oletettu osaa myös ubikitiiniproteosomisysteemillä AD taudin patogeneesissä, koska AD-taudin neuronaalisissa inkluusioissa kuten neurofibrillivyyhdeissä on todettu ubikitiinin immunoreaktiivisuutta kaikissa AD-tapauksissa.

Recent studies have indicated that components of the UPS could be linked to the early phase of AD, which is marked by synaptic dysfunction, as well as to the late stages of the disease, characterized by neurodegeneration.

Viime aikaiset tutkimukset ovat osoittneet, että ubikitiiniproteosomisysteemin osatekijöitä voitaisiin linkitä AD taudin varhaiseen vaiheeseen, jossa esiintyy synaptista dysfunktiota ja samoin myös taudin myöhäisiin vaiheisiin, joita luonnehtii neurodegeneraatio.

Insoluble protein aggregates in the brain of AD patients could result from malfunction or overload of the UPS, or from structural changes in the protein substrates, which prevent their recognition and degradation by the UPS.

Sulamattomien proteiiniaggrekaattien kertymä AD potilaitten aivoon voisi johtua ubikitiiniproteosomisysteemin vikatoiminnasta tai sen ylikuormituksesta tai proteiinisubstraatin sellaisista rakenteellisista muutoksista, mitkä estävät niitten tunnistamista ja hajoittamista UPS järjestelmässä.

Defective proteolysis could cause the synaptic dysfunction observed early in AD since the UPS is known to play a role in the normal functioning of synapses.

Puutteellisesta proteolyysistä voisi aiheutua se synaptinen dysfunktio, mikä varhaisessa AD taudissa on havaittavissa, koska ubikitiiniproteosomijärjestelmän tiedetään toimivan vain normaalistitoimivissa synapseissa.

In this review, we discuss recent observations on possible links between the UPS and AD, and the potential for utilizing UPS components as targets for treatment of this disease.

Otsikon katsauksessa keskustellaan tuoreista havainnoista mahdollisesta assosiaatiosta ubikitiiniproteosomijärjestelmän (UPS) ja AD taudin välillä ja mahdollisuudesta käyttää UPS komponentteja taudin hoitokohteina.

Publication history: Republished from Current BioData's Targeted Proteins database (TPdb; http://www.targetedproteinsdb.com).

Proteosomi ja lysosomi neuronissa

2011-09-03T06:04:00.000-07:00

Hermosolun sisäisessä puhtaanapito- ja hyödynnyslaitoksissa toimii lysosomin ohella proteosomi, joka on erikoistunut proteiinien hajoittamiseen ubikitiinijärjestelmällä.

LÄHDE: Nature Reviews Neuroscience 9, 826-838 (November 2008) | doi:10.1038/nrn2499 Ubiquitin, the proteasome and protein degradation in neuronal function and dysfunction

Hwan-Ching Tai¹ & Erin M. Schuman² About the authors

Top

Eukaryotic protein degradation by the proteasome and the lysosome is a dynamic and complex process in which ubiquitin has a key regulatory role.

Eukaryoottinen proteiinien hajoittaminen tapahtuu proteosomilla, proteiinisilppurilla, ja lysosomilla dynaamisesti ja monimutkaisella prosessilla, missä ubikitiinillä on avainosa.

The distinctive morphology of the postmitotic neuron creates unique challenges for protein degradation systems with respect to cell-surface protein turnover and substrate delivery to proteolytic machineries that are required for both synaptic plasticity and self-renewal.

Postmitoottisen neuronin selkeä morfologia luo ainutlaatuiset haasteet proteiinia hajoittaville järjestelmille, mitä tulee solunpintaproteiinien vaihtamiseen ja substraatin hankintaan proteolyyttiselle koneistolle ja tässä vaaditaan sekä synaptista plastisuutta että itsensäuudistamiskykyä.

Moreover, the discovery of ubiquitin-positive protein aggregates in a wide spectrum of neurodegenerative diseases underlines the importance and vulnerability of the degradative system in neurons.

Lisäksi on havaittu, että monessa neurodegeneratiivisessa taudissa aggrekoituu ubikitiinipositiivista proteiinia, mistä voidaan päätellä, että tämä neuronin proteiininhajoitussysteemi on tärkeä ja haavoittuva.

In this article, we discuss the molecular mechanism of protein degradation in the neuron with respect to both its function and its dysfunction.

Tässä otsikon artikkelissa keskustellaan neuronissa tapahtuvan proteiininhajoittamisen mekanismista suhteessa neuronin toimintaan tai toiminnan häiriintymiseen.

Varsinaiset lysosomaaliset taudit

2011-09-03T05:53:00.000-07:00

http://www.lysosomaldiseasenetwork.org/

Verrattuna edellämainittuihin tauteihin
Alzheimerin taudissa varhain ennen varsinaisia oireita alkaa tapahtua progressiivinen lysosomien funktion huononema jostain syystä.

Katse lysosomiin(1)

2011-09-03T05:39:00.001-07:00

Biochemistry. 2000 Jul 4;39(26):7662-77.

Lysosomal membrane cholesterol dynamics.

Schoer JK, Gallegos AM, McIntosh AL, Starodub O, Kier AB, Billheimer JT, Schroeder F.

Source

Department of Physiology and Pharmacology, Texas A&M University, TVMC, College Station, Texas 77843-4466, USA.

Abstract

Although the majority of exogenous cholesterol and cholesterol ester enters the cell by LDL-receptor-mediated endocytosis and the lysosomal pathway, the assumption that cholesterol transfers out of the lysosome by rapid (minutes), spontaneous diffusion has heretofore not been tested. As shown herein, lysosomal membranes were unique among known organellar membranes in terms of cholesterol content, cholesterol dynamics, and response to cholesterol-mobilizing proteins. First, the lysosomal membrane cholesterol:phospholipid molar ratio, 0.38, was intermediate between those of the plasma membrane and other organellar membranes. Second, a fluorescence sterol exchange assay showed that the initial rate of spontaneous sterol transfer out of lysosomes and purified lysosomal membranes was extremely slow, t(1/2) >4 days. This was >100-fold longer than that reported in intact cells (2 min) and 40-60-fold longer than from any other known intracellular membrane. Third, when probed with several cholesterol-binding proteins, the initial rate of sterol transfer was maximally increased nearly 80-fold and the organization of cholesterol in the lysosomal membrane was rapidly altered. Nearly half of the essentially nonexchangeable sterol in the lysosomal membrane was converted to rapidly (t(1/2) = 6 min; fraction = 0.06) and slowly (t(1/2) = 154 min; fraction = 0.36) exchangeable sterol domains/pools. In summary, the data revealed that spontaneous cholesterol transfer out of the lysosome and lysosomal membrane was extremely slow, inconsistent with rapid spontaneous diffusion across the lysosomal membrane. In contrast, the very slow spontaneous transfer of sterol out of the lysosome and lysosomal membrane was consistent with cholesterol leaving the lysosome earlier in the endocytic process and/or with cholesterol transfer out of the lysosome being mediated by additional process(es) extrinsic to the lysosome and lysosomal membrane.

Vuodelta 2001 tulee lisätietoa neuronin lysosomiaineenvaihdunnasta

2011-09-03T02:36:00.000-07:00

Hermosolun siäisesti onhavaittavissa mekanismeja amyloidin kertymiseen!

J Mol Neurosci. 2001 Oct;17(2):137-45. Intracellular mechanisms of amyloid accumulation and pathogenesis in Alzheimer's disease.

Glabe C.

Source

Department of Molecular Biology and Biochemistry, University of California, Irvine 92697, USA. cglabe@uci.edu

Abstract(Suomennos)

Cell-culture studies have revealed some of the fundamental features of the interaction of amyloid Abeta with cells and the mechanism of amyloid accumulation and pathogenesis in vitro.

On tutkittu soluviljemin. On havaittu eräitä fundamentaalisia vuorovaikutuksia Abeetan ja solujen kesken ja koeputkessa osoitettuna amyloidin akkumulaation ja patogeneesin mekanimi.

A(beta)1-42, the longer isoform of amyloid that is preferentially concentrated in senile plaque (SP) amyloid deposits in Alzheimer's disease (AD), is resistant to degradation and accumulates as insoluble aggregates in late endosomes or lysosomes.

Abeeta( 1-42 ) pidempi isoformi amyloidia joka ensisijaisesti konsentroituu Alzheimerin taudissa esiintyviin seniilien plakkien amyloidisaostumiin. Tämä Abeetamuoto on resistentti eli vastustuskykyinen normaalia proteiinin hajoittamista ( degradation) kohtaan ja sitä kertyy liukenemattomina aggrekaatteina myöhäisvaiheen endosomeihin tai lysosomeihin.

Once these aggregates have nucleated inside the cell, they grow by the addition of aberrantly folded APP and amyloidgenic fragments of APP, that would otherwise be degraded, onto the amyloid lattice in a fashion analogous to prion replication.

Jos tällaiset aggrekaatit ovat muodostaneet kiteensä solun sisälle, ne kasvavat lisäämällä itseensäpoikkeavasti laskostunutta APP molekyyliä ja sen amyloidogeenisiä pätkiä, joita muuten olisi hajonnut, ja tämä kertyminen tapahtuu amyloidiseen ritiläpintaan samaan tapaan kuin pri9nikin replikoituu.

This accumulation of heterogeneous aggregated APP fragments and Abeta appears to mimic the pathophysiology of dystrophic neurites, where the same spectrum of component has been identified by immunohistochemistry.

Tällainen heterogeenisten APPpätkien ja Abeetan kertyminen muistuttaa kirjokomponenteiltaan dystrofisten neuronien patofysiologiaa.

In the brain, this residue appears to be released into the extracellular space, possibly by a partially apoptotic mechanism that is restricted to the distal compartments of the neuron.

Avioissa näyttää tämä jäännös vapautuvan solun ulkoiseen tilavuuteen mahdollisesti apoptoottisella mekanismilla, joka rajoittuu neuronin distaaliseen aitioon

Ultimately, this insoluble residue may be further digested to the protease-resistant A(beta)n-42 core, perhaps by microglia, where it accumulates as senile plaques.

Loppujen lopuksi tämä liukenematon jäte sulattuu edelleen proteaasiresistentikti Abeeta(1-42) ytimeksi ehkä mikrogliojen toiminnalla, ja kertyy seniileinä plakkeina niihin.

Thus, the dystrophic neurites are likely to be the source of the immediate precursors of amyloid in the senile plaques.

Täten dystofinen, näivettymässä oleva neuroni, on todennäköinen välittömän amyloidin lähde seniileissä plakeissa.

This is the opposite of the commonly held view that extracellular accumulation of amyloid induces dystrophic neurites.

Tässä siis esitetään yleiselle käsitykselle päinvastaisesti. Yleisestihän oli ajateltu vuoteen 2001 asti ,että solun ulkopuolinen amyloidin kertymä sai aikaan dystrofisen neuronin.

Many of the key pathological events of AD may also be directly related to the intracellular accumulation of this insoluble amyloid.

Moni avainasemassa oleva patologinen tapahtuma AD taudissa voinee myös olla suoraan suhteessa tämän liukenemattoman Abeetan solunsisäisestä kertymästä ( alkukiteestä) .

The aggregated, intracellular amyloid induces the production of reactive oxygen species (ROS) and lipid peroxidation products and ultimately results in the leakage of the lysosomal membrane.

Aggrekoitunut, solun sisäinen amyloidi indusoi reaktiivisia happilajeja ja lipidien peroksidoitumistuotteita ja lopuksi johtaa lysosomien kalvon vuotoon.

The breakdown of the lysosomal membrane may be a key pathogenic event, leading to the release of heparan sulfate and lysosomal hydrolases into the cytosol.

Patogeeninen avaintapahtuma lienee lysosomin kalvon särkymä, mistä johtuu että sytosoliin, solulimaan, pääsee heparaanisulfaattia ja lysosomiperäisiä hydrolaaseja.

Together, these observations provide the novel view that amyloid deposits and some of the early events of amyloid pathogenesis initiate randomly within single cells in AD.

Kaikenkaikkiaan yhteenvetona havainnot antavat uutta käsitystä siitä, että amyloidisaostumista ja eräitä amyloidipatogeneesin varhaistapahtumia saa alkunsa summitaisesti AD taudissa yksittäisissä soluissa.

This pathogenic mechanism can explain some of the more enigmatic features of Alzheimer's pathogenesis, like the focal nature of amyloid plaques, the relationship between amyloid, dystrophic neurites and neurofibrillary-tangle pathology, and the miscompartmentalization of extracellular and cytosolic components observed in AD brain.

Tämä patogeneesin mekanismi voi selvittää joitain arvoituksellisempia AD patogeneesejä, kuten amyloidiplakkien fokuksellista luonnetta, suhdetta amyloidin, dystrofisen neuronin ja neurofibrillaarisen vyyhdin patologian kesken ja extrasellulaaristen ja sytosolisten komponenttien asettumista vääriin aitioihin AD aivossa.

PMID:: 11816787; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Entä jos neuronin lysosomi ei hajoitakaan hyvin jäteproteiineja

2011-09-03T01:59:00.000-07:00

Neuronin lysosomaalinen systeemi. Miten se liittyy Alzheimerin taudin patogeneesin useisiin vaiheisiin.
Tämä artikkeli on vuodelta 1992.
..
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1288372
---

Ann N Y Acad Sci. 1992 Dec 31;674:65-88. The lysosomal system in neurons. Involvement at multiple stages of Alzheimer's disease pathogenesis.

Nixon RA, Cataldo AM, Paskevich PA, Hamilton DJ, Wheelock TR, Kanaley-Andrews L.

Source

Laboratory for Molecular Neuroscience, Mailman Research Center, McLean Hospital, Harvard Medical School, Belmont, Massachusetts 02178.

Abstract( Suomennosta)

Disturbed lysosomal function may be implicated at several stages of Alzheimer's pathogenesis.

Neuronin valkuaisainejätteiden ym. hajoittamiseen tarvittava lysosomaalinen toiminta osoittaa liittyvän moneen Alzheimerin taudin eri vaiheeseen.

Lysosomes and acid hydrolases accumulate in the majority of neocortical pyramidal neurons before typical degenerative changes can be detected, indicating that altered lysosome function is among the earliest markers of metabolic dysfunction in Alzheimer's disease.

AD taudissa metabolisen häiriön aivan ensimmäisinä merkkeinä - ennen degeneratiivisten muutostenkaan esiintymistä- on neocortex-alueen pyramidaalisissa soluissa lysosomien ja happohydrolaasien kertymistä , mikä heijastaa muuntunutta lysosomifunktiota

These early alterations could reflect accelerated membrane and protein turnover, defective lysosome or hydrolase function, abnormal lysosomal trafficking or any combination of these possibilities.

Nämä varhaiset muuntumiset voivat johtua kiihtyneestä kalvojen ja valkuaisaineitten turn over tapahtumasta, vajaasta lysosomifunktiosta tai vajaasta hydrolaasifunktiosta, epänormaalista lysosomaalisesta kulkeutumisesta tai näiden mahdollisista kombinaatioista.

Because APP is partly metabolized in lysosomes, early disturbances in lysosomal function could promote the production of abnormal and/or neurotoxic APP fragments within intact cells.

Koska APP osittain metaboloituu lysosomeissa niin varhaiset lysosomifunktion häiriöt voisivat edistää epänormaalien tai neurotoksisten APP pätkien tuotantoa muuten normaaleissa soluissa.

Lysosomal abnormalities progressively worsen as neurons begin to degenerate.

Kun hermosolu neuroni alkaa degeneroitua, niin lysosomien epänormaaliudet vain progressiivisesti pahenevat.

Based on existing literature on cell death, increased perturbation and instability of the lysosomal system may be expected to contribute to the atrophy and eventual lysis of the neuron.

Lisääntynyt lysosomaalisen systeemin häiriintyminen ja epävakaus lie odotettavissa oleva osatekijä neuronin eli hermosolun atrofiassa, näivettymisessä, ja mahdollisessa hajoamisessa ( lyysi)- mitä nykyiseen tietämykseen solukuolemasta tulee. .

Finally, the release of hydrolase-filled lysosomes and lipofuscin aggregates from dying neurons accounts for the abundant deposition of enzymatically active acid hydrolases of all classes in the extracellular space--a phenomenon that may be unique to Alzheimer's disease.

Ja lopuksi eräs ilmiö, mikä lie ainutlaatuinen juuri Alzheimerin taudissa: Solujen ulkopuoliseen tilaan aivoissa ( extrasellulaaritilaan) alkaa saostua runsaasti entsymaattisesti aktiiveja kaikenkarvaisia hydrolaaseja. Niitä on päässyt vapautumaan kuolevista neuroneista, joissa ne ovat olleet lipofuskiini ja hydrolaasitäysien lysosomien muodostamassa aggrekaatissa.

Acting on APP present in surrounding dystrophic neurites, cellular debris and astrocyte processes, dysregulated hydrolases may cleave APP in atypical sequential patterns, thereby generating self-aggregating protease-resistant APP fragments that can be only processed to beta-amyloid.

Nämä toiminnaltaan virheelliset hydrolaasit voivat pilkkoa APP:n ainoastaan atyyppisesti ja generoida täten itsestään aggrekoituvia proteaasientyymeille resistenttejä APP fragmentteja, joista voi prosessoitua vain beta-amyloidia. Kohteena näille vapautuneille hydrolaaseille on se APP-materiaali, joka ympäröi kuihtuvia neuroneita, soludebrismassaa ja astrosyyttien ulokkeita.

Genetic mutations or posttranslational factors of APP should further enhance the generation of amyloidogenic fragments by a dysregulated lysosomal system.

Kun lysosomaalinen systeemi on väärin säätynyt, niin lisäksi APP:n geneetiset mutaatiot tai posttranslationaaliset tekijät voivat vielä lisätä amyloidogeenisten pätkien kehkeytymistä.

Given that very little, if any, beta-amyloid is detected intracellularly, yet extracellular beta-amyloid is very abundant, our data suggest that the final steps of APP processing and the generation of most beta-amyloid in the brain parenchyma occur extracellularly and may involve one or more lysosomal proteases.

Ottaen huomioon että hyvin vähän tai oikeastaan ei yhtään beeta-amyloidia havaita solunsisäisesti ja kuitenkin extrasellulaarisesti ( solun ulkopuolella) sitä on hyvin runsaasti, niin tutkijat arvelevat että APP:n prosessoitumisen viimevaiheet ja suurin osa Beeta-amyloidin muodostumisesta aivoparenkyymissä tapahtuu solun ulkoisesti ja siihen osallistunee yksi tai useampi lysosomaalinen proteaasi.

PMID:: 1288372; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Hermosolussa tapahtuva normaali aksonaalinen kuljetus

2011-09-03T00:35:00.000-07:00

Tämä tieto on Neuroscience kirjasta aivan perustavaa esitietoa jonka tähän suomennan:

HIDAS axonaalinen kuljetus kuljettaa sytosolisia proteiineja ja sytoskeletaalisia elementtejä.

Kun hermosolun subsellulaariset organellit liikkuvat pitkin axonia nopealla kuljetuksella (fast transport), niin sytosoliset proteiinit ja elementit, jotka ovat sytoskeletaalisesta matriksista käsin, kulkeutuvat hitaalla axonaalisella kuljetuksella ( slow axonal transport) Tämä hidas aksonaalinen kuljetus tapahtuu ainoastaan anterograadiseen suuntaan eli poispäin solusoomasta ( cell body). Siinä on ainakin kahdenlaisia kineettisiä komponentteja , jotka kuljettavat erilaisia proteiineja ja liikkuvat pitkin aksonia erilaisin nopeuksin.

Hitaan aksonaalisen kuljetuksen hitaampi komponentti

Hitaampi komponentti liikkuu 0.2- 2-5 mm päivässä ja kuljettaa protiineja, jotka muodostavatsytoskeletonin säikeisiä eli fibrilläärisiä elementtejä: neurofilamenttien alayksiköitä ja mikrotubulaarisia alfa- ja beeta-tubuliini-alayksiköitä.
Nämä säikeiset proteiinit käsittävät noin 75% siitä protiinista, mitä tämä hidas liike kuljettaa.
Mikrotubulit liikkuvat polymerisoituneessa muodossa sellaisella mekanismilla jossa nämä mikroputket liukuvat.
Jokseenkin lyhyet esikoostuneet mikroputket kuljetetaan solusoomasta aksonia alas vuorovaikutuksessa olemassa oleviin mikroputkiin. Arvellaan että neurofilamenttien alayksiköt tai lyhyet polymeerit liikkunevat passiivisti mikroputkien myötä, koska nämä kaksi polymeeriä omaavat protiinisiltaisia poikkisidoksia.

Hitaan aksonaalisen kuljetuksen nopeampi komponentti

Nopeampi komponentti tässä hitaassa aksonisessa kuljetuksessa on noin kaksi kertaa nopeampaa kuin hitaampi komponentti. Tässä osassa kulkeutuvat proteiinit ovat monimutkaisempia ja ne sisältävät klatriinin, aktiinin ja aktiinia sitovat proteiinit ja koko joukon sytosolisia entsyymeitä ja proteiineja.

LÄHDE: S. 103 Cell and Molecular Bi9ology of the Neuron

Hermosolun aksonissa tapahtuvasta nopeasta kuljetuksesta ( fast axonal transport) on sivuilla 100- 103 runsaasti, mutta tästä mainittakoon muutama seikka: Tätä nopeaa kuljetusta tapahtuu solusoomasta aksonipäätteeseen anterogradisesti ja takaisinpäin, retrogradisesti myös. Isojen kalvoisten organellien joukossa on kalvorakkuloita sekretoristen teitten osana, synaptisia rakkuloitten kalvojen esiaineita, isoja tiheäytimisiä rakkuloita, mitokondrioita ja sileän endoplasmisen verkoston elementtejä. Partikkelit kulkeutuvat saltatorisesti, hypähtäen stop and start mekanismilla lineaarisia ratoja, jotka ovat aksonin pääakselin suuntaisia. Nämä radat ovat mikroputkia.

Anterogradinen kuljetus vaatii kriittisesti ATP:tä, energiaa. Mikrotubulit muodostavat sen konkreettisen olevaisuuden, jota tietä myöten tämä organellien anterogradinen kuljetus tapahtuu spesifisillä solumoottoreilla. Saltatorinen luonne liikkeessä johtunee siitä kun organelli irtoaa kuljetusradasta tai törmää muihin struktuureihin. Mikrotubulat ottavat osaa mitoosiin. On havaittu että mirotubulista tulee poikkisiltoja liikkuviin partikkeleihin ja nämä edustavat niitä moottoreita.

Moottori, joka tekee anterogradiseen suuntaan tapahtuvaaa kuljetusta( = mikrotubuluksen plus päätyä kohden), on KINESIINI ja kinesiinin kaltaiset proteiinit KIFs, jotka ovat iso ATPaasien poerhe, joista jokainen kuljettaa erilaista kalvolastia.
Kinesiini tekee niin että kuljettuva organelli ikäänkuin kävelee pitkin mikrotubulusta , vaikka nykykäsitys on että jalkoja on vain yksi.

Nopeaa kuljetusta ( Rapid transport) tapahtuu myös takaperoisesti, retrogradisesti , hermopäättestä kohti hermosolusoomaa. Siihen suuntaan kulkeutuvat organellit ovat lähinnä endosomeja, joita on generoitunut endosytoosilla hermoterminaaleissa ( multivesikulaarisia kappaleita ja muita endosomeja), mitokondrioita, ja endoplasmisen verkoston elementtejä. Joitain myös siitä materiaalista, jota hermopäätteessä endosytoituu, on tarkoitettu solusoomaan ( esim. isojen tiheäytimisten rakkuloiden proteiineja kuljetetaan takaisin uudelleen käyttöä varten). Vaikka tästä materiaalista paljon hävitetäänkin tehokkaan puhdistuslaitoksen lysosomien avulla, niin retrogradista kuljetusta käytetään myös antamaan solusoomalle signaaleita. Esimerkiksi aktivoituja kasvutekijäreseptoreita arvellaan kuljetettavan pitkin aksonia niitten vaikutuskohteeseen hermosolun tumaan, nukleukseen.
Eräät toksiinit ja virukset osaavat myös tämän tien: jäykkäkouristustoksiini ( tetanustoksiini) ja herpes simplex, rabies ja poliovirus kulkeutuvat pitkin aksonia takaperoisesti kohti hermosolun soomaa ( cell body).

Tämä takaperoisen, retrogradisen, nopean kuljetuksen tahti on noin puolesta kahteen kolmasosaan siitä nopeasta kuljetuksesta, mitä anterogradiseen suuntaan tapahtuu ( hermosolusta hermopäätteeseen päin).
( Ss. 100-103)

SIIS YHTEENVETONA näistä kaikista hermosolussa tapahtuvista kuljetuksista ja kulkeutumisista:

SUURIN OSA kaikista hermosolun proteiineista on syntynyt solun soomassa. Näiden proteiinien normaaliin toimintaan tarvitaan sekä niiden oikea primäärinen aminohappojärjestys mutta myös oikea laskostuma proteiinin avaruudellisessa rakenteessa.
Tätä laskostumistapahtumaa avustaa synteesin aikana tai synteesin jälkeen ns. chaperone proteiinit. Proteiinin lopullista struktuuria modifioi usein pysyvät tai palautuva post-translationaalinen muokkaus.
ja nämä vaikuttavat siihen miten proteiinia sitten sijoitetaan ja millainen sen funktionaalinen kyky on.

Hermosolun sytosolin ( soluliman) tai sytoskeletonin ( soluliman tukitelineosan) valkuaisaineet tehdään vapaissa ribosomeissa ja niitä kuljetetaan sitten kaikkiin alueisiin diffuusiolla tai aksonaalisella kuljetuksella.

SYTOSOLISSA tehdään mitokondrioitten ja peroksisomien proteiineja, tuman proteiineja ja eräitä vakuolilaitteitten proteiineja ja niissä olevien aminohappojärjestyksen muodostamien signaalien avulla ne määräytyvät kulkeutumaan kohteisiinsa posttranslationaalisesti.

Monet eritettävä t( sekretoriset) proteiinit, plasmalemman proteiinit ja vakuolilaitteen proteiinit tuotetaan karkeassa endoplasmisessa verkostossa ( rER) ja ne translokoituvat kalvon läpi synteesin aikana. Karkeajyväisestä endoplasmisesta verkostosta ne kuljetetaan toisiin vakuolisten laitteitten aitioihin tai sitten solupinnalle rakkulakuljetuksen avulla ( sekretorinen tie).

Rakkulakuljetus plasmalemmasta ( endosytoosi tie) kuljettaa proteiineja hajoittaviin aitioihin tai takaisin sekretoriseen laitteeseen uudelleen käyttöön.

Rakkulakuljetus näitten solun sisäisesten kalvojen kesken tapahtuu hyvin integroidusti ja spesifisesti ja johtaa selektiivisten kalvokomponenttien vektoriaaliseen kuljetukseen.

Koska täysi-ikäinen NEURONI kasvaa hyvin vähän, niin minkä tahansa kalvotyypin kuljetusta tasapainottaa lysosomeihin hajoittamiseen suuntautuva liikenne.
Täten materiaalia kuljetetaan aitiosta toiseen modifioimatta minkään organellin koostumuksen steady-state tilaa.

Koko joukko molekulaarisia moottoreita käyttää sytosolissa olevia organelleja, mistä seuraa niiden epätasainen jakauma neuronin sisäpuolella.
Tiheäytimisten ja synaptisten rakkuloiden konsentroituminen aksonien terminaaleihin ja niiden joka aika tapahtuva uudistuminen saadaan aikaan anterogradisella ja retrogradisella aksonaalisella kuljetuksella, mikä käyttää sytoskeletaalisia ( solun tukirakenteen muodostamia) ratoja, lähinnä mikrotubuluksia, mikroputkia.
S. 103. ( James H. Schwartz, Pietro De Camilli)

Eräs banaali ongelma histaminergisessä neuronijärjestelmässä

2011-09-02T03:20:00.000-07:00

Histidiinin saanti riippuu ravinnosta. Histidiinin tulee kulkeutua veriaivonesteen läpi ehjänä hypothalamiseen neuroniinsa asti muuttumatta ennenaikaisesti miksikään biogeeniksi aminiksi.
Sitten tulee olla neuronissa täsmällisesti dekarboksyloivaa entsyymiä, joka tekee neuronin omaa histamiinia.

Tällä neuronaalisessa histamiinilla on oma metabolinen telenkefalon-alueella esiintyvä aineenvaihduntatuote tele-methylhistamiini.Tämä hypothalaminen ( tuberomamillaarinen) neuroniryhmä on aika pieni, mutta siitä ulottuu aksoneita kautta aivoston ja ne sykäyttävät spontaania imulssivirtaa ( spontaneous firing), mikä vastaa aivojen vireystilasta, mitä moduloi muut spesifiset hermonvälittäjäaineet tämän perusjärjestelmän avulla. Yleensä sanotaan että alkuainetta aminohappoa histidiiniä saadaan kyllä tavallisessa ravinnossa normaaleja määriä, mutta eräissä kriittisissä tiloissa ( kuten uremiassa) histidiini muuttuu essentielliksi ja sen osuus tulee erikseen tarkentaa. Mutta saattaa olla että myös dietäärisissä virheissä se on jo yksilölle essentielli aminohappo. Lisäksi sen pysyvyys on riippuvainen antioksidatiivisesta tilasta kehossa.

Kuten tiedetään moni vahinkotekijä vapauttaa runsaasti histamiinia erilaisista kertymäpaikoistaan ihossa, veressä ja muualla kehossa, näistä tekijöistäradioaktiivinen säteily lienee vahvin: Radiation sickenss on lähinnä kehon histamiinin vapautumisesta tapahtuvaa seuraamusta. Mitä tällainen tulviva neuronin ulkoinen histamiini sitten vaikuttaa tähän histaminergiseen tiukasti designattuun järjestelmään, varsinkin jos veriaivoeste (BBB) myös huonenee?

Tiedetään että moni psyykkeä rauhoittava lääke on vahva antihistamiini.
Voi sanoa että tässä olisi tarvetta tehdä karttapiirros.

Mutta tavallinen meikäläinen voi ainakin katsoa että syö sen verran hyvää proteiinia, mikä tarjoaa ehjiä histidiiniaminohappomolekyylejä päivittäin siihen aivojen tarvitsemaan aminohappojen sisäänvirtaukseen.

Requirement for histidine: It has been established that short-term nitrogen balance studies are not useful in assessing daily histidine needs (10, 11). The daily requirement estimates of 8 to 12 mg/kg are based on results obtained from labeled iron uptake into red cells and the data have not been published in detail. The true histidine requirement would appear to consist of maintaining not only body protein but also carnosine stores. The response curve of plasma histidine to dietary histidine did not demonstrate a consistent breakpoint that could be useful in indicating the histidine requirement (21). However both postabsorptive plasma histidine and urinary histidine levels are correlated with dietary histidine intake (21) and it would appear that these parameters might ultimately prove useful in evaluating histidine requirements.
http://www.fao.org/docrep/MEETING/004/M2772E/M2772E00.HTM

Jos neuronaalia histamiinia ei muodostu normaalisti...

2011-09-02T03:16:00.000-07:00

aivojen synaptionen plastisuus kärsii. Uuden oppiminen vaikeutuu.

Cell Mol Neurobiol. 2011 Jun 28. [Epub ahead of print]

Histamine Receptor Expression, Hippocampal Plasticity and Ammonia in Histidine Decarboxylase Knockout Mice.

Chepkova A, Yanovsky E, Parmentier R, Ohtsu H, Haas HL, Lin JS, Sergeeva OA.

Source

Department of Neurophysiology, Heinrich-Heine-Universität, 40001, Düsseldorf, Germany.

Abstract

Genetic ablation of the histamine producing enzyme histidine decarboxylase (HDC) leads to alteration in exploratory behaviour and hippocampus-dependent learning. We investigated how brain histamine deficiency in HDC knockout mice (HDC KO) affects hippocampal excitability, synaptic plasticity, and the expression of histamine receptors. No significant alterations in: basal synaptic transmission, long-term potentiation (LTP) in the Schaffer collateral synapses, histamine-induced transient changes in the CA1 pyramidal cell excitability, and the expression of H1 and H2 receptor mRNAs were found in hippocampal slices from HDC KO mice. However, when compared to WT mice, HDC KO mice demonstrated: 1. a stronger enhancement of LTP by histamine, 2. a stronger impairment of LTP by ammonia, 3. no long-lasting potentiation of population spikes by histamine, 4. a decreased expression of H3 receptor mRNA, and 5. less potentiation of population spikes by H3 receptor agonism. Parallel measurements in the hypothalamic tuberomamillary nucleus, the origin of neuronal histamine, demonstrated an increased expression of H3 receptors in HDC KO mice without any changes in the spontaneous firing of "histaminergic" neurons without histamine and their responses to the H3 receptor agonist (R)-α-methylhistamine. We conclude that the absence of neuronal histamine results in subtle changes in hippocampal synaptic transmission and plasticity associated with alteration in the expression of H3 receptors.

PMID:: 21710252; [PubMed - as supplied by publisher]

Likvorin histamiini ja telenkefalon-metylhistamiinipitoisuudet narkolepsiassa

2011-09-02T02:55:00.000-07:00

Anal Biochem. 2011 Feb 1;409(1):28-36. Epub 2010 Oct 7. Histamine and tele-methylhistamine quantification in cerebrospinal fluid from narcoleptic subjects by liquid chromatography tandem mass spectrometry with precolumn derivatization.

Croyal M, Dauvilliers Y, Labeeuw O, Capet M, Schwartz JC, Robert P.

Source

Bioprojet Biotech, Saint Grégoire 35762, France.

Abstract ( Suomennos)

An ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UPLC™-MS/MS) assay was developed for the simultaneous analysis of histamine, its major metabolite tele-methylhistamine, and an internal standard (N-tele-(R)-α-dimethylhistamine) from human cerebrospinal fluid (CSF) samples.

Tutkijat katsoivat narkoleptikoilta ja terveiltä kontrolleilta aivoselkäydinnesteen histamiinin , sen päämetaboliitin- tele-metyylihistamiinin ja N-tele(R) alfa-dimetyylihistamiinin pitoisuudet.

The method involves derivatization of primary amines with 4-bromobenzenesulfonyl chloride and subsequent analysis by reversed phase liquid chromatography with mass spectrometry detection and positive electrospray ionization.

Metodi käsittää primääriaminien derivatisoitumista.

The separation of derivatized biogenic amines was achieved within 3.5 min on an Acquity® BEH C(18) column by elution with a linear gradient of acetonitrile/water/formic acid (0.1%). The assay was linear in the concentration range of 50-5000 pM for each amine (5.5-555 pg/ml for histamine and 6.25-625 pg/ml for tele-methylhistamine). For repeatability and precision determination, coefficients of variation (CVs) were less than 11.0% over the tested concentration ranges, within acceptance criteria. Thus, the developed method provides the rapid, easy, highly sensitive, and selective requirement to quantify these amines in human CSF.

No significant difference was found in the mean ± standard error levels of these amines between a group of narcoleptic patients (histamine=392 ± 64 pM, tele-methylhistamine=2431 ± 461 pM, n=7) and of neurological control subjects (histamine=402 ± 72 pM, tele-methylhistamine=2209 ± 463 pM, n=32).

Ei havaittu mitään merkitsevää eroa narkoleptikoitten ja terveiden kontrolleitten histamiini- ja tele-metyylihistamiinipitoisuuksissa.

( Oma kommentti, olisiko sitenkin havaittavissa eräs trendi: narkolepsiaryhmässä histamiinipitoisuus oli hieman alempi ja sen aivoaluemetaboliittia oli hieman enemmän, muta tosiaan erot ovat häivähtävän pienet. Siis histamiinin aineenvaihdunnan puolelta ei selittyisi narkolepsia ainakaan tämän kirjoituksen mukaan.)

http://lsialab.com/userfiles/htmleditor/image/tests/diagram1.gif

Prefrontaalin cortex9n histamiinireseptorit

2011-09-02T02:42:00.001-07:00

Neuroscience. 2005;132(1):137-49.

The laminar histamine receptor system in human prefrontal cortex suggests multiple levels of histaminergic regulation.

Jin CY, Panula P.

Source

Department of Biology, Abo Akademi University, BioCity, Tykistokatu 6A, FIN-20520 Turku, Finland.

Abstract

Human prefrontal cortex is essential for high brain functions and its activity is modulated by multiple neurotransmitters, including histamine. However, the histamine receptors in this brain area have not been systematically studied so far. In situ hybridization and receptor binding autoradiography were employed to map and quantify the mRNA expression and receptor binding of three of the four histamine receptors (H(1), H(2), H(3)). mRNA expression and receptor binding of these three histamine receptors displayed characteristic laminar distribution patterns. Both H(1) and H(3) receptor mRNAs were mainly expressed in the deeper layers (H(1) in laminae V and VI; H(3) in lamina V), where most of the corticothalamic projections originate, whereas H(2) receptor mRNA was primarily expressed in the superficial layer II. Receptor ligand binding of these three histamine receptors displayed relatively even distribution patterns throughout the gray matter. However, higher densities of H(1) and H(3) receptor radioligand binding sites were seen in the middle layers III and IV that receive abundant thalamic inputs and where some of the apical dendrites of the deep-layer pyramidal neurons terminate, whereas higher density of H(2) receptor radioligand binding sites was seen in the superficial layers I-III. The results, together with data on histaminergic regulation of thalamic oscillations suggest that histamine regulates both cortico-cortical and thalamo-cortical circuits. As histamine receptors are also abundant in thalamus, histamine may be involved also in human diseases of the thalamocortical system.

NAE, AEA, OEA, PEA, SEA

2011-08-31T14:02:00.000-07:00

Plasma anandamide and other N-acylethanolamines are correlated with their corresponding free fatty acid levels under both fasting and non-fasting conditions in women

Michel M Joosten^1,²^*^†, Michiel GJ Balvers^2,³^†, Kitty CM Verhoeckx³, Henk FJ Hendriks¹ and Renger F Witkamp^1,²

* Corresponding author: Michel M Joosten michel.joosten@wur.nl
† Equal contributors

Author Affiliations

¹ Business Unit Biosciences, TNO Quality of Life, Zeist, The Netherlands

² Division of Human Nutrition, Wageningen University, Wageningen, The Netherlands

³ Business Unit Quality & Safety, TNO Quality of Life, Zeist, The Netherlands

For all author emails, please log on.

Nutrition & Metabolism 2010, 7:49 doi:10.1186/1743-7075-7-49

The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.nutritionandmetabolism.com/content/7/1/49

Received:	31 March 2010
Accepted:	14 June 2010
Published:	14 June 2010

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

N-acylethanolamines (NAEs), such as anandamide (AEA), are a group of endogenous lipids derived from a fatty acid linked to ethanolamine and have a wide range of biological activities, including regulation of metabolism and food intake. We hypothesized that i) NAE plasma levels are associated with levels of total free fatty acids (FFAs) and their precursor fatty acid in fasting and non-fasting conditions and ii) moderate alcohol consumption alters non-fasting NAE levels. In a fasting and non-fasting study we sampled blood for measurements of specific NAEs and FFAs. In the fasting study blood was drawn after an overnight fast in 22 postmenopausal women. In the non-fasting study blood was sampled before and frequently after a standardized lunch with beer or alcohol-free beer in 19 premenopausal women. Fasting AEA levels correlated with total FFAs (r = 0.84; p < 0.001) and arachidonic acid levels (r = 0.42; p < 0.05). Similar results were observed for other NAEs with both total FFAs and their corresponding fatty acid precursors. In addition, AEA (r = 0.66; p < 0.01) and OEA levels (r = 0.49; p <0.02) positively related with BMI. Changes over time in non-fasting AEA levels were correlated with changes in total FFA levels, both after a lunch with beer (r = 0.80; 95% confidence interval: 0.54-0.92) and alcohol-free beer (r = 0.73; 0.41-0.89). Comparable correlations were found for other NAEs, without differences in correlations of each NAE between beer and alcohol free beer with lunch. In conclusion, i) in fasting and non-fasting states circulating anandamide and other N-acylethanolamines were associated with free fatty acid levels and ii) moderate alcohol consumption does not affect non-fasting NAE levels. This suggests that similar physiological stimuli cause the release of plasma N-acylethanolamines and free fatty acids in blood. The trials are registered at ClinicalTrials.gov numbers: NCT00524550 and NCT00652405.

Introduction

N-acylethanolamines (NAEs) are a group of lipid mediators, derived from a fatty acid precursor linked to an ethanolamine moiety. The best studied NAE is the endocannabinoid arachidonoylethanolamide (anandamide; AEA). In addition to AEA, NAEs also comprise of other non-endocannabinoids such as palmitoylethanolamide (PEA), oleoylethanolamide (OEA) and stearoylethanolamide (SEA), for which palmitic acid, oleic acid and stearic acid serve as their respective precursor fatty acids (see Figure 1 for structures). NAEs have several biological effects, including regulation of food intake and energy metabolism [1,2].

Mikä on 12(S) hydroxy AEA

2011-08-31T13:51:00.001-07:00

J Neurochem. 1997 Aug;69(2):631-8.

Accumulation of N-arachidonoylethanolamine (anandamide) into cerebellar granule cells occurs via facilitated diffusion.

Hillard CJ, Edgemond WS, Jarrahian A, Campbell WB.

Source

Department of Pharmacology and Toxicology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee 53226, USA.

Abstract

N-Arachidonoylethanolamine (anandamide, AEA) is a putative endogenous ligand of the cannabinoid receptor.

Intact cerebellar granule neurons in primary culture rapidly accumulate AEA. [3H]AEA accumulation by cerebellar granule cells is dependent on incubation time (t(1/2) of 2.6 +/- 0.8 min at 37 degrees C) and temperature. The accumulation of AEA is saturable and has an apparent Km of 41 +/- 15 microM and a Vmax of 0.61 +/- 0.04 nmol/min/10(6) cells. [3H]AEA accumulation by cerebellar granule cells is significantly reduced by 200 microM phloretin (57.4 +/- 4% of control) in a noncompetitive manner. [3H]AEA accumulation is not inhibited by either ouabain or removal of extracellular sodium. [3H]AEA accumulation is fairly selective for AEA among other naturally occurring N-acylethanolamines;

only N-oleoylethanolamine significantly inhibited [3H]AEA accumulation at a concentration of 10 microM.

The ethanolamides of palmitic acid and linolenic acid were inactive at 10 microM.

N-Arachidonoylbenzylamine and N-arachidonoylpropylamine, but not arachidonic acid, 15-hydroxy-AEA, or 12-hydroxy-AEA, compete for AEA accumulation.

When cells are preloaded with [3H]AEA, temperature-dependent efflux occurs with a half-life of 1.9 +/- 1.0 min. Phloretin does not inhibit [3H]AEA efflux from cells. These results suggest that AEA is accumulated by cerebellar granule cells by a protein-mediated transport process that has the characteristics of facilitated diffusion.

PMID:: 9231721; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Publication Types, MeSH Terms, Substances, Grant Support

Anandamidin synteesi ja hajoaminen

2011-08-31T13:24:00.000-07:00

http://humupd.oxfordjournals.org/content/13/5/501/F2.large.jpg
Tässä oxfordilaisessa kuvassa on seuraavia jäseniä:
TAE, transacylase, entsyymi
NAPE, N-arachidonoyl-phosphatidyl ethanolamine selective phospholipase D
x?, putativa deacetylase, oletetttu deasetylaasi
Lyso-NAPE
alfa/beta hydroksylaasityyppi
PLC, phospholipase C
pAEA, phosphoanandamide, fosfoarakidonyletanolamide
PTPN22, protein-tyrosine phosphatase
AEA, arachidonylethanolamine, anandamide
PLA2, phospholipase 2
PLD, phospholipase D
Arachidonic acid, AA, C20:4
Ethanolamine
putative anandamidesynthase ( tätä ei ole pystytty kloonaamaan)
Lipoxygenase
12(S) hydroxy AEA, 12(S) hydroxy arachidonyl ethanolamine
FAAH type 1 and 2, anandamidehydrolaasi
cyclooxygenase-2, COX-2
PGE2-Et, prostaglandin E2 ethanolamine

On demand ( tarpeen vaatiessa) tapahtuva anadamidisynteesi tapahtuu membraanilipideistä TAE ja NAPE entsyymitietä.

Tiedetään että PLA2 entsyymi tuottaa vapaata arakidonihappoa.
Tiedetään että entsyymi PLC tuottaa etanolaminia.
Olisiko mahdollista että nämä tuotteet kondensoituvat keskenään? In vivo ei ole tätä havaittu kuitenkaan eikä mitään oletettua andadamidisyntaasia ole kloonattu näille.

On myös mahdollista että deasetyloitumalla tulee lyso-NAPE entsyymiä, ja alfa/beta hydrolaasityypillä saadaan anandamidia tuotteeksi. Deasetylaasi ( x? on oletettu.( Simon et Cravatt 2006).

ANADAMIDIN hajoaminen:
hajoaminen tapahtuu kun anadamidia kiinnittänyt reseptori internalisoituu ja lu spesifinen FAAH hydrolaasi , jota on plasmamembraanin sisäpinnalla, alkaa vaikuttaa siihen hajoittaen sen arakidonihapoksi ja etanolaminiksi.

Mutta on muitkain hajoitusmekanismeja niissä soluissa, jotka ilmentävät lipoxygenaasia tai syklo-oxygenaasia.
Lipoxygenaasilla tuottuu 12(S) AEA molekyyliä, 12(S) hydroksiarakidonyylietanolaminia.
Syklo-oksygenaasilla syntyy prostaglandiini E2 etanolaminia.

Endokannabinoidisysteemi (eCB)ja aivotrauma

2011-08-31T10:40:00.000-07:00

MIKSI on tärkeää että anandamidiaineenvaihdunta ja fysiologinen endokannabinoidisysteemi on myrkyttämätön ja toimii normaaleilla fysiologisilla mekanismeilla:

--http://www.google.se/imgres?q=http://www.nature.com/bjp/journal/v153/n7/images/bjp200841f1.gif&um=1&hl=sv&sa=N&biw=1291&bih=810&tbm=isch&tbnid=lGk8wTBUUnbLiM:&imgrefurl=http://memorymuisti.blogspot.com/2011_05_01_archive.html&docid=bzm8ByRZhVxzOM&w=800&h=537&ei=bZBeToeHOo_6sga6pLHRDw&zoom=1

http://humupd.oxfordjournals.org/content/13/5/501/F2.large.jpg

Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1402-10. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01343.x.

Endocannabinoids and traumatic brain injury.

Shohami E, Cohen-Yeshurun A, Magid L, Algali M, Mechoulam R.

Source

The Institute for Drug Research, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem, Israel. esty@cc.huji.ac.il

Abstract (Suomennosta)

Traumatic brain injury (TBI) represents the leading cause of death in young individuals.

Nykyajan nuorisolla on aivotrauma johtava kuolinsyy.

It triggers the accumulation of harmful mediators, leading to secondary damage, yet protective mechanisms are also set in motion.

Aivotrauma liipaisee esiin haitallisten välittäjäaineitten kertymän ja niistä seuraa sekundääristä vauriota, mutta myös puolustuksellisiä mekanismeja aktivoituu.

The endocannabinoid (eCB) system consists of ligands, such as anandamide and 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG), receptors (e.g. CB1, CB2), transporters and enzymes, which are responsible for the 'on-demand' synthesis and degradation of these lipid mediators.

Endokannabinoidisystemmi( eCB) käsittää vaikuttavia aineita kuten kehossa muodostuvat anandamidi ( arakidonyylietanolamidi) ja 2-arakidonyyli-glyseroli-molekyylit , niiden reseptoreita , mm. CB1 ja CB2, kuljettajamolekyylejä ja entsyymeitä, jotka vastaavat näiden lipidivälittäjäaineitten tarvittaessa tapahtuvasta synteesistä ja ajallaan tapahtuvasta hajoituksesta.

There is a large body of evidence showing that eCB are markedly increased in response to pathogenic events.

On jo paljon näyttöä siitä, että eCB järjestelmä rehahtaa huomattavasti laajemmaksi vasteena patogeenisiin tapahtumiin.

This fact, as well as numerous studies on experimental models of brain toxicity, neuroinflammation and trauma supports the notion that the eCB are part of the brain's compensatory or repair mechanisms.

Tämä tosiasia ja monet kokeelliset tutkimukset aivotoksisuuden, hermotulehdusten ja traumojen alueelta puoltavat sitä käsitystä, että fysiologinen endokannabinoidisjärjestelmä on osa aivojen omaa korvaavaa tai korjaavaa mekanismia.

These are mediated via CB receptors signalling pathways that are linked to neuronal survival and repair.

Nämä vaikutukset välittyvät kehon omien CB reseptoreitten signaloimien teitten kautta tuottaen hemorjen elossapysymistä ja korjaantumista.

The levels of 2-AG, the most highly abundant eCB, are significantly elevated after TBI and when administered to TBI mice, 2-AG decreases brain oedema, inflammation and infarct volume and improves clinical recovery.

Aivotrauman jälkeen on erityisesti 2-AG endokannabinoidipitoisuudet merkitsevästi kohonneet- sitä on runsaiten muutenkin. Aivoinfarktin koko pienenee, aivoturvotus ja tulehdus vähenee ja kliininen toipuminen paranee. vastaavanlaisella koehiirellä 2-AG annosta.

The role of CB1 in mediating these effects was demonstrated using selective antagonists or CB1 knockout mice.

Reseptorin CB1 osuus tutkittiin erikseen poistogeenisen hiiren avulla tai käyttämällä selektiivisiä antagonisteja.

CB2 were shown in other models of brain insults to reduce white blood cell rolling and adhesion, to reduce infarct size and to improve motor function.

Toisenlaisissa koemalleissa havaittiin CB2 reseptorilla olevan osuutta valkosolujen reaktiossa, niitten adhesoitumisessa aivo-infarktin koon redusoijana ja motoristen toimintojen parantajana.

This review is focused on the role the eCB system plays as a self-neuroprotective mechanism and its potential as a basis for the development of novel therapeutic modality for the treatment of CNS pathologies with special emphasis on TBI.

Katsaus fokusoi endokannabinoidisysteemin osuuteen kehon omana neuroprotektiivisena mekanismina ja sen potentiaaliin uusien terapeuttisten mallien kehittelyn pohjana hoidettaessa keskushermoston tauteja, erityisesti aivotraumoja.

Anandamidin ja kolesterolin suhde

2011-08-28T15:23:00.000-07:00

The insertion and transport of anandamide in synthetic lipid membranes are both cholesterol-dependent.

Di Pasquale E, Chahinian H, Sanchez P, Fantini J.

PLoS One. 2009;4(3):e4989. Epub 2009 Mar 30.

PMID:: 19330032; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Free PMC Article

Free full text Related citations

Di Pasquale E, Chahinian H, Sanchez P, Fantini J.

Source

Université de la Méditerranée (Aix-Marseille 2), Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille, CNRS UMR 6231, INRA USC 2027, Interactions Moléculaires et Systèmes Membranaires, Faculté des Sciences Saint-Jérôme, Marseille, France.

Abstract

BACKGROUND:

Anandamide is a lipid neurotransmitter which belongs to a class of molecules termed the endocannabinoids involved in multiple physiological functions.

Anandamide is readily taken up into cells, but there is considerable controversy as to the nature of this transport process (passive diffusion through the lipid bilayer vs. involvement of putative proteic transporters).

This issue is of major importance since anandamide transport through the plasma membrane is crucial for its biological activity and intracellular degradation. The aim of the present study was to evaluate the involvement of cholesterol in membrane uptake and transport of anandamide.

METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS:

Molecular modeling simulations suggested that anandamide can adopt a shape that is remarkably complementary to cholesterol. Physicochemical studies showed that in the nanomolar concentration range, anandamide strongly interacted with cholesterol monolayers at the air-water interface. The specificity of this interaction was assessed by: i) the lack of activity of structurally related unsaturated fatty acids (oleic acid and arachidonic acid at 50 nM) on cholesterol monolayers, and ii) the weak insertion of anandamide into phosphatidylcholine or sphingomyelin monolayers. In agreement with these data, the presence of cholesterol in reconstituted planar lipid bilayers triggered the stable insertion of anandamide detected as an increase in bilayer capacitance. Kinetics transport studies showed that pure phosphatidylcholine bilayers were weakly permeable to anandamide. The incorporation of cholesterol in phosphatidylcholine bilayers dose-dependently stimulated the translocation of anandamide.

CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE:

Our results demonstrate that cholesterol stimulates both the insertion of anandamide into synthetic lipid monolayers and bilayers, and its transport across bilayer membranes. In this respect, we suggest that besides putative anandamide protein-transporters, cholesterol could be an important component of the anandamide transport machinery. Finally, this study provides a mechanistic explanation for the key regulatory activity played by membrane cholesterol in the responsiveness of cells to anandamide.

PMID:: 19330032; [PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID: PMC2658885

Free PMC Article

Miten anandamidin metabolia suhtautuu etanoliin?

2011-08-28T14:41:00.000-07:00

Aivojen anandamidin säätyminen silloin kun tulee akuuttia alkoholia aivoon:

Biochem J. 2007 May 15;404(1):97-104. Regulation of brain anandamide by acute administration of ethanol.

Ferrer B, Bermúdez-Silva FJ, Bilbao A, Alvarez-Jaimes L, Sanchez-Vera I, Giuffrida A, Serrano A, Baixeras E, Khaturia S, Navarro M, Parsons LH, Piomelli D, Rodríguez de Fonseca F.

Source

Fundación IMABIS, Hospital Carlos Haya, Málaga 29010, Spain.

Abstract (Suomennosta)

The endogenous cannabinoid acylethanolamide AEA (arachidonoylethanolamide; also known as anandamide) participates in the neuroadaptations associated with chronic ethanol exposure.

ANANDAMIDI (endogeeni kannabinoidi asyylietanolamidi AEA eli arakidonyylietanolamidi) osallistuu siihen neudoadaptaatioon, mikä liittyy krooniseen etanolialtistukseen

However, no studies have described the acute actions of ethanol on AEA production and degradation.

Kuitenkaan ei ole aiempia tutkimuksia, joissa olisi kuvailtu akuutin etanolin annon vaikutusta AEA:n tuotantoon ja hajoamiseen.

In the present study, we investigated the time course of the effects of the intraperitoneal administration of ethanol (4 g/kg of body mass) on the endogenous levels of AEA in central and peripheral tissues.

Artikkelin kuvaamassa tutkimuksessa annosteltiin intraperitoneaalisesti etanolia (4 g kehopainokiloa kohden) ja tutkittiin ajan funktiona niitä vaikutuksia, mitä näkyi sentraalisten ja perifeeristen kudosten endogeenisen AEA:n pitoisuuksissa.

Acute ethanol administration decreased AEA in the cerebellum, the hippocampus and the nucleus accumbens of the ventral striatum, as well as in plasma and adipose tissue.

Tapahtui anandamidin vähenemää akuutista etanolista pikkuaivoissa, hippokampissa ja ventraalisen striatumin accumbens-tumakkeessa sekä plasmassa ja rasvakudoksessa .

Parallel decreases of a second acylethanolamide, PEA (palmitoylethanolamide), were observed in the brain.

Samansuuntaisesti väheni toinen asyylietanolamidi, PEA (palmityylietanolamidi) aivoissa.

Effects were observed 45-90 min after ethanol administration.

Näitä vaikutuksia havaittiin 45- 90 minuuttia etanolin annosta.

In vivo studies revealed that AEA decreases were associated with a remarkable inhibition of the release of both anandamide and glutamate in the nucleus accumbens.

In vivo tutkimukset osoittivat, että anandamidin vähenemiin liittyi accumbens tumakkeessa sekä anandamidin että glutamaatin vapautumisen huomattava estyminen.

There were no changes in the expression and enzymatic activity of the main enzyme that degrades AEA, the fatty acid amidohydrolase.

Mutta siinä entsyymissä (FAAH), joka hajoittaa anandamidia, ei havaittu muutoksia niin ilmenemisessä kuin aktiivisuudessakaan.

Acute ethanol administration did not change either the activity of N-acyltransferase, the enzyme that catalyses the synthesis of the AEA precursor, or the expression of NAPE-PLD (N-acylphosphatidylethanolamine-hydrolysing phospholipase D), the enzyme that releases AEA from membrane phospholipid precursors.

Akuutista etanolin annosta ei muuttunut myöskään N-asyylitransferaasin aktiivisuus( se on entsyymi, joka katalysoi AEA:n esiasteen synteesiä).

Akuutti etanoli ei vaikuttanut NAPE-PLD, entsyymin ilmenemiseenkään. Se on entsyymi, joka pystyy vapauttamaan anandamidia membraanifosfolipidiesiasteista. Se on N-asyylifosfatidyletanolaminia hydrolysoiva fosfolipaasi D.

These results suggest that receptor-mediated release of acylethanolamide is inhibited by the acute administration of ethanol, and that this effect is not derived from increased fatty acid ethanolamide degradation.

Näistä tuloksista voidaan päätellä, että akuutti etanoli estää reseptorivälitteisen AEA:n vapautumisen ja että tämä vaikutus ei johdu lisääntyneestä rasvahappoetanolamidin hajoamisesta.

PMID:: 17302558; [PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID: PMC1868843

Free PMC Article

Miten alkoholi suhtautuu endokannabinoidijärjestelmään?

2011-08-28T14:14:00.000-07:00

Drug Alcohol Depend. 2011 Sep 1;117(2-3):102-10. Epub 2011 Mar 16. Involvement of the endocannabinoid system in alcohol dependence: The biochemical, behavioral and genetic evidence.

Erdozain AM, Callado LF.

Source

Department of Pharmacology, University of the Basque Country, 48940 Leioa, Bizkaia, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Spain.

Abstract (Suomennosta)

BACKGROUND:

Recent advances in the understanding of alcohol dependence suggest that the endocannabinoid system (ECS) plays a key role in the neurobiological mechanisms underlying this pathology.

Viimeaikaiset edistykset alkoholiriippuvuuden käsittämisessä viittaavat siihen, että endokannabinoidisysteemi(ECS) omaa avainosuuden tämän patologian taustamekanismeissa.

METHODS: Katsauksen tarkoituksena on esittää nykyinen saatavilla oleva biokemiallinen, käytöksellinen ja geneettinen näyttö endokannabinoidijärjestelmän osuudesta alkoholiriippuvuudessa.

The aim of the present review is to show the currently available biochemical, behavioral and genetic evidence on the involvement of the ECS in alcohol dependence.

DISCUSSION:

Firstly, biochemical studies have shown that both chronic and acute administration of ethanol produce alterations in different elements of this neurotransmission system.

Ensiksikin biokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä krooninen että akuutti alkoholin käyttö tuottaa muutoksia hermoimpulssin välittymisjärjestelmän eri osatekijöissä.

Secondly, the pharmacological and genetic manipulation of the ECS in rodents result in altered ethanol-related behavior.

Toiseksi: endokannabinoidijärjestelmän farmakologinen ja geneettinen manipulointi jyrsijöissä johtaa muuntuneeseen etanoliin suhtautuvaan käyttäytymiseen.

Furthermore, rodent strains with different preference for ethanol differ in their ECS state.

Edelleen: eri jyrsijäkannoilla, joilla on erilaiset suhtautumiset etanoliin, osoittavat eroja endokannabinoidisysteemin tilassa.

Also, genetic studies have described that particular polymorphisms in the genes coding for some elements of this system are associated with some phenotypes of alcohol dependence.

Myös geneettisissä tutkimuksissa kuvataan tätä systeemiä koodaavissa geeneissä erityisiä polymorfismeja, jotka liittyvät alkoholiriippuvuuden eräisiin fenotyyppeihin.

Finally, the possible efficacy of cannabinoid receptor blockers in the prevention of relapse to alcohol has been tested in clinical trials.

Lopuksi on testattu kliinisissä kokeissa alkoholirelapsin estoon kannabinoidireseptoriblokkareitten mahdollista tehokkuutta.

CONCLUSION:(Johtopäätös)

Altogether, these multiple lines of evidence suggest that the ECS is implicated in the development of alcohol abuse and dependence.

Kaikenkaikkiaan nämä monet näyttölinjat viittaavat siihen, että endokannabinoidijärjestelmällä on osuutta alkoholin väärinkäytön ja alkoholiriippuvuuden kehittymisessä.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21414731

PMID:: 21414731; [PubMed - in process]

LinkOut - more resources

Alkoholismin merkitsijäaineista artikkeleita Lundista

2011-08-28T10:50:00.000-07:00

Titel:	Phosphatidylethanol: normalization during detoxification, gender aspects and correlation with other biomarkers and self-reports
Författare:	Friedrich Martin Wurst, Natasha Thon, Steina Aradottir, Susanne Hartmann, Gerhard Adam Wiesbeck, Otto Lesch, Katrin Skala, Manfred Wolfersdorf, Wolfgang Weinmann, Christer Alling

Artikel i tidskrift, International Journal of Legal Medicine, 2008, 122, 3, 235-239
Titel:	Measurement of direct ethanol metabolites in a case of a former driving under the influence (DUI) of alcohol offender, now claiming abstinence
Författare:	Friedrich M. Wurst, Michel Yegles, Christer Alling, Steina Aradottir, Jutta Dierkes, Gerhard A. Wiesbeck, Claudia C. Halter, Fritz Pragst, Volker Auwaerter

Artikel i tidskrift, Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2008, 32, 7, 1284-1291
Titel:	The usefulness of direct ethanol metabolites in assessing alcohol intake in nonintoxicated male patients in an emergency room setting
Författare:	Miriam Julia Kip, Claudia Doris Spies, Tim Neumann, Yvonne Nachbar, Christer Alling, Steina Aradottir, Wolfgang Weinmann, Friedrich Martin Wurst

Alkoholi vaikuttaa aivojen fosfolipideihin

2011-08-28T09:59:00.000-07:00

Alkoholi on orgaaninen liuotin joka vaikuttaa aivojen rasva-ainemoduliin ja tekee hankalaa kertyvää omintakiesta fosfolipidiä PEth- siis krooninen alkoholismi on kertymätauti tavallaan.

Alkoholin kåyttökin näkyy aivojen fosfolipideissä ajan mittaan. Tästä kertoo eräs väitöskirja, jonka on tehnyt Steina Aradottir Ruotsissa kehitellen uutta alkoholismin markööriä, merkitsijäainetta.

Lähde: Aradottir Steina ( Lund university 2004) Phosphatidylethanol (PEth) formation and elimination in blood and organs

Suomennosta kirjan sanomasta:

Nykyisistä laboratiivisesti saatavista alkoholismin merkeistä ei oikeastaan mikään ole objektiivinen ja nopea kuvaamaan, onko kyseessä krooninen alkoholismi sen alkavassa latentissa muodossa.

Yleensä odotetaan anamneesia ja elinvaurioitten merkkejä.

Akuutin alkoholismin laboratoriokokeet tietysti ovat hyvät hoidon kannalta , mutta eivät paljasta sitä, kuinka kauan alkoholia on käytetty.

ALKOHOLIN konsumptiota mitataan sen yksilöllisistä ja yhteiskuntaa vikuuttavista negatiivisista vaikutuksista käsin ja käytetään mm AUDIT kymmenen kohdan kyselykaavaketta ( Alcohol Use Disorder Identification Test) tai CAGE kysymyssarjaa (lyhennys sanoista ( Cut drinking? Annoyed ? Quilty ? Eye-opener ?).

ALKOHOLI menee ruoansulatuselimistä absorboiduttuaan kehon nesteisiin, kehon kokonaisvesimäärään, joka on noin 75 % kehon massasta. Rasvan osuus vaihtelee yksilöstä toiseen.

ALKOHOLI alkaa heti eliminoitua, kun sitä on nautittu. Mahan limakalvossa on useita entsyymeitä , joilla on alkoholidehydrogenaasiaktiviteettia(ADH).

Suurin osa imeytyeestä ALKOHOLISTA metaboloituu maksassa, vain vähän muissa elimissä. Hieman haihtuu hengityksessä ja hiessä ja hieman menee virtsaan.

Maksassa ETANOLI oksidoituu asetaldehydiksi reversibelisti ADH:lla, pieni osa menee myös CYP2E1 tietä tai katalaasilla. Asetaldehydidehydrogenaasi (ALDH) oksidoi asetaldehydin etikkahapoksi. ADH ja ALDH käyttävät NAD+/NADH koentsyymiä.

ALKOHOLI eliminoituu vakiovauhdilla oksidatiivisesti aikayksikössä 0.08 g- 0.12 g kehonpainokiloa ja tuntia kohden.

Nonoksidatiivisessa tiessä ETANOLI on substraattia monimutkaisempien yhdisteitten synteesissä. Näitä ovat ETANOLIN rasvahappoesterit (FAEE), etyyliglukuronidit( EtG) ja fosfatidyletanoli (PEth), josta viimeksimainitusta tässä seuraa enemmänkin tekstiä ( kts. kirjan otsikko!)

Kirjoittaja kertoo vielä solukalvojen fosfolipaaseista ( entsyymeistä) ja mainitsee kohdat, joihin ne vaikuttavat: Entsyymit PLA1, PLA2, PLB, PLC ja PLD mainitaan. Kirjoittaja myös piirtää eri fosfolipidien (PL) kuvat ja olennaiset reaktiokaavat.

PLD entsyymin aktiviteetti kalvolesitiiniä (PC) kohtaan tuottaa lesitiinin pilkkoutumisesta koliinia ja fosfatidihappoa (PA). Tämä on signaalivälityksessä tärkeä. Monia pieniä hienouksia tästä säätelystä mainitaan: voidaan erottaa reversibeleissä reaktioissa se, mikä on normaalisti vallalla oleva suunta.

Inositolijärjestelmästä( PIP2/IP3/(PLC) käsin tulee toisiolähettiä diacylglyserolia (DAG) ja Lesitiinijärjestelmästä tulee PLD-entsyymillä fosfatidylhappoa (PA).

Rasvahapot (FA) ovat eri tyyppiä näissä eri suunnissa:

Lesitiini (PC) ei normaalisti kanna monityydyttämättömiä rasvahappoja kuten fosfatidyyli-inositolipuolen PIP2- järjestelmästä käsin purkautuva DAG, jonka sn2-hiili kantaa PUFA-rasvahappoa.

Lesitiinistä (PC) päin tuleva fosfatidihappo (PA) sisältää lähinnä tyydytettyjä rasvoja tai kertatyydyttämättömiä tai kahden tyydyttämättömän sidoksen omaavia rasvahappoja.

Inositolijärjestelmän PIP2 lähtee stimuloituman PLC-lipaasilla.

Molemmista lähteistä tulee vapaita rasvahappoja (FFA) ja voi havaita kaksihuippuisen rasvahappojen vapautumisen: ensin inositolijärjestelmän PIP2/ DAG(PLC) peräiset PUFA- hapot ja sitten seuraa lesitiinijärjjestelmän PC/PA (PLD) -peräiset tyydytetyt tai MUFA-rasvahapot nousullaan.

Fysiologista on että DAG ( PKC:lla aktivoitunut) ja PA ( PLD:llä aktivoitunut) ovat ne, jotka toimivat signaalinvälityksessä.

Tähän tasapanoon siis ETANOLI tekee olennaisen häiriön muuttamalla PC/PA (PLD) signaalivälitysjärjestelmän molekyylin alkoholiksi PEth. Samalla fosfatidihappo (PA) ei mm pääse muodostamaan tärkeää kardiolipiinimolekyyliä, jota mitokondria olennaisena molekyylinään käyttää.

ALKOHOLIN käytön biologiset marköörit jaetaan ” state ja trait markers” . ”Status”-marköörit kuvaavat konsumptiota ja ”trait”- marköörit perinnöllisiä taipuvuusseikkoja, aikatekijää ja alttiutta alkoholismin kehittymiseen.

Statusmarköörien pitäisi olla päteviä akuutin ja kroonisen konsumption erottajia:

Ideaalisella mittarilla ei pitäisi tulla vääriä negatiivisia ( sensitiviteetin tulisi olla korkea).

Sillä ei tulisi myöskään saada vääriä positiivisia ( spesifiteetinkin tulisi olla korkea).

Mittarin pitäisi myös olla elinvaurioista ja lääkkeistä riippumaton sekä kuvata vain etanolin käyttöä suhteessa konsumptioon.

Tietysti sataprosenttisen hyvä merkki etanolin olosta kehonesteissä on sen konsentraatio veressä ( BAC). Nopea ja täydellinen annoksesta riippuva eliminaatio yön kuluessa kuitenkin tekee tästä BAC- arvosta vain hetken kuvaajan.

Kroonista tilaa veren tai hengityksen etanolipitoisuus voi heijastaa vain silloin kun yksilö vaikuttaa kehittäneen toleranssia intoksikaatiolle.

ALKOHOLIIN viittaavia biokemiallisia muutoksia voidaan myös tutkia:

Serotoniiniaineenvaihdunnasta tulee yleensä 5- hydroksi-indoli-3-etikkahappoa ( 5-HIAA) mutta ALKOHOLIN annoksesta riippuen sen sijaan erittyy 5- hydroksitryptofolia ( 5-HTOL).

U-5-HTOL pitää ilmaista suhteena 5-HTOL/5-HIAA, koska ravinnon 5-HT vaikuttaa( esim banaaneista käsin). Suhdeluku heijastaa lähiajan alkoholinkäyttöä ja voidaan havaita vielä 24 tuntia viimeisestä alkoholin käytöstä.

CDT, MCV ja GGT

övat alkoholin kroonisen käytön heijastuksia erilaisilla patofysiologisilla mekanismeillaan:

Väitöskirjan kirjoittaja suosittelee PEth:ta näitten rinnalle uutena kroonisen alkoholismin mittarina.

Carbohydrate-deficient transferrin( CDT) , hiilihydraattirakennevajeinen transferriini on isoformeja raudankuljettajaproteiinista nimeltä transferriini. CDT nousee usein, jos alkoholinkäyttö on tasoa 50-80 grammaa etanolia päivässä 1-2 viikon ajan. Mitä CDT kuvaa? Arvellaan, että Golgin laitteessa tapahtuvassa N-glykaaniketjun synteesivaheessa etanoli tai asetaldehydi saattaa vähentää glykosyylitransferaasientsyymin aktiviteettia ja ( tai) lisätä sialidaasientsyymin aktiviteettia. Alkoholin käytön loppumisesta laskettuna CDT:n puoliintumisaika veressä on 15 vrk. Spesifiteetti on korkea ( 80- 95 %). Vääriä positiivisia vastauksia tulee, jos henkilöllä on harvinainen geneettinen transferriinivariantti, tai primääri biliaari kirroosi tai hepatosellulaarinen karsinooma. Testin herkkyys on suhteellisen matala, 31- 91 % välillä. CDT arvoa ollaan standardisoimassa siten, että se ilmaistaan desialotransferriinipitoisuusprosentteina kokonaistransferriinista. Testi on hyödyllinen, mutta ei ei erityisen sopiva alkoholinkäytön seulontatestiksi väestössä.

MCV arvoa katsotaan yleensä. Punasolujen ikä on 120 vrk. MCV ( mean corpuscular volyme of erythrocytes) . Se nousee jos on ollut useitten viikkojen runsasta säännöllistä alkoholin käyttöä. MCV arvon laskeminen tapahtuu hitaasti.

GGT, gamma – glutamyyli transferaasi on epäspesifinen maksasolun dysfunktion kuvaaja. Ja jos nousu on alkoholiperäistä, niin alkoholia on käytetty yhdestä useaan viikkoon 80 - 200 grammaa päivittäin. GGT korreloi huonosti etanolin määrään. 4-5 viikon raittius normalisoi GGT arvon. Yksittäinen alkoholin käyttökerta ei nosta GGT-arvoa.

Testin herkkyys on 34- 85 % ( Sillanaukee 1996).

Alkoholin metaboliitti marköörinä:

Asetaldehydi muuttuu nopeasti asetaatiksi, joten se on kehno mittariaine. Mutta asetaldehydi on vahvasti reaktiivinen molekyyli ja kombinoituu monen proteiinin ja biomolekyylin kanssa muodostaen enemmän ja vähemmän stabiileja yhdisteitä , lisäksi se on trigger immunologiselle puolustusjärjestelmälle.

Worall (vuonna 2001) esitti asetaldehydi-proteiini-yhdisteitten ja niitä kohtaan muodostuvien vasta-aineiden olevan uusia kehittelyssä olevia biologisia mittareita. Tähän kuitenkin vaikuttaa ALDH entsyymin geneettinen variaatio: asetaldehydin tuotto ja kertyminen on eri yksilöissä erilaista, mikä vaikeuttaa referenssiarvojen luomista ja rajoittaa testin diagnostista arvoa.

Etanolin nonoksidatiivisen aineenvaihdunnan puolelta on löydettävissä molekyylejä, joita on mahdollinen havaita tunteja tai päiviä etanolin käytön jälkeenkin. Näitä ovat
rasvahappoetyyliesterit (FAEE, analyysi vaikea) ,
etyyliglukuronidi ( EtG, analyysi vaikea) ja
fosfatidyletanoli, joka on transfosfatidylaation saanut etanoli (PEth). Fosfatidyyliryhmä irtoaa kalvolipidista nimeltä lesitiini (joka on fosfatidylkoliini). Sitä on ruunsaasti fosfolipideissä ( 40% on tätä tyyppiä). Normaalisti lesitiini hydrolysoituu PLD-nimisellä entsyymillä ja antaa signaalivälittäjäainetta fosfatidihappo (PA) sekä koliinia. Mutta alkoholi menee 1000 kertaa affektiivisemmin lesitiiniin ja vapaan koliinin lisäksi syntyykin tärkeän fosfatidyyliryhmän varastanutta etanolia, fosfatidyletanoli (PEth) nimeltään.

Koliini taas on aine, jonka puute aiheuttaa oireita kuin ”vitamiinin puutetta ”, mutta määrät joita tarvitaan ovat suuremmat kuin mitä vitamiineilla tapaa olla. Hyväkuntoinen keho pystyy tuottamaan koliinia ( kolmea metyyliryhmää kantavaa etanolaminia)

Fosfatidyletanolamini (PE) eli kefaliini voi myös asteittaisella metyloimisella muuttua lesitiiniksi (fosfatidyylikoliiniksi) . Tällainen hyvä metyloimiskyky taas on foolihapon ja B12-vitamiinien toiminnan tulosta, kun entsymaattisesti pidetään yllä aktiivin metioniinin pitoisuutta ( S-AM). ( Silloin ei saa olla merkkejä mistään kohonneista homocysteiiniarvoista tietenkään!) Jos joku haluaa erityisesti lisätä ravintoonsa koliinilähteitä, kannattaa hankkia terveyskaupasta soijalesitiinirakeita ja käyttää sitä puuron tai myslin lisukkeena päivittäin ruokalusikallismittoja.

Koliinin puute nimittäin heijastuu rasvojen ja triglyseridien (TG) kertymänä kehossa eikä se ole eduksi diabeteksessakaan. Miehet saavat helpommin koliinin puutetta kuin naiset.

Fosfatidihappo (PA) taas on aivan olennainen essentielli välivaihe normaalissa lipidikalvon regeneraatiossa ja signaaliaineena.

Entsyymi fosfatidic Acid (PA): CTP-cytidyl-transferas ottaa fosfatidihapon kardiolipiinin rakentumiseen. Tämä taas on mitokondrioitten aivan erikoinen oma fosfolipidirakenteensa. Mitokondrioitten vapaa kehittyminen on terveessä kehossa tärkeä. Esim hapenottokyky paranee, kun treenataan ja tällöin mitokondrioissa tapahtuu lisääntymistä, mikä taas vaatii kunnollista kardiolipiinisynteesiä.

Jos nyt ALKOHOLIA esiintyy, se kääntää jyrkästi fosfatidihapon (PA) omalaatuiseksi fosfolipidialkoholiksi, fosfatidyl alkoholiksi ( fosfatidyletanoliksi, PEth). Sitä EI VOI hyödyntää normaalien fosfolipidien kireäohjelmaisen tehtaan hihnalle alkuaineeksi, tarkaksi moduliksi, vaan se jää sellaisenaan lipidimembraaniin ja se vaikuttaa kalvojen funktionaalisiin ominaisuuksiin- eikä mitenkään edullisesti. Sitä esiintyy sitten aivostossa, munuaisessa, valkosoluissa, veressä.

Sellainen ”a single binge” alle 47 g alkoholin käyttö päivittäin kolmen viikon ajan ei antanut mitattavia PEth pitoisuuksia, kertoo tutkija. Mutta jos käyttö oli 48-102 g etanolia päivässä, kolmen viikon päästä PEth pitoisuudet veressä olivat tasoa 1.0-2.1 mikromoolia/litrassa. Veren PEth sijoittuu lähinnä punasoluihin. PEth puoliintumisaika on 4 vrk. (Varga et al.; 2000).

Minkälainen tämä PEth molekyyli (alkoholisoitunut fosfolipidi) on?

Se on negatiivisesti varautunut fosfolipidi, jolla on yksi pieni hydrofobinen pääryhmä. Se poikkeaa kaikista normaaleista fosfolipideistä. Pääryhmä hydrofobisena taipuu sisäänpäin, joten sellaiset solukalvot, joissa on PEth molekyyliä joukossa ovat vähemmän vesipitoisia, kuin ne joissa on lesitiiniä ( = fosfatidylkoliinia, PC) tai muita luonnollisia fosfolipidejä ( kefaliineja, PE); lipositoleja (PI), fosfatidylseriinejä; PS)) ( Li et al 2001).

Ne eritysrakkulat, joita syntyy silloin kun joukossa on PEth molekyylejä, käyttäytyvät fuusioprosesseissa eri tavalla kuin ne rakkulat, joissa on tavallisia PC, PI, PS fosfolipidejä - kalvojen anionisia fosforoituja, rakenteellisia rasva-aineita ( Bondeson et Sundler ; 1987

PEth toimii tavallaan dolikolin tapaan, kun se lisää fluiditeettiominaisuutta ( = keskisen kolesterolikerroksen ominaisuuden vastakkaista ominaisuutta). PEth tekee kalvoja etanolia sietävämmiksi, toleranteiksi ( tolerance).

Ja samalla-- PEth molekyylien oleminen solukalvoissa hankaloittaa solujen tärkeintä jonipumppujärjestelmää Na+/K+-ATPaasi. Myös se vaikuttaa 5´-nukleotidaasiin. Fosfatidylalkoholit myöskin stimuloivat Ca++-ATPaasin aktiivisuutta punasoluissa.

Näin tulee PEth molekyylin akkumuloitumiset aiheuttamaan biologista vaikutusta siellä, missä fosfolipaasientsyymiä PLD esiintyy runsaammin ( PLD1 Golgin laitteessa, eritysjyväsissä, perinukleaarisesti ( PLD2 plasmamembraanissa).

PEth molekyyliä ei muodostu muulloin kuin silloin, kun käyttää ETANOLIA. Se on stabiilimpi molekyyli kuin PA ja kertyy.

Suurin haitta on ehkä siinä, että sen runsaus estää erittäin tärkeiden normaalien kalvorakenneaineittein uudistumisen tasapainoisella tavalla, sitten se ottaa tilaa normaaleilta lipideiltä. Solukalvothan ovat se miljöö, jossa kaikki kehon bioelektriikkaan kuuluvat apparaatit ( reseptorit, jonikanavat ym) kelluvat eri moduleillaan hyvässä järjestyksessä.

Mielestäni kirja antaa joitain terapeuttisia ajatuksen virikkeitä, millä tavalla voitaisiin vähentää alkoholismin vaurioita sellaisessakin kansassa kuin meidän pieni suomalainen kansamme on. Tuskin täysraittiuden vaatimuksella yltää kovinkaan pitkälle, mutta konsumption rajoittamisella näyttänee olevan jokin olennainen merkitys myös.

Suomensin hyvin kursorisesti väitöskirjasta näitä yläolevia mielenkiintoisia taustaseikkoja ja vihjeitä uudesta mittarista PEth. Kirjan numero on ISBN 91-28-6234-0 .

2004 Steina Aradottir. Printed by Media-tryck, Lund Sweden.

Lunds universitets publikationer

Titel	Phosphatidylethanol formation and degradation in human and rat blood.
Författare	Steina Aradottir, Kristian Moller, Christer Alling
Avdelning/ar	Medical Neurochemistry Division of Clinical Chemistry and Pharmacology
Fulltext	Fulltext är ej tillgängligt i detta arkiv
Alternativ plats (URL)	http://alcalc.oxfordjournals.o...
Alternativ plats (URL)	http://www.ncbi.nlm.nih.gov/en...
Publikation/Serie	Alcohol and Alcoholism
Publiceringsdatum	2004
Volym	39
Nummer	1
Sidor	8 - 13
Dokumenttyp	Artikel i tidskrift
Status	published
Kvalitetskontrollerad	yes
Språk	Engelska
Förlag	Oxford University Press
Ämne	Medicine and Health Sciences
ISBN/ISSN/Andra	ISSN: 0735-0414

Koulunuorison hälyttävää humalan hakuisuutta ja viinankäyttöä Ruotsissa

2011-08-28T09:46:00.000-07:00

Lääkärilehti kertoo Ruotsissa:

Svenska högstadieelevers alkoholvanor har sedan 1971 följts genom årliga undersökningar av Centralförbundet för alkohol- och narkotikaupplysning (CAN). Sedan 2004 har även gymnasieelever ingått i undersökningen. Även om totalkonsumtionen av alkohol bland gymnasieungdomar legat stabilt för flickor och till och med minskat för pojkar, har andelen som intensivkonsumerar alkohol en gång i månaden eller oftare ökat samtidigt som skillnader mellan könen minskat [1]. Samma undersökning visade att omkring hälften av både pojkar och flickor i årskurs 2 på gymnasiet intensivkonsumerade alkohol någon gång per månad eller oftare.

I Socialstyrelsens Folkhälsorapport 2009 uppger man att riskbruk, här definierat som berusningsdrickande två gånger per månad eller oftare, var vanligast i åldersgruppen 16–29 år, där 25 respektive 34 procent av unga kvinnor respektive män bedömdes ha ett riskbruk [2]; i en nationell studie från Danmark var andelen i samma åldersgrupp ännu högre [3]. Även en europeisk rapport visade att berusningsdrickande var det dominerande mönstret bland ungdomar i över hälften av Europas länder [4].

uraatilla ja kahvilla on käänteinen suhde

2011-08-27T02:06:00.000-07:00

mutta myös koffeiini näyttää toimivan kuten uraatti vahvistamassa BBB:tä mainitsee joku guru asiasta. Pitääköhän paikkansa.
http://archive.supermarketguru.com/page.cfm/37591

Uraatin kuva
http://en.wikipedia.org/wiki/Uric_acid
Caffeiinin kuva
http://en.wikipedia.org/wiki/Caffeine

uraatin merkitys veriaivoesteelle

2011-08-27T01:59:00.001-07:00

Med Hypotheses. 2010 May;74(5):814-7. Epub 2010 Jan 4.

Endocrine system dynamics and MS epidemiology.

Moynihan J, Moore H.

Source

Killinane, Kanturk, Co. Cork, Ireland. jimoyn@gmail.com

Abstract

In the kidney there is a co-transport relationship in the nephron between the reabsorption of positive Na(+) ions and the reabsorption of negative ions such as uric acid anions. Uric acid acts as an anti-oxidant and it has been shown to have a sealing effect on the blood-brain barrier. The theory developed here is that chronic neurological vasoconstriction in cool environmental conditions injects an offset into the rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blood pressure control loop and reduces demand for angiotensin and aldosterone. (Aldosterone is produced in the adrenal gland and has a direct effect on renal reabsorption of Na(+) ions.) Via co-transport these conditions will reduce the body's ability to reabsorb uric acid and this in turn will weaken the integrity of the blood-brain barrier. Also, in cool environments, where levels of vasopressin (ADH) and aldosterone are lower, the gain of the hypothalamus-pituitary-adrenal gland (HPA) axis is reduced so that the production average levels of ACTH, cortisone and aldosterone will be biased at a lower level and the kidney-local levels of aldosterone in particular will remain lower. This paper develops these ideas and suggests that they can help explain the traditionally-recognized latitudinal gradient in MS epidemiology. Also, acclimatization to heat encourages sweating, which should create a greater demand for the renal reabsorption of Na(+) ions which enables greater reabsorption of uric acid. Therefore people living at low latitudes should have a lower chance of hypouricemia and a lower chance of developing MS. In fact people who spend their first fifteen years in the tropics almost never go onto develop MS. And MS patients in relapse are consistently hypouricemic. This hypothesis can explain both of these facts. The paper goes onto show how the MS condition will tend to progress because of a number of self-sustaining effects: over time the immune system becomes more targeted to myelin, MS patients are unlikely to become acclimatized to heat because they tend to avoid heat since demyelinated nerve function is worsened by elevated temperature, and the normal circadian excitation of the HPA axis gets weaker under the benign environmental conditions typically adopted by MS patients as the disease develops.

PMID:: 20045596; [PubMed - indexed for MEDLINE]

MeSH Terms, Substances

Myeliinin glyserofosfolipidien turnover

2011-08-27T01:52:00.001-07:00

Edelleen samasta asiasta:

Neurochem Res. 1994 Aug;19(8):967-74.

Metabolic turnover of myelin glycerophospholipids.

Morell P, Ousley AH.

Source

Dept. of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina, Chapel Hill 27599.

Abstract (suomennosta)

The apparent half life for metabolic turnover of glycerophospholipids in the myelin sheath, as determined by measuring the rate of loss of label in a myelin glycerophospholipid following radioactive precursor injection, varies with the radioactive precursor used, age of animal, and time after injection during which metabolic turnover is studied.

Myeliinitupen glyserofosfolipidin ilmeinen puoliintumisaika vaihtelee riippuen kåytetystä radioaktiivisesta prekursoriaineesta, koe-eläimen iästä ja ajasta mikä radioaktiivisen injektion jälkeen on kulunut tutkittaessa aineenvaihdunnallista vaihtuvuutta ( metabolic turn over).

Experimental strategies for resolving apparent inconsistencies consequent to these variables are discussed. Illustrative data concerning turnover of phosphatidylcholine (PC) in myelin of rat brain are presented.

PC of the myelin membrane exhibits heterogeneity with respect to metabolic turnover rates. There are at least two metabolic pools of PC in myelin, one with a half life of the order of days, and another with a half life of the order of weeks.

LESITIINI (PC):

Myeliinitupen lesitiini ilmentää heterogeenisyyttä mitä tulee aineenvaihdunnalliseen vaihtuvuuteen. On havaittavissa ainakin kaksi aineenvaihdunnallista lesitiiniallasta myeliinissä. Toisen puoliintumisaika on päiviä ja toisen viikkoja.

To a significant extent biphasic turnover is due to differential turnover of individual molecular species (which differ in acyl chain composition).

Merkitsevä bifaasinen vaihtuvuus johtuu yksittäisten molekyylilajien erilaisista vaihtumistahdista, mikä riippuu lesitiinin rasvahappojen kokoomuksesta.

The two predominant molecular species of myelin PC turnover at very different rates (16:0, 18:1 PC turning over several times more rapidly than 18:0, 18:1 PC).

Kaksi hallitsevaa myeliinilesitiinilajia vaihtuvat hyvin erilaisella tahdilla. Kompositio 16:0-18:1(palmitiinihappo-öljyhappo) vaihtuu monta kertaa nopeammin kuin kompositio 18:0- 18:1 (steariinihappo-öljyhappo).

Therefore, within the same membrane, individual molecular species of a phospholipid class are metabolized at different rates. Possible mechanisms for differential turnover of molecular species are discussed, as are other factors that may contribute to a multiphasic turnover of glycerophospholipids.

Saman glyserofosfolipidiluokan (PC, lesitiini) yksittäisten molekyylilajien multifaasinen vaihtuvuus, turn over, tapahtuu saman mambraaninkin sisällä...

PMID:: 7800124; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Myeliinin turn over prosessista perustietoa

2011-08-27T01:47:00.000-07:00

Myeliinin yksittäiset glyserofosfolipidilajit( lesitiini , PC) ja kefaliini, PE) suorittavat vaihtumisprosessiaan eri tahtia

J Biol Chem. 1992 May 25;267(15):10362-9.

Individual molecular species of phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine in myelin turn over at different rates.

Ousley AH, Morell P.

Source

Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina, Chapel Hill 27599-7250.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1587822

Abstract ( suomennosta)

Phosphatidylcholine (PC) and phosphatidylethanolamine (PE) of the myelin membrane exhibit heterogeneity with respect to metabolic turnover rate (Miller, S. L., Benjamins, J. A., and Morell, P. (1977) J. Biol. Chem. 252, 4025-4037).

Myeliinitupen fosfatidylikoliini (lesitiini) ja fosfatidyylietanolamini( kefaliini) osoittavat heterogeenisyyttä aineenvaihdunnallisessa vaihtumistahdissaan.

To test the hypothesis that this is due to differential turnover of individual molecular species (which differ in acyl chain composition), we have examined the relative turnover of individual molecular species of myelin PC and PE.

olettamuksensa testauksessa tutkijat selvittivät myeliinin yksittäisten fosfolipidilajien lesitiinin(PC) ja kefaliinin(PE) suhteellista vaihtumista. Näissä glyserofosfolipideissä on sijoittuneena eri pitkiä rasvahappoketjuja, joiden kokoomuksen suhteen yksittäiset molekyylit eroavat.

(Phospholipids were labeled by injection of [2-3H]glycerol into the brains of young rats. Myelin was isolated at 1, 15, and 30 days post-injection, lipids were extracted, and phospholipid classes were separated by thin-layer chromatography. The PC and PE fractions were hydrolyzed with phospholipase C, and the resulting diacylglycerols were dinitrobenzoylated and fractionated by reverse-phase high performance liquid chromatography. The distribution of radioactivity among individual molecular species was determined.)

Tekniikasta mainitakoon, että (2-3 H)merkattua glyseroli-injektiota käytettiin koe-eläimen aivojen tutkimuksessa ja myeliiniä eristettiin injektion jälkeisinä päivinä analysoitavaksi kromatografisesti. lesitiini(PC)- ja kefaliini(PE) fraktiot hydrolysoitiin entsyymillä PLC ja saatiin diasyyliglyseroleja, joiden rasvahapot(asyylit) myös tutkittiin kromatografisesti. Katsottiin mihin radioaktiivisuus kertyi.

The labeled molecular species of myelin PC were 16:0-16:0, 16:0-18:0, 16:0-18:1, and 18:0-18:1, with most of the label present in 16:0-18:1 and 18:0-18:1. Changes in distribution of label with time after injection indicated that 16:0-18:1 turned over more rapidly than 18:0-18:1.

Myeliinin LESITIINI ( PC, fosfatidyylikoliini): Tässä esiintyi rasvahappokombinaatioita C16:0- C16:0( kaksi palmitiinihappoa), C16:0- C18:0 ( palmitiini- ja steariinihappo), C16:0- C18:1 ( palmitiinihappo ja öljyhappo) sekä C18:0- C18:1 ( steariinihappo ja öljyhappo). Suurin osa radioaktiivisuudesta esiintyi niissä fosfolipideissä joissa oli palmitiini-öljyhappokombinaatio tai steariini- öljyhappokombinaatio.Radioaktiivisen kertymän muutoksista päätellen oli vaihtuvuus nopeampaa lesitiinin palmitiini-öljyhappokombinaatiossa verrattuna steariini-öljyhappokombinaatioon.

The labeled molecular species of myelin PE were 18:0-20:4, 18:1-18:1, 16:0-18:1, 18:0-18:2, and 18:0-18:1. As with myelin PC, 16:0-18:1 (and 18:1-18:1) turned over more rapidly than 18:0-18:1.

Myeliinin KEFALIINI (PE, fosfatidyylietanolamini):
merkatut molekyylilajit kefaliinissa sisälsivät seuraavia diasyylikombinaatioita: C18:0- C20:4 ( steariinihappo- arakidonihappo), C18:1- C18:1 ( kaksi öljyhappoa), C16:0- C18:1 ( palmitiinihappo-öljyhappo), C18:0-C18:2 ( steariinihappo- linolihappo) sekä C18:0- C18:1 ( steariinihappo- öljyhappo).
Kuten myeliinin lesitiinissäkin, niin myeliinin kefaliinissa lipidien vaihtuvuus on nopeampaa palmitiini-öljyhappokombinaatiolla sekä öljyhappo-öljyhappokombinaatiolla verrattuna steariini-öljyhappokombinaatioon.

The relative turnover of individual molecular species of PC in the microsomal fraction from forebrain was also examined.

Tutkijat ottivat selvää myös etuaivojen mikrosomaalisen fraktion yksittäisten lesitiinimolekyylien suhteellisesta vaihtuvuudesta.

The molecular species profile was different from myelin PC, but again, 16:0-18:1 turned over more rapidly than the other molecular species.

Molekyylilajien kirjo myeliinilesitiinissä oli erilaista, mutta kuitenkin jälleen havaittiin, että palmitiinihappo-öljyhappokombinaation (16:0- 18:1) omaavat lesitiinit vaihtuivat nopeampaa tahtia kuin muut molekyylilajit.

Thus, within the same membrane, individual molecular species of a phospholipid class are metabolized at different rates.

Täten osoitettiin, että samassa kalvossakin fosfolipidiluokan yksittäiset molekyylilajit metaboloituvat eri nopeuksilla.

Comparison of our results with previous studies of turnover of molecular classes of phospholipids indicates that in addition to polar head group composition (Miller et al., 1977), fatty acid composition is very important in determining the metabolic fate of a phospholipid.

Samojen tutkijoitten aiemmissa tutkimuksissa oli jo osoitettu, että eri fosfolipidiluokkien aineenvaihdunnallinen vaihtuvuus riippuu polaarisesta pääteryhmärakenteesta ja nyt osoitettiin että rasvahappojen kooostumuksellakin on hyvin tärkeä osuus fosfolipidin metabolisen kohtalon määräämisessä.

PMID:: 1587822; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Aivojen kolesteroli

2011-08-26T20:30:00.000-07:00

Miten aivokolesteroli metaboloituu?

Curr Opin Lipidol. 2001 Apr;12(2):105-12.

Cholesterol metabolism in the brain.

Dietschy JM, Turley SD.

Source

Department of Internal Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Texas 75390-8887, USA. john.dietschy@utsouthwestern.edu

Abstract(suom)

The central nervous system accounts for only 2% of the whole body mass but contains almost a quarter of the unesterified cholesterol present in the whole individual.

Keskushermosto(CNS) käsittää vain 2% koko kehon painosta, mutta se sisältää miltei neljänneksen koko yksilön esteröitymättömästä kolesterolista.

This sterol is largely present in two pools comprised of the cholesterol in the plasma membranes of glial cells and neurons and the cholesterol present in the specialized membranes of myelin.

Tämä steroli ( kolesteroli) on enimmäkseen kahtena altaana, joista toinen käsittää gliasolujen ja neuronien plasmakalvot ja toinen myeliinin erikoistuneet kalvot.

From 0.02% (human) to 0.4% (mouse) of the cholesterol in these pools turns over each day so that the absolute flux of sterol across the brain is only approximately 0.9% as rapid as the turnover of cholesterol in the whole body of these respective species.

Näitten kolesterolialtaitten kolesteroli ihmisistä (0.02%) hiiriin (0.4%) vaihtuu joka päivä siten, että absoluuttinen sterolivirtaus aivoista on vain 0.9% siitä nopeudesta, mikä näiten vastaavien lajien koko kehon kolesterolin vaihtuvuusnopeus on.

The input of cholesterol into the central nervous system comes almost entirely from in situ synthesis, and there is currently little evidence for the net transfer of sterol from the plasma into the brain of the fetus, newborn or adult.

AIVOKOLESTEROLIN ALKUPERÄSTÄ (INPUT)

Miltei kokonaan muodostuu kolesterolia aivoihin paikallisesti tapahtuvasta synteesistä käsin. Nykyvaiheessa on vain vähän näyttöä siitä, että tapahtuisi plasmasta käsin sterolien verkkosiirtymää sikiön tai vastasyntyneen tai aikuisen aivoon.

In the steady state in the adult, an equivalent amount of cholesterol must move out of the brain and this output is partly accounted for by the formation and excretion of 24S-hydroxycholesterol.

Tasapainoisessa tilassa aikuisella ekvivalenttisen määrän kolesterolia täytyy siirtyä pois aivoista ja tämä OUTPUT vastaa osaltaan 24S hydroksikolesterolin muodostumisesta ja erittymisestä.

This cholesterol turnover across the brain is increased in neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease and Niemann-Pick type C disease.

Tämä kolesterolin vaihtuvuus aivoista lisääntyy neurodegeneratiivisissa taudeissa kuten Alzheimerin taudissa ja Nieman-Pick C taudissa.

Indirect evidence suggests that large amounts of cholesterol also turn over among the glial cells and neurons within the central nervous system during brain growth and neuron repair and remodelling.

On epäsuoraa näyttöä siitä, että suuret kolesterolimäärät suorittavat turn over prosessinsa glia- ja neuronisoluissa aivojen sisällä, kun aivot ovat kasvuvaiheessa ja kun neuroneja korjaantuu ja tapahtuu remodelling prosessia.

This internal recycling of sterol may involve ligands such as apolipoproteins E and AI, and one or more membrane transport proteins such as members of the low density lipoprotein receptor family.

Tämä sterolien sisäinen uudelleenkierrätys käsittänee ligandeja kuten apolipoproeiini E ja A1 sekä yhden ja toisen kalvonläpikuljettajaproteiinin kuten LDL reseptoriperheen.

Changes in cholesterol balance across the whole body may, in some way, cause alterations in sterol recycling and apolipoprotein E expression within the central nervous system, which, in turn, may affect neuron and myelin integrity.

Jos koko kehon kolesterolin tasapainossa tapahtuu muutoksia, saattanee jollain tavalla tapahtua muuntumisia tässä aivojen sisäisessä sterolien uudelleenkierrätyksessä ja apolipoproteiini E:n esiintymisessä keskushermostosysteemissä- mikä taas voi vaikuttaa neuronin ja myeliinin integriteettiin.

Further elucidation of the processes controlling these events is very important to understand a variety of neurodegenerative disorders.

Näitä tapahtumia kontrolloivien prosessien jatkoselvitelyt ovat hyvin tärkeitä, jota ymmärrys erilaisista neurodegeneratiivisista taudeista lisääntyy.

PMID:: 11264981; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Toisiolähettijärjestelmistä

2011-08-26T12:02:00.000-07:00

Edellä mainittiin seuraavaa vuodelta 2001:

Three types of CNS histamine receptors have been identified in mammals: postsynaptic histamine H1 and H2 receptors and presynaptic histamine H3 receptors.
Imettäväisisssä on tunnistettu kolmen tyyppisiä histamiinireseptoreita keskushermostossa: postsynaptisia H1 ja H2 reseptoreita ja presynaptisia H3 reseptoreita.

H1 receptors are coupled with phosphatidylinositol (PI), H2 receptors are coupled with adenylate cyclase (AC) and H3 receptors are coupled with G-proteins.
H1 reseptorit ovat kytkeytyneenä fosfatidylinositoliin.
H2 reseptorit ovat kytkeytyneenä adenyylisyklaasiin.
H3 reseptorit ovat kytkeytyneenä G-proteiiniin.

Eräässä kirjassa v 2000 mainitaan kolme eri synaptista toisiolähettijärjestelmää ja perustava luokittelu näin yksinkertaistaen:

1. cAMP systeemi
2. fosfoinositoli systeemi ja
3. Arakidonihapposysteemi.

1.
cAMP systeemissä on solunulkoinen signaali ( ensilähetti) norepinefriini, reseptorina on beeta-adrenerginen reseptori ja stimulatorinen G-proteiini( Gs), joka aktivoi (primäärisenä vaikuttajana toimivan ) adenyylisyklaasientsyymin (AC).

Seuraa toisiolähetin cAMP muodostumista ja toisiovaikuttajana toimii cAMP:sta riippuvainen proteiinikinaasi.

2.
Fosfoinositolisysteemissä on ulkoisena ensilähettinä Asetyylikoliini, joka vaikuttaa muskariini-AK- reseptoriin, missä on toisenlainen G-proteiini( Go) aktivoimassa primääristä vaikuttajaa, PLC fosfolipaasia. Entsyymi tuottaa kaksikin toisiolähettiä: DAG( diasyyliglyserolia) ja inositoli 1,4,5-trifosfaattia. IP3 taas mobilisoi aktiivia kalsiumia Ca++ solunsisävarastoista sekundääriseksi vaikuttajaksi . DAG aktivoi proteiinikinaasin C ( PKC) sekundäärivaikuttajaksi.

3.
Arakidonihapposysteemissä on ulkoisena signaalina histamiini, joka vaikuttaa histamiinireceptoriin.Tuntematon G-proteiini ( sanotaan kirjassa v 2000) aktivoi fosfolipaasi A2 entsyymin (PLA2), mikä taas vapauttaa toisiolähettinä arakidonihappoa. Arakidonihappo taas metaboloituu esim eikosanoidikaskadin kautta-- tai kuten nykyään tiedetään, on myös endokannabinoiditie.

Sentraalinen histaminerginen systeemi

2011-08-26T10:46:00.001-07:00

Aivojen plastisuutta ja turnover prosessia selviteltäessä on otettava eri ergiset systeemit eriteltyinä huomioon ja nyt tänään löysin histaminergisestä järjestelmästä hyvän artikkelin ja suomennan siitä olennaisia kohtia.
CNS Drugs 2001, Vol. 15, no. 11 (pp 819- 904) : Review article: Histamine and betahistamine in vertigo (pp. 851-870).

kirjoitan sekä englanniksi että suomennan asia toisensa jälkeen.
(Asiasta enemmän vielä
http://aminohapoista.blogspot.com/search/label/Histaminerginen%20signalointi )

Central Histaminergic system. SENTRAALINEN HISTAMINERGINEN JÄRJESTELMÄ

Biosynthesis of histamine within the CNS largely determines its cerebral distribution because it does not readily cross blood-brain barrier(BBB).
HISTAMIININ biosynteesi keskushermostossa suurilta osin määrää sen sijoittumisen aivostossa, koska se ei pääse helposti menemään veriaivoesteen läpi.

Histamine has a heterogenous distribution in the brain that paralleles that of the enzyme that synthetises it, histidine decarboxylase (HDC).
HISTAMIININ sijoittuminen aivostoon on heterogeenista ja samanmukaista kuin sitä syntetisoivan histidiinidekarboksylaasi-entsyymin (HDC) esiintyminen.

Histamine in the brain is stored in both neuronal structures ( 50%), and non-neur9nal structures (50%) such as the microvascular endothelium and the mast cells.
Aivojen HISTAMIINI varastoituu sekä neuraaliseen( 50%), että non- neuraaliseen (50%) struktuuriin kuten mikroverisuonten sisäpintaan ja mast-soluihin.

The most important portion of histamine in the neuronal compartment is associated with the synaptic vesicles in the nerve endings, where it is synthetised.
HISTAMIININ kaikkein tärkein osa sijaitsee neuronaalisessa aitiossa liittyneenä synaptisiin rakkuloihin niissä hermopäätteissä, joissa sitä syntetisoituu.

Three types of CNS histamine receptors have been identified in mammals: postsynaptic histamine H1 and H2 receptors and presynaptic histamine H3 receptors.
Imettäväisisssä on tunnistettu kolmen tyyppisiä histamiinireseptoreita keskushermostossa: postsynaptisia H1 ja H2 reseptoreita ja presynaptisia H3 reseptoreita.

H1 receptors are coupled with phosphatidylinositol (PI), H2 receptors are coupled with adenylate cyclase (AC) and H3 receptors are coupled with G-proteins.
H1 reseptorit ovat kytkeytyneenä fosfatidylinositoliin.
H2 reseptorit ovat kytkeytyneenä adenyylisyklaasiin.
H3 reseptorit ovat kytkeytyneenä G-proteiiniin.

All three histaminergic receptors are metabotropic receptors, acting intracellulary through second messenger systems.
Kaikki kolme histamiinireseptoria ovat metabotrooppisia reseptoreita jotka toimivat solunsisäisesti jonkin toisiolähettijärjestelmän kautta.

Histaminergic neurons were found to be exclusively located in the posterior hypothalamus, mainly in the tuberomamillary nucleus.
Histaminergisten neuroneitten havaittiin sijaitsevan yksinomaan hypothalamuksen takaosassa, pääasiassa tuberomamillaarisessa tumakkeessa.

These neurons fire in a low, regular, spontaneous manner, and exhibit long-duration action potentials and slow axonal conduction.
Näistä neuroneista lähtee matalajaksoinen, säännöllinen, spontaani impulssivirta ja niiden aktiopotentiaalit ovat pitkäkestoisia ja aksonijohtuminen on hidasta.

The histaminergic nerve endings project diffusely throughout the whole brain and show moderately sized swellings with a typical beaded appearance, which stain strongly. Such properties are typically seen in unmyelinated systems that exert neuromodulatory actions.
Histaminergiset hermopäätteet projisoituvat diffuusisti kautta koko aivon ja niissä nähdään kohtalaisen kokoisia helmimäisiä pullistumia, mitkä värjäytyvät vahvasti. Tällaiset ominaisuudet ovat tyypillisiä myelinisoitumattomille neuromodulatorisesti toimiville järjestelmille.

We ( Michael Lacour and Olivier Sterkers, 2001) were the first to describe the projection of histaminergic nerve fibres to the four main vestibular nuclei in the cat brain, using an antibody directed against histamine.
Artikkelin kirjoittajat olivat ensimmäiset, jotka kuvasivat histaminergisten hermojen projektioita neljään vestibulaariseen tumakkeeseen kissan aivoissa käyttämällä histamiinivasta-ainetta.

H1 receptors are also diffusely and heterogenously distributed throughout CNS.
They are blocked by antihistamines, for example, mepyramine. There are only a few specific agonist of H1 receptors, and these compounds do not readily cross the BBB.
H1 reseptoria sijaitsee myös diffuusisti ja heterogeenisesti kautta keskushermostojärjestelmän. Niitä blokeeraa antihistamiinit, esim. mepyramine. Mutta on vain muutama spesifinen H1 reseptoriagonisti, eikä sellaiset yhdisteet mene helposti veriaivoesteen läpi.

H2 receptors are also diffusely and heterogenously distributed throughout the CNS.
Impromidine is a selective agonist of these receptors and cimetidine is a good, relatively selective antagonist. More potent and selective than cimetidine, H2 receptor antagonists (zolantidine, famotidine, tiotidine) have been recently cynthesised.
H2 reseptoria myö sijaitsee diffuusisti ja heterogeenisesti kautta keskushermoston. Impromidine on selektiivinen agonisti näille reseptoreille ja cimetidine on suhteellisen selektiivinen antagonisti. Vahvempia ja selektiivisempiä H2 reseptoriantagonistejakin on syntetisoitu kuten zolantidine, famotidine, tiotidine.

The same diffuse and heterogenous distribution has been observed for H3 receptors. The standard agonist and antagonist for this receptor are alfa-methylhistamine and thioperamide, respectively. These substances re3gulate the synthesis and release of histamine by acting on the H3 autoreceptors found on histaminergic nerve endings.
Samaa difuusia ja heterogeenia sijoittumista on H3 reseptorillakin havaittu. Standardi -agonistina toimii alfa-metyylihistamiini ja standardi-antagonistina thioperamide. Nämä aineet säätelevät HISTAMIININ synteesiä ja vapautumista vaikuttamalla H3 autoreseptoriin, jota on histaminergisissä hermopäätteissä.

Histamine and H3 receptor agonists inhibit histamine turnover, whereas H3 receptor antagonists promote the synthesis, turnover and release of histamine.
HISTAMIINI ja H3 reseptoriagonistit estävät histamiinin turn over- tapahtumaa, kun taas H3 reseptorin vastavaikuttajat edistävät HISTAMIININ synteesiä, turnover tapahtumaa ja vapautumista.

H3 heteroreceptors are localised on non-histaminergic neuron endings, suggesting that the neuromodulatory action of histamine on its target cells may influence the synthesis and release of other neurotransmitters.
H3 heteroreseptorit sijaitsevat muunlaisten neuronien päätteissä kuin histaminergisissä hermopäätteissä ja tästä voitaisiin päätellä, että HISTAMIININ neuromodulatorisena toimintana näissä kohdesoluissa voinee olla vaikuttaminen muitten hermonvälittäjä-aineiden synteesiin ja vapautumiseen.

It must be noted that all three categories of histamine receptors are present in the vestibular nuclei, at least in the guinea pig.
Mainittakoon, että kaikkia kolmea histamiinireseptoriluokkaa löytyi käytetyn koe-eläimen tasapainohermon tumakkeista.
----

Aivojen lipidiaineitten turn over

2011-08-24T23:57:00.000-07:00

About brain lipid turnover

August 25, 2011

It is very interesting how quickly the normal brain changes its lipids. lipid turnover was described already tens of years ago in the book of Harold A. Harper:

On kiinnostavaa, miten nopeasti normaali aivo uudistaa lipideitään, rasva-aineitaan. Tämä lipidien turn over tapahtuma oli kuvattu jo 1969 aikaan Harperin kirjassa seuraavasti.

The rate at which the lipids of brain are exchanged is relatively slow in comparison to that in an active organ such as the liver. Tracer studies with deuterium indicate that while 50% of the liver fats may be exchanged in 24 hours, only 20% of the brain fat is replaced in seven days.

Se tahti, millä aivojen lipidit vaihtuvat on suhteellisesti hitaampi verrattuna metabolisesti aktiiveihin elimiin kuten maksaan. Hivenainetutkimukset raskaalla vedyllä (D2) viittaavat siihen, että maksan uudistaessa vuorokaudessa ehkä 50 % lipideistään aivot uudistavat 20% lipideistään seitsemässä päivässä.

(Side 522 Nerve Tissue, The Lipids of Nerve Tissue, Chapter 22. The Chemistry of the Tissues, In: Review of Physiological Chemistry, 12th ed. 1969).

Mitä tämä merkitsee nykyaikana, kun rasvaliukoisia aineita (alkoholia ja kannabista) käytetäänyhä suuremmassa väestönosassa? Sen kaltaiset molekyylit vaikuttavat häiritsevästi aivojen uusien rasvamolekyylien prosessoitumiseen ja paikoilleen asettumiseen. Ihmiskunnassa aivojen normaalirakenne muuntuu. Mitä sa vaikuttaa globaaliin genomiin ja globaaliin intelligenssiin? Eihän mainittujen aineiden haittavaikutukssa yleensä puhuta muusta kuin akuuteista ja hieman pitempiaikaisista haitoista ja sitten niitä ilmiselviä haittoja vertaillaan, vähätellään, eikä asialle antautuneitten intelligenssin muuntumisen takia pystytä näkemään globaalin aivon haittoja.
Ehkä pitkäaikaiset kohorttitutkimukset aivoston muuntumisista joukoissa (PAD) voi antaa heijastusta siihen, mikä on globaalin aivon ja intelligenssin muutos orgaanisten ja lipidiliukoisten aineitten väärinkäytön ja käytön takia ihmiskunnassa. Kyseessähän on aivojen geneettinen muutos myös, apoptoosiprosessiin vaikuttaminen.
( Eivät kaikki ole MS potilaita, joilla tulisi pysäyttää nopea aivotulehdus ja säästää siten mitä on jäljellä, koska uusiutumista ja normaalia turn overia ei ole pystytty saamaan aikaan nykykeinoin. Ei kaikki ole aivosyöpäpotilaitakaan, joilla koetetaan jarruttaa jotain aivosolukasvua).

In our days (2011), the usage and especially the misusage of molecules ( alcohol, cannabis, other drugs) which intervene the replacing processof a new brain lipid, is escalating in a large part of population of the world. Misusage of lipid soluble molecules as alcohol and cannabis has an effect on brain metabolism and they cause a disturbance in the brain lipid turnover, and thus a relative change in the composition of the human brain in populations. Who knows what that means to the global genome and to the global intelligence, because the altered velocity of lipid exchange is not questioned at all among the indicators of brain damages and functional impairments of kognition. People talk only about e.g. acute toxicity and compare acute damages of alcohol and cannabis. But all brains of misusers have changed or are changing there lipid turnover to an unnormal or altered level. Only PAD of the brains of cohorts can reveal the damage to the mankind.

The scientists are worried because they can not convince people about these alterations of intelligence and also about the basic prerequisites of bewared high kognitive capacities in the mankind. A basic prerequisite of a healthy brain is a normal tunr over of brain lipids. That is going on every day all the time, without any days of misusage of organic solvents and lipid soluble hazardous molecules hopefully. Always is a good thing to stop using such molecules, becaus the brain has its inborn normal capability to process new lipids and it is making its turn overs always.

Every day of teetotaling, sobriety, or even abstinence is a good thing for the living brain.

The normal food is its best medicine.

Search: lipid turnover in brain

PubMed article:

Med Hypotheses. 2011 Aug 20. [Epub ahead of print]
Augmentation of chemotherapy-triggered glioma cell apoptosis by blockade of arachidonic acid metabolism-the potential role of ceramide accumulation.
Omahen DA.
Abstract

There has been recent interest in using cyclooxygenase-2 inhibitors in an effort to increase the efficacy of chemotherapy and/or radiation for treatment of malignant brain tumors. Although the mechanism is unclear, one result may be the accumulation of arachidonic acid (AA). AA is the key substrate for several biochemical pathways involved in the inflammatory cascade, including the cyclooxygenase (COX) enzymes. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 metabolize AA to produce prostaglandins and thromboxanes. Levels of these enzymes and their products are upregulated in gliomas, especially in malignant tumors. Likewise, the enzyme 5-lipoxygenase, also elevated in malignant gliomas, metabolizes AA to produce leukotrienes. Alternatively, enzymes of the cytochrome p450 family can metabolize AA to various products, some of which may aid glioma growth and angiogenesis. Unmetabolized AA activates the enzyme neutral sphingomyelinase, which produces ceramide, a second messenger and potent activator of apoptosis. It is hypothesized that simultaneous blockade of the COX, lipoxygenase, and/or cytochrome p450-mediated pathways would lead to greater accumulation of intracellular AA, resulting in elevated ceramide levels, thereby priming glioma cells for treatment-induced apoptotic cell death. Manipulation of AA/bioactive lipid metabolism, using readily available, well-tolerated medications may have the potential to increase the efficacy of currently used glioma treatments.

PMID:
21862232
[PubMed - as supplied by publisher]

Vanadinium (IV)yhdiste suojaa kolinergistä neuronia

2011-07-16T15:43:00.000-07:00

Neuroscience. 2008 Feb 6;151(3):671-9. Epub 2007 Nov 17.
The vanadium (IV) compound rescues septo-hippocampal cholinergic neurons from neurodegeneration in olfactory bulbectomized mice.
Han F, Shioda N, Moriguchi S, Qin ZH, Fukunaga K.
Source

Department of Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Aramaki-Aoba Aoba-ku, Sendai 980-8578, Japan.
Abstract

The bilateral olfactory bulbectomy (OBX) mouse exhibits neurodegeneration of cholinergic neurons in the medial septum with concomitant cognitive deficits. Consistent with our previous observations, choline acetyltransferase (ChAT) protein levels in the medial septum decreased by 43.5% 2 weeks after OBX without changes in glutamic acid decarboxylase-65 (GAD65) levels. Interestingly, levels of the vesicular acetylcholine transporter (VAChT), which is localized at cholinergic neuron terminals, decreased both in hippocampal CA1 and CA3 regions following OBX. Confocal microscopy showed that VAChT expression was more severely reduced in CA3 14 days after OBX compared with CA1. Intriguingly, chronic treatment with a vanadium (IV) compound, VO(OPT) [bis(1-N-oxide-pyridine-2-thiolato)oxovanadium(IV)] (0.5-1 mg as vanadium (V)/kg/day, i.p.), significantly rescued cholinergic neurons in the medial septum in a dose-dependent manner. VO(OPT) treatment also prevented decreased VAChT immunoreactivity both in CA1 and CA3 regions in the hippocampus. Consistent with these findings, an impaired hippocampal long-term potentiation (LTP) and memory deficits seen in OBX mice were significantly prevented by VO(OPT) treatment. Taken together, OBX induces neurodegeneration of septo-hippocampal cholinergic neurons and impairment of memory-related behaviors. The neuroprotective effect of VO(OPT) could lead to novel therapeutic strategies to ameliorate cognitive deficits associated with cholinergic neuron degeneration in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders.

PMID:
18164824
[PubMed - indexed for MEDLINE]
Mitä on vanadiini(IV)?
http://en.wikipedia.org/wiki/Vanadium%28IV%29_oxide

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19029487
Vanadinium(V) katsotaan hivenaineeksi.
http://www.healthy-vitamin-choice.com/vanadium.html

Asetylkoliini ja sen reseptori ja hermosynapsi. Kuva

2011-07-16T15:33:00.000-07:00

http://www.google.se/imgres?imgurl=http://www.bio12.com/ch17/IBNervous/achsynapse.jpg&imgrefurl=http://www.bio12.com/ch17/IBNervous/OpE7.htm&usg=__oWHNDkO-9t_vi_kfCfhbqwWjTgk=&h=402&w=387&sz=60&hl=sv&start=0&zoom=1&tbnid=g-rbwalI4C4QTM:&tbnh=160&tbnw=154&ei=cBEiTsH3J8nZsga4vYn-AQ&prev=/search%3Fq%3Dcholinergic%2Bneurons%26um%3D1%26hl%3Dsv%26sa%3DN%26biw%3D1584%26bih%3D818%26tbm%3Disch&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=424&vpy=249&dur=1679&hovh=229&hovw=220&tx=105&ty=116&page=1&ndsp=29&ved=1t:429,r:8,s:0

Asetylkolinergiset reseptorit

2011-07-16T15:14:00.001-07:00

http://jn.physiology.org/content/90/3/1956/F7.expansion.html

Kaavakuva kolinergisistä reseptoreista ja solunsisäisistä aktiivin kalsiumjonin varastoista, mitkä säätelevät Ca++ jonin sisänmenoa ja vapautumista koe-eläimen sydämensisäisessä neuronissa.

Schematic diagram of the cholinergic receptors and intracellular Ca2+ stores mediating Ca2+ entry and release in rat intracardiac neurons.

Agonistin sitoutuminen kolinergiseen nikotiini(n) tai muskariini (m) reseptoriin saattaa mobilisoida aktiivia kalsiumjonia stimuloimalla joko sen sisäänpääsyä tai vastaavasti vapautumista solunsisäisistä varastoista .

Agonist binding to n- and mAChRs may mobilize Ca2+ by stimulating either Ca2+ entry or Ca2+ release from intracellular stores, respectively.

Kolinergisten nikotiinireseptoreitten aktivaatio stimuloi aktiivien kalsiumjonien sisäänvirtausta avointen nikotiini(AK) reseptoreitten kanavien kautta ja edistää CICR ryadiinisensitiivisistä kalsium Ca++ varastoista.

Activation of nAChRs stimulates Ca2+ influx via the open nAChR channel and promotes CICR from ryanodine-sensitive Ca2+ stores.

G-proteiinivälitteisesti fosfolipaasiin (PLC) kytkettyjen Muskariininkaltaisten AK- reseptoreitten aktivaatio hydrolysoi PIP2 ja siitä tuottuu DAG ja IP3 sekundäärivälittäjäaineita. IP3 toimii välittäjänä, missä ER aitiosta käsin vapautuu aktiivia kalsiumjonia.Kohonnut sytoplasminen kalsiumjonipitoisuus taas aktivoi kalsiumista riippuvia kaliumkanavia minkä jälkeen kalsiumia pursuu plasmamembraanin läpi ja sitä kertyy mitokondrioihin tai endoplasmiseen retikulumin aitioihin Ca++ ATPaasi pumpun avulla.

Activation of mAChRs coupled by a G protein to phospholipase C (PLC) hydrolysis of phosphotidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) yielding diacylglycerol (DAG) and IP3. IP3 serves as mediator of Ca2+ release from a compartment of the endoplasmatic reticulum (ER). Elevated cytoplasmic [Ca2+] activates Ca2+-dependent K+ channels (KCa) before being extruded across the plasma membrane and sequestered into the mitochondria or into the ER compartments via a Ca2+-ATPase pump.

Koliinierginen hermojärjestelmä

2011-07-16T14:56:00.000-07:00

Cholinergic nerve terminals
July 16, 2011

eJ Comp Neurol. 2003 Jun 9;460(4):476-86.
Large cholinergic nerve terminals on subsets of motoneurons and their relation to muscarinic receptor type 2.
Hellström J, Oliveira AL, Meister B, Cullheim S.
SourceDepartment of Neuroscience, The Retzius Laboratory, Karolinska Institutet, SE-171 77 Stockholm, Sweden. johan.hellstrom@neuro.ki.se

Abstract
The cholinergic C-bouton is a large nerve terminal found exclusively apposing motoneuron cell somata and proximal dendrites. The origin and function of the C-bouton is not known. An antiserum against the vesicular acetylcholine transporter was used to identify large cholinergic nerve terminals putatively of the C-type in close apposition to motoneuron cell somata. This type of nerve terminal was present in the rat spinal cord ventral horn, but only in some cranial motor nuclei. Fluoro-Gold tracing showed that subsets of spinal motoneuron cell somata were contacted by different numbers of putative C-boutons. Thus, motoneurons innervating an intrinsic foot muscle were contacted by about half the number of cholinergic terminals found on motoneurons of the predominantly fast-twitch gastrocnemius muscle. Slow-twitch soleus motoneurons showed an intermediate innervation. There was a strong correlation between the presence of putative C-boutons and muscarinic receptor 2 (m2)-like immunoreactivity (-LI) within a motor nucleus. By using confocal laser microscopy, the m2-LI appeared to be confined to the motoneuron cell membrane and strongly enriched beneath the C-type nerve terminal. Thus, our results suggested a differential distribution of large cholinergic C-boutons, depending on motoneuron type, and that the presence of this nerve terminal type is associated with m2-LI in the postsynaptic membrane.

Copyright 2003 Wiley-Liss, Inc.

PMID: 12717708 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Posted by Lea Bright

Amygdalan funktioista uutta

2011-07-16T14:46:00.000-07:00

Sitaatti Ruotsin lääkärilehdestä
NYA RÖN

Autoreferat
Känslan för rättvisa är inbyggd i hjärnan

Katarina Gospic

med dr, doktorand, MR-centrum, Karolinska institutet, institutionen för klinisk neurovetenskap, Stockholm

O I en ny studie från Karolinska institutet och Handelshögskolan i Stockholm visar vi att hjärnan har inbyggda basala mekanismer för att implementera rättvisa. Denna reaktion utgår från amygdala, en äldre del av hjärnan. I studien utmanades försökspersonernas känsla för rättvisa av en förslagsgivare i ett ekonomiskt rättvisespel samtidigt som deras hjärnaktivitet mättes. Vid orättvisa förslag straffade försökspersonerna förslagsgivaren även om det kostade dem själva pengar. Ett bensodiazepinpreparat (oxazepam) som dämpar aktiviteten i amygdala minskade reaktionen mot orättvisa.

Studien utgick från det allmänmänskliga beteendet att reagera med aggressivitet när en annan människa behandlar oss orättvist. 35 försökspersoner fick spela ett ekonomiskt rättvisespel (Ultimatumspelet). Spelet går ut på att en förslagsgivare föreslår för en mottagare hur en bestämd summa pengar ska fördelas mellan dem båda. Mottagaren av förslaget kan tacka ja till fördelningen, och då realiseras förslaget. Men om mottagaren tackar nej får ingen av deltagarna några pengar.

Ett exempel: Om summan som ska fördelas är 100 kronor och förslaget blir 50 kronor vardera så tackar alla mottagare ja till detta eftersom det upplevs som rättvist. Men om förslaget är att mottagaren får 20 kronor och förslagsgivaren tar 80 kronor så upplevs det som orättvist. I ungefär hälften av fallen slutar det med att mottagaren tackar nej till hela uppgörelsen även om det kostar dem 20 kronor, vilket från ett ekonomiskt perspektiv betraktas som irrationellt. Däremot straffas förslagsgivaren genom detta beteende, vilket kan ses som en aggressiv handling.

I den aktuella studien fick försökspersonerna (mottagarna) antingen oxazepam eller placebo samtidigt som de spelade rättvisespelet. Genom att mäta försökspersonernas hjärnaktivitet med MR-kamera under spelets gång kunde vi se att det område i hjärnan som styr dessa ekonomiska beslut återfinns i amygdala. I kontrollgruppen som fick placebo var benägenheten att reagera med aggressivitet och straffa personen som föreslagit den orättvisa fördelningen av pengar direkt kopplad till ökad aktivitet i amygdala.

Men försökspersonerna som fått oxazepam hade lägre aktivitet i amygdala samtidigt som de var mer benägna att acceptera en orättvis fördelning av pengarna – trots att de på direkt förfrågan fortfarande upplevde förslagen som lika orättvisa. Det fanns även en skillnad mellan könen: män reagerade mer aggressivt på orättvisa förslag än kvinnor i kontrollgruppen, med motsvarande skillnad i aktivitet i amygdala. Denna skillnad mellan könen återfanns inte i gruppen som fick oxazepam.

Amygdala är en evolutionsmässigt äldre del av hjärnan som styr känslor av vrede och rädsla. I tidigare forskning har föreslagits att förmågan att fatta ekonomiska beslut återfinns i hjärnbarkens pannlober. Vår studie visar att det inte bara är processer i hjärnbarken som avgör den här typen av ekonomiska rättvisebeslut, som man tidigare trott. Men våra fynd kan också ha etiska implikationer eftersom användning av vissa läkemedel helt uppenbart kan påverka beslutsfattandet.

Gospic K, et al. PLoS Biol. 2011;9(5):e1001054.

doi: 10.1371/journal.pbio.1001054

Vanheneminen sinänsä ei ole samaa kuin neurodegeneraatio

2011-05-07T08:17:00.000-07:00

LÄHDE: Neurobiol Dis. 2011 Apr 1. [Epub ahead of print] Hippocampal dysregulation of synaptic plasticity-associated proteins with age-related cognitive decline.

Vanguilder HD, Farley JA, Yan H, Van Kirk CA, Mitschelen M, Sonntag WE, Freeman WM.
Ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen ja sen liittymä hippokampin synaptiseen platiseuuteen assosioituvien proteiinien huonompaan säätelyyn.

Source

Penn State College of Medicine, Department of Pharmacology, Hershey Center for Applied Research, 500 University Drive, Hershey, PA, 17033, USA.

Abstract

Iänmukana seuraava kognitiivinen heikkeneminen tapahtuu ilman aitoa neurodegeneraatiota , ja sellainen on myös kaikkein tavallisinta ikääntyvän ihmisen muistin heikkenemää.

Age-related cognitive decline occurs without frank neurodegeneration and is the most common cause of memory impairment in aging individuals.

Kun ihmisten ikä lisääntyy, lisääntyy prevalenssiltaan myös kognitionaaliset puutokset, varsinkin hippokampista riippuvien muistiprosessien suhteen.

With increasing longevity, cognitive deficits, especially in hippocampus-dependent memory processes, are increasing in prevalence.

Kuitenkin edelleen on tuntematonta, mikä on tällaisen ikään liittyvän kognitiivisen heikkenemän neurobiologinen perusta.

Nevertheless, the neurobiological basis of age-related cognitive decline remains unknown.

Vaikka yhteiset ponnistelut ovatkin johtaneet iän mukana tulevien neurobiologisten muutosten tunnistamiseen vain muutaman harvan on varmuudella todettu olevan korrelaatiossa kognitiivisen heikkenemisen behavioristisiin mittoihin.

While concerted efforts have led to the identification of neurobiological changes with aging, few age-related alterations have been definitively correlated to behavioral measures of cognitive decline.

Tässä työssä tutkittiin koe-eläimilla hippokampin synaptosomeja kognition ja iän suhteen.

In this work, adult (12months) and aged (28months) rats were categorized by Morris water maze performance as Adult cognitively Intact, Aged cognitively Intact or Aged cognitively Impaired, and protein expression was examined in hippocampal synaptosome preparations.

Neurotransmissioon liittyvien proteiinien synaptinen ilmenemä kuvattiin eroineen nuorista ja iäkkäistä koe-elämistä. Kognitiiviseen huononemaan ei liittynyt niitten säätelyhäiriöitä. Näitä proteiineja olivat :

Dnm1, Hpca, Stx1, Syn1, Syn2, Syp, SNAP25, VAMP2 ja 14-3-3 eta, gamma sekä zeta.

Previously described differences in synaptic expression of neurotransmission-associated proteins (Dnm1, Hpca, Stx1, Syn1, Syn2, Syp, SNAP25, VAMP2 and 14-3-3 eta, gamma, and zeta) were confirmed between Adult and Aged rats, with no further dysregulation associated with cognitive impairment.

Synapsin rakenteelliseen stabiliteettiin liittyviä proteiineja olivat

MAP2, drebrin, Nogo-A; ---näitä säätyi ylös kognitiohäiriölssä, mutta ei vanhenemisessa

Aktiivisuuteen liittyvään signaloitiin assosioituvia proteiineja olivat:
PSD-95, 14-3-3θ, CaMKIIα; ---näitä säätyi alas kognitiohäiriössä, muta ei vanhenemisessa.

Proteins related to synaptic structural stability (MAP2, drebrin, Nogo-A) and activity-dependent signaling (PSD-95, 14-3-3θ, CaMKIIα) were up- and down-regulated, respectively, with cognitive impairment but were not altered with increasing age.

kautta hippokampin osoitettiin proteiinin ilmenemissä muuntumisia, mitä tuli MAP2, PSD-95 ja CaMKIIalfa-proteiineihin.

Localization of MAP2, PSD-95, and CaMKIIα demonstrated protein expression alterations throughout the hippocampus.

Aktiviteettiin ja rakenteelliseen stabiliteettiin assosioituneitten proteiinien muuntunut ilmeneminen viittaisi siihen, että huonontunut synaptinen plastisuus on erillinen ilmiö, mitä esiintyy iän mukana tulevassa kognitiivisessa huononemassa ja osoittaa, että kognitiivinen heikkeneminen ei ole vain yksinkertaisesti ikään liittyvän fenotyypin kärjistymistä.

The altered expression of activity- and structural stability-associated proteins suggests that impaired synaptic plasticity is a distinct phenomenon that occurs with age-related cognitive decline, and demonstrates that cognitive decline is not simply an exacerbation of the aging phenotype.

PMID:: 21440628; [PubMed - as supplied by publisher]

Genomin stabiliteetti ja 14-3-3 proteiinit

2011-05-07T07:57:00.000-07:00

14-3-3 proteiinit säätelevät pysähtyneen replikaatiohaarukan exonukleaasi1:sta riippuvaa psosessoitumista.
LÄHDE: PLoS Genet. 2011 Apr;7(4):e1001367. Epub 2011 Apr 14.
14-3-3 proteins regulate exonuclease 1-dependent processing of stalled replication forks.

Engels K, Giannattasio M, Muzi-Falconi M, Lopes M, Ferrari S.

Source Institute of Molecular Cancer Research, University of Zurich, Zurich, Switzerland.

Abstract

Replikaatiohaarukan integriteetti on aivan olennainen ja välttämätön tekijä genomisessa stabiliteetissä. Sitä monitoroi kontrolliasemavälitteiset fosforylaatiotapahtumat.

Replication fork integrity, which is essential for the maintenance of genome stability, is monitored by checkpoint-mediated phosphorylation events.

14-3-3- proteiinit pystyvät sitoutumaan fosforyloituneisiin proteiineihin ja niitten on osoitettu olevan vielä tarkemmin määrittelemättömässä roolissa DNA:n replikoitumisstressin aikana.

14-3-3 proteins are able to bind phosphorylated proteins and were shown to play an undefined role under DNA replication stress.

Exonukleaasi 1- entsyymin ( Exo-1) prosessit pysäyttävät replikaatiohaarukan hiivasolussa, jossa on puutteellinen kontrollointiasema.

Exonuclease 1 (Exo1) processes stalled replication forks in checkpoint-defective yeast cells.

Tutkijat identifioivat nyt 14-3-3 proteiineja Exo-1 entsyymin in vivo-interaktioipartnereina sekä hiivasssa että imettäväissoluissa.

We now identify 14-3-3 proteins as in vivo interaction partners of Exo1, both in yeast and mammalian cells.

Elktronimikroskoopilla selvitetään, että hiivan 14-3-3-vajeiset solut eivät onnistu indusoimaan Mec1-riippuvaista Exo1-entsyymin hyperfosforylaatiota ja akkumuloivat Exo-1-riippuvaista ssDNA-aukkokohtia pysähtyneissä replikaatiohaarukoissa.

Yeast 14-3-3-deficient cells fail to induce Mec1-dependent Exo1 hyperphosphorylation and accumulate Exo1-dependent ssDNA gaps at stalled forks, as revealed by electron microscopy.

Tämä johtaa pinttyneeseen kontrollikohdan aktivoitumiseen ja pahentuneisiin toipumusvajeisiin.

This leads to persistent checkpoint activation and exacerbated recovery defects.

Lisäksi käyttämällä DNA bidimensionaalista elektroforeesia osoitettiin, että 14-3-3 proteiinit edistävät haarukan progressiota rajoittamalla nukelotidien pitoisuuksia. .

Moreover, using DNA bi-dimensional electrophoresis, we show that 14-3-3 proteins promote fork progression under limiting nucleotide concentrations.

Tutkijat esittävät, että 14-3-3 proteiinit auttaisivat kontrolloimaan Exo-1 fosforylaatiostatuksen ja lisäksi joitain tuntemattomia kohteita, edistäisivät haarukan muodostusta, stabiliteettia ja uutta starttaamista vasteena DNA:n replikaatiostressiin.

We propose that 14-3-3 proteins assist in controlling the phosphorylation status of Exo1 and additional unknown targets, promoting fork progression, stability, and restart in response to DNA replication stress.

CJD-taudille nopeutunutta diagnostiikkaa

2011-05-07T07:48:00.000-07:00

3.5. 2011 Lääkärilehti Ruotsissa antaa tiedoksi seuraavaa:
NYA RÖN

Säkrare diagnostik av Creutzfeldt– Jakobs sjukdom

Anders Hansen, leg läkare, frilansjournalist

I Nature Medicine presenteras en ny metod för bättre diagnostik av den dödliga neurodegenerativa prionsjukdomen Creutzfeldt–Jakobs sjukdom (CJD). Många metoder för att diagnostisera CJD är behäftade med osäkerhet, inte minst då de innebär en relativt hög risk för falskt positiva prov. Dessutom är de ofta tidskrävande. För att helt säkerställa diagnosen är biopsi säkrast, vilket givetvis är komplicerat att genomföra om den drabbade är i livet.

Den nu aktuella metoden har utvecklats av forskare i Japan. Analysen tar 48 timmar att göra och kallas real-time quaking-induced conversion (RT-QUIC). I princip bygger den på att ett prov med spinalvätska skakas för att därigenom påskynda att proteinet veckas. Studien omfattar 18 individer med känd CJD och 35 med en annan neurodegenerativ sjukdom. Metoden upptäckte 83 procent av CJD-patienterna. Några falskt positiva fynd noterades inte (vilket således innebär att specificiteten var 100 procent). Ytterligare en studie med 30 individer, 16 med CJD och 14 kontroller kom till ett liknande resultat. 87,5 procent av patienterna med CJD upptäcktes med metoden, och inga falskt positiva fynd gjordes.

RT-QUIC har jämförts med en annan diagnostisk metod för CJD vid namn 14-3-3, som bygger på ett protein som fungerar som markör för sjukdomen. 14-3-3 är jämförbar med den nu aktuella metoden i fråga om sensitivitet, men specificiteten är sämre med 14-3-3, ca 80–85 procent. Det innebär således en substantiell risk för falskt positiva svar.

CJD är en dödlig och ovanlig sjukdom. Incidensen av sporadisk CJD anges ibland till omkring en på en miljon människor och år. Författarna hoppas framgent kunna utveckla metoden så att man kan använda sig av blodprov för att slippa göra en lumbalpunktion. Detta skulle i så fall möjliggöra mer omfattande testning av stora grupper människor. Nästa steg blir dock att verifiera resultaten i ett mer omfattande material.
http://www.nature.com/nrn/journal/v4/n9/images/nrn1197-f3.jpg

Atarashi R, et al. Nat Med. 2011;17:175-8.

doi: 10.1038/nm.2294

Abeeta 42 aktivoi sfingomyelinaasin

2011-05-05T02:27:00.000-07:00

Nature Cell Biology 7, 1118 - 1123 (2005)
Published online: 9 October 2005 | doi:10.1038/ncb1313

There is an Corrigendum (March 2006) associated with this Letter.

Regulation of cholesterol and sphingomyelin metabolism by amyloid- and presenilin

Marcus O. W. Grimm¹, Heike S. Grimm¹, Andreas J. Pätzold¹, Eva G. Zinser¹, Riikka Halonen¹, Marco Duering¹, Jakob-A. Tschäpe¹, Bart De Strooper², Ulrike Müller^3,⁵, Jie Shen⁴ & Tobias Hartmann¹

Amyloid beta peptide (A) has a key role in the pathological process of Alzheimer's disease (AD), but the physiological function of A and of the amyloid precursor protein (APP) is unknown^1,². Recently, it was shown that APP processing is sensitive to cholesterol and other lipids^3,^4,^5,^6,^7,^8,^9,¹⁰. Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (HMGR) and sphingomyelinases (SMases) are the main enzymes that regulate cholesterol biosynthesis and sphingomyelin (SM) levels, respectively. We show that control of cholesterol and SM metabolism involves APP processing. A42 directly activates neutral SMase and downregulates SM levels, whereas A40 reduces cholesterol de novo synthesis by inhibition of HMGR activity. This process strictly depends on -secretase activity. In line with altered A40/42 generation, pathological presenilin mutations result in increased cholesterol and decreased SM levels. Our results demonstrate a biological function for APP processing and also a functional basis for the link that has been observed between lipids and Alzheimer's disease (AD).

Aivojen sinkkiaineenvaihdunnasta tietoja tammikuulta 2011

2011-05-05T02:18:00.000-07:00

Presenilins Promote the Cellular Uptake of Copper and Zinc and Maintain Copper Chaperone of SOD1-dependent Copper/Zinc Superoxide Dismutase Activity*

+ Author Affiliations

From the ^‡Mental Health Research Institute, Parkville, Victoria 3052, Australia, and
the Departments of ^§Genetics and
^¶Pathology, The University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3010, Australia

2 To whom correspondence should be addressed: The Mental Health Research Institute, 155 Oak St., Parkville, VIC 3052, Australia. Tel.: 61-393892914; Fax: 61-393875061; E-mail: a.bush@mhri.edu.au.

Abstract

Dyshomeostasis of extracellular zinc and copper has been implicated in β-amyloid aggregation, the major pathology associated with Alzheimer disease. Presenilin mediates the proteolytic cleavage of the β-amyloid precursor protein to release β-amyloid, and mutations in presenilin can cause familial Alzheimer disease.

We tested whether presenilin expression affects copper and zinc transport. Studying murine embryonic fibroblasts (MEFs) from presenilin knock-out mice or RNA interference of presenilin expression in HEK293T cells, we observed a marked decrease in saturable uptake of radiolabeled copper and zinc. Measurement of basal metal levels in 6-month-old presenilin 1 heterozygous knock-out (PS1^+/−) mice revealed significant deficiencies of copper and zinc in several tissues, including brain. Copper/zinc superoxide dismutase (SOD1) activity was significantly decreased in both presenilin knock-out MEFs and brain tissue of presenilin 1 heterozygous knock-out mice. In the MEFs and PS1^+/− brains, copper chaperone of SOD1 (CCS) levels were decreased. Zinc-dependent alkaline phosphatase activity was not decreased in the PS null MEFs.

These data indicate that presenilins are important for cellular copper and zinc turnover, influencing SOD1 activity, and having the potential to indirectly impact β-amyloid aggregation through metal ion clearance.

Glysinerginen neuronaali signaalivälitys on sinkkiherkkää

2011-05-05T02:06:00.000-07:00

http://news.softpedia.com/news/Zinc-Has-an-Important-Role-on-Neuronal-Transmission-41009.shtml November 24th, 2006, 15:12 GMT\| By Stefan Anitei


German scientists have recently proved that zinc plays an important role in the neuronal signaling. Neurobiologists have been puzzled by the considerable evels of free zinc ions among certain types of neurons. For 50 years, studies were made in the neurobiology field to understand the neuronal role of the zinc. Many studies showed that zinc can be toxic on transmission of neural impulses, but none could conclusively display the metal's function in normal neuronal transmission. By eliminating a gene encoding a proteic neuronal zinc sensitive receptor, called glycine receptor, the researchers achieved mice with symptoms similar to human hyperekplexia (or " startle disease"), when children have an exaggerated paralysis as a response to fright. In fact, the same receptor is mutated in humans with hyperekplexia. The receptor is a modulator of neuron transmission in both motor and sensory signaling pathways in the brain and spinal cord. This approach was more specific; previous ones just decreased overall neuronal zinc amounts using chemicals called chelators that absorb zinc ions. The mutant mice presented tremors, delayed ability to right themselves when turned over, odd gait, altered transmission of visual signals, and the specific enhanced startle response to sudden noise. Electrophysiological studies of the mutants' neurons revealed significant zinc-related abnormalities in signaling at the neuronal synapses level. "The data presented disclose a pivotal role of ambient synaptic [zinc ion] for glycinergic neurotransmission n the context of normal animal behavior." Manipulating synaptic zinc levels could shift the neuronal action of zinc, but such manipulation "highlights the complexity of potential therapeutic interventions," which could cause an imbalance between the excitatory and inhibitory circuitry in the central nervous system. Alan R. Kay, Jacques Neyton, and Pierre Paoletti wrote " This work provides a clear demonstration that interfering with zinc modulation of a synaptic pathway leads to a significant alteration in the phenotype of the animal."

Glutamaattierginen neuronijärjestelmä ja Zn

2011-05-05T02:03:00.000-07:00

http://ddr.nal.usda.gov/bitstream/10113/46335/1/IND44460901.pdf

Miten sijaitsee neuronissa APP metabolia?

2011-05-05T01:34:00.000-07:00

http://www.google.se/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2313/bin/cb05_big.jpg&imgrefurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2313/&h=340&w=443&sz=74&tbnid=ClHXc88985_ggM:&tbnh=97&tbnw=127&prev=/search%3Fq%3Dapp%2Bprotein%26tbm%3Disch%26tbo%3Du&zoom=1&q=app+protein&hl=sv&usg=__DkYv7FJ_VTgSJHuBaQsAD_HuE00=&sa=X&ei=zmDCTYarBIjKsgbt6ZR4&sqi=2&ved=0CFcQ9QEwAg

The trafficking and metabolism of amyloid precursor protein (APP)

APP:n liikkuminen ja aineenvaihto

After synthesis on the ribosome, APP enters the endoplasmic reticulum (ER) and is transported via the Golgi apparatus to the cell membrane on the basolateral surface of the cell. The presenilins, which are thought to play a role in APP metabolism, reside mainly in the ER. PAT1, the subject of this article, may attach APP to the microtubules — the 'railroad tracks' of the cell — to assist in transporting APP to the membrane. The generation of the toxic beta-amyloid peptides requires that APP on the cell surface enters a cellular recycling program, after which two cleavages occur, one in the extracellular domain and one in the transmembrane domain. However, which enzymes carry out these cleavages, where in the cell they occur, and how the events are regulated, are not known. An alternative pathway to beta-amyloid formation involves another cleavage by an enzyme termed 'alpha-secretase', which is thought to be located near the plasma membrane. If this second pathway is triggered, beta-amyloid can not be formed, so amyloid plaques do not accumulate.

From: The neighborhood of Alzheimer's amyloid precursor protein

Toinen kysymys: Jos APP epänormaali metabolia lakkauttaa muistifunktion, miklä on APP proteiinin normaaliuden määrä oikein hyvässä muistissa?

Onko oikein hyvässä muistissa paljon normaalia APP:ta vai kohtalaisen vähän ja mistä syystä?

The normal function of APP is currently unknown

Kolmas kysymys? Mihin kohtaan ja miten lokalisoituu normaali APP terminaatio?

Neljäs kysymys.

Miten muodosuu siltä anandamidifunktion terminaation ja APP funktion terminaation kesken? Näissä molemmissa siugnaalimolekyylimuoto irreversibelisti katoaa eikä signaloi, ja tästä seuraa normaali kognitio.

Viides kysymys, Mikäergisiin neuroneihin nämä kaksi systeemiä dominoivasti paikallistuvat ja mihin kalvokohtaan neuroneissa? Tämä on vain etsittävä esiin eri artikkeleista ja valmiista kuvista.

Kuudes kysymys. Koska molemmisa on kyse aineenvaihdunnallisesta osatekijästä signaalin terminaatiosa, mikä korrelaatio on normaalitoiminnalla on vaikutettavissa oleviin metabolisiin parametreihin, esim. verensokeripitoisuuteen.

Kuva APP dimeeristä

2011-05-05T01:26:00.000-07:00

http://www.csrp.riken.jp/BSNewsLetters/BSNvol1-0910/en/report01.html

MemoryMuisti

Aivoverenvirtauksen säätymisestä

Sydänkirurgian merkitys aivojen funktiolle

Amyloidipeptidi-aukot ja beta-tuppirakenne

Amyloid peptide pores and the beta sheet conformation.

Source

Abstract

Kasvialkaloidista berberiinistä kehitelty monivaikutus lääke

Source

Abstract

Eräs dementialaji, frontotemporaalinen dementia. Progranuliini.

Source

Abstract (Tiivistelmä)

Synapsin rakenteen tärkeitä proteiineja

Source

Abstract (Suomennosta)

LTP ja LTD

Synaptinen plastisuus ja NEUROGRANIININ osuus

Source

Abstract (Suomennosta9

Comment in

Neurograniini sitoo kalmoduliinia

Neurogranin

Neurograniini ja synapsin degeneraatio

Source

Abstract (Suomennosta)

Erotusdiagnoosi lievässä kognitiivisessa häiriössä

Subcortical vascular dementia biomarker pattern in mild cognitive impairment.

Source

Abstract ( Suomennosta)

BACKGROUND:

AIM:Tutkimuksen tarkoitus

METHODS: Menetelmät

RESULTS:Tulokset

CONCLUSION:Yhteenveto

Synaptisesta plastisuudesta lisää

Source

Abstract

D-Seriini on tärkeä synaptisessa plastisuudessa

Source

Abstract (Suomennosta)

B6 vitamiinin ja seriinin aldimiinijohdannainen

Myeliinin synteesiin tarvittava seriini on L-Seriiniä

Source

Abstract

Seriini lipidisynteesissä

Source

Abstract (Suomennosta)

l-Seriini-Glysiiniratas kylkii tärkeään foolihappo-B12 metaboliaan

Serine hydroxymethyltransferase

Isoforms

Other reactions- Entsyymin muita reaktioita

Role in Smith-Magenis syndrome

Entä jos astrosytaalisen D-seriinin synteesin inhibitio puuttuu?

Article

Subject Categories:

D-Serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis

Abstract

Keywords:

Introduction

Threoniini toimii D-seriinin avuksi Astroglia-neuroni kommunikaatiossa

Source

Abstract (Suomennosta)

Kalvolipidien järjestymästä

D-Seriinisignalointi synapsissa

Neuronissa on D-aminohapoille erityisfunktioita.

Source

Abstract ( Suomennosta)

D-Seriini NMDA reseptorin hienosäädössä

L-Seriiniä tarvitaan myeliinin , kefaliinin ja fosfatidyyliseriinin synteesiin

Source

Abstract (Suomennosta)

Onko seriiniaminohapolla erityinen rooli aivostossa?

Miksi AD agenssi pystyyn evaasioon kaikilta solun normaaleilta hajoitusmekanismeilta?

Source

Abstract

AD tautiagenssi pystyy välttämään proteosomifunktion

Source

Abstract

Proteosomi ja lysosomi neuronissa